高衛(wèi)星

(江蘇省泰興市中醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

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補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松對(duì)肺間質(zhì)纖維化患者血漿TNF-α、IL-1β水平的影響

高衛(wèi)星

(江蘇省泰興市中醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

[摘要]目的觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松對(duì)肺間質(zhì)纖維化患者血漿TNF-α、IL-1β水平的影響。方法將50例肺間質(zhì)纖維化患者采用雙盲法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組25例。對(duì)照組給予潑尼松治療，實(shí)驗(yàn)組給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松治療，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察并記錄2組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平變化情況，胸部CT檢查病變吸收情況，記錄肺功能各項(xiàng)指標(biāo)，并對(duì)2組患者治療效果進(jìn)行分析。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組TNF-α、IL-1β水平較對(duì)照組明顯降低，實(shí)驗(yàn)組病變吸收率遠(yuǎn)高于對(duì)照組(P<0.05)，總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松治療肺間質(zhì)纖維化可以有效改善TNF-α、IL-1β水平以及肺功能指標(biāo)，提高病變吸收率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]補(bǔ)陽(yáng)還五湯；潑尼松；肺間質(zhì)纖維化；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-1β

肺間質(zhì)纖維化是一組肺部彌漫性疾病，主要累及肺泡、肺間質(zhì)以及細(xì)支氣管。目前對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療該病的主要藥物是秋水仙堿、干擾素和糖皮質(zhì)激素等，但是因其易使機(jī)體免疫能力下降，易引發(fā)繼發(fā)感染，且治療效果并不理想[1]。中醫(yī)認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化可以歸屬于“肺痹”“肺痿”和“喘證”的范疇[2]，病程漫長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，多伴有咳嗽、氣喘，久病易導(dǎo)致臟腑陰陽(yáng)失調(diào)虧虛之象。肺病虛損，導(dǎo)致腎氣虛弱，以致不能納氣歸元，氣逆于上，形成喘促。因此有中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為肺腎氣虛是肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的根本原因，補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有補(bǔ)氣、祛瘀和通絡(luò)的功效，可用于治療肺間質(zhì)纖維化[3]。2013年10月—2014年10月筆者觀察了補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松治療肺間質(zhì)纖維化患者的效果及其對(duì)TNF-α、IL-1β的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時(shí)期收治的肺間質(zhì)纖維化患者50例作為研究對(duì)象，均符合肺間質(zhì)纖維化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18周歲以上；患者及其家屬均知情并簽署本研究知情同意書。排除合并惡性腫瘤、肺結(jié)核者；合并精神類疾病或傳染病者；妊娠或哺乳期婦女；病情危重，隨時(shí)存在生命危險(xiǎn)者；對(duì)本藥過(guò)敏或者不適宜長(zhǎng)期服用本藥者。采用雙盲法將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組25例。實(shí)驗(yàn)組男12例，女13例；年齡60～75(68.9±1.2)歲；特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化9例，并發(fā)干燥綜合征4例，系統(tǒng)性硬化病4例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例。對(duì)照組男13例，女12例；年齡60～75(68.5±1.3)歲；特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化8例，并發(fā)干燥綜合征5例，系統(tǒng)性硬化病3例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例。2組年齡、性別、病程及臨床表現(xiàn)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組給予潑尼松0.5 mg/(kg·d)口服，持續(xù)4周后減量至0.25 mg/(kg·d)，持續(xù)8周后改為隔日口服潑尼松0.25 mg/kg 1次，連續(xù)服用6個(gè)月。同時(shí)進(jìn)行抗感染和支氣管擴(kuò)張等對(duì)癥支持治療。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上配合服用補(bǔ)陽(yáng)還五湯。方藥組成：黃芪30 g、黨參20 g、茯苓15 g、熟地黃10 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、當(dāng)歸10 g、桃仁10 g、地龍10 g、半夏10 g、白術(shù)10 g、紅花5 g、陳皮5 g、甘草5 g。頭煎20 min后取汁150 mL，二煎15 min后取汁150 mL，將300 mL混合后平均分為2份，早晚各服1份。持續(xù)15 d后，改服以下處方：黃芪15 g、南沙參15 g、太子參15 g，、山藥15 g、麥冬15 g、熟地黃12 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、當(dāng)歸10 g、桃仁10 g、地龍10 g、阿膠10 g、烏藥10 g、益智仁10 g、紅花5 g、甘草5 g。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)①觀察并記錄2組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平。②胸部高分辨CT檢查病變吸收情況。根據(jù)胸部CT檢查結(jié)果分為完全吸收、部分吸收和未吸收3種情況，其中網(wǎng)格狀影或者網(wǎng)格狀小結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影現(xiàn)象全部消失為完全吸收，網(wǎng)格狀影或者網(wǎng)格狀小結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影部分消失為部分吸收；而網(wǎng)格狀影或者網(wǎng)格狀小結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影沒(méi)有消失或準(zhǔn)則出現(xiàn)增多現(xiàn)象為未吸收[4]。總吸收人數(shù)=完全吸收人數(shù)+部分吸收人數(shù)。③觀察治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC以及DLCO變化情況。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。治愈：臨床癥狀如勞力性氣促、呼吸困難、咳嗽等消失或者基本消失，用力肺活量(FVC)大于200 mL或者大于10%。顯效：臨床癥狀有明顯改善，用力肺活量大于200 mL或者大于10%。有效：臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，用力肺活量小于200 mL或者小于10%。無(wú)效：臨床癥狀和體征沒(méi)有好轉(zhuǎn)，甚至惡化，用力肺活量下降超過(guò)200 mL或者10%。治療總有效以治愈+顯效+有效計(jì)算。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)所得數(shù)據(jù)資料均采用Microsoft Excel進(jìn)行錄入，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后血漿TNF-α、IL-1β水平比較治療前2組血漿TNF-α、IL-1β水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組患者血漿TNF-α、IL-1β水平均顯著降低，且實(shí)驗(yàn)組降低水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后血漿IL-6、TNF-α水平比較

2.22組病變吸收情況經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，胸部CT檢查實(shí)驗(yàn)組病變總吸收率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組病變吸收情況比較　例(%)

2.32組治療前后肺功能指標(biāo)比較2組治療前肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療后2組各指標(biāo)均明顯改善(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療效果比較實(shí)驗(yàn)組治療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較實(shí)驗(yàn)組胃潰瘍1例，骨質(zhì)疏松1例，抵抗力下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12%；對(duì)照組胃潰瘍3例，骨質(zhì)疏松2例，抵抗力下降4例,不良反應(yīng)發(fā)生率為36%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.947,P<0.05)。

表3　2組肺功能指標(biāo)比較±s)

續(xù)表

表4　2組治療效果比較　例(%)

3討論

肺間質(zhì)纖維化是一種常見(jiàn)的間質(zhì)性肺病,多發(fā)生在中老年人群中，男性發(fā)病率高于女性，平均發(fā)病年齡為65歲左右[6]。其病理特點(diǎn)為肺間質(zhì)彌漫性浸潤(rùn)、纖維素性滲出等，主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣短、喘息、咳痰，臨床特點(diǎn)為低氧血癥、限制性通氣功能障礙以及慢性進(jìn)行性加重的彌漫性肺間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭，影響患者生活質(zhì)量和生命健康。

近年來(lái)，許多研究結(jié)果表明，肺間質(zhì)纖維化和TNF-α、IL-1β的異常表達(dá)存在緊密的關(guān)系[7-8]。TNF-α是一種由單核-巨噬細(xì)胞激活并生成的細(xì)胞毒類因子，其主要作用是誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生、刺激成纖維細(xì)胞增殖、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等，與間質(zhì)炎癥和肺纖維化的誘發(fā)和發(fā)展存在緊密關(guān)系。TNF-α可激活炎癥因子并促進(jìn)其合成與分泌，在肺部聚集中性粒細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成炎癥因子激活嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，進(jìn)而使其產(chǎn)生超氧化物，同時(shí)釋放出溶酶體酶，毒害肺間質(zhì)細(xì)胞[9]。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集而成的纖維細(xì)胞作用明顯增強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)沉淀明顯可見(jiàn)，最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生。IL-1β可以增強(qiáng)黏附因子的分泌作用，促使白細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)，并促進(jìn)肺成纖維化細(xì)胞生成膠原纖維[10]。其在肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病過(guò)程中既起到介導(dǎo)肺泡炎癥并產(chǎn)生損傷的作用，同時(shí)又促進(jìn)肺組織發(fā)生過(guò)度修復(fù)。在肺纖維化患者血漿中可以檢測(cè)到TNF-α和IL-1β的含量水平都比較高，在肺組織損傷階段起到了至關(guān)重要的作用；也有研究證明二者在纖維細(xì)胞增殖中也起到重要的促進(jìn)作用[11]。

臨床治療此種疾病的重點(diǎn)在于控制患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期。目前臨床治療肺間質(zhì)纖維化的主要藥物是糖皮質(zhì)激素潑尼松，其作用機(jī)制主要是通過(guò)肺泡組織炎癥反應(yīng)，達(dá)到抑制肺泡巨噬細(xì)胞的生成，并減少巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，最終達(dá)到延緩肺纖維化的進(jìn)程。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]，潑尼松處理存在TNF-α缺陷的轉(zhuǎn)基因小白鼠，可發(fā)現(xiàn)其肺間質(zhì)纖維化程度明顯減輕。但該藥物易使機(jī)體免疫能力下降，引發(fā)繼發(fā)感染(如胃潰瘍)，還會(huì)引起體型改變和內(nèi)分泌變化等。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》一書，是王清任所創(chuàng)的氣虛血瘀理論重要代表藥劑，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)的功效,其主要有黃芪、川芎、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、地龍和紅花等組成。方中以黃芪補(bǔ)氣，和活血化瘀藥物配合使用，可以起到益氣活血的功效；黃芪可以抑制氧自由基的產(chǎn)生，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，另外還可以改善細(xì)胞缺氧、缺血所導(dǎo)致的代謝障礙以及微循環(huán)障礙，抑制纖維細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖，在很大程度上提高機(jī)體免疫力[13]；黃芪甲苷可以抑制組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)，保護(hù)肺組織上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，減輕肺間質(zhì)纖維化的程度。川芎中含有大量的川芎嗪，可以起到抗血小板聚集，并解散已經(jīng)聚集的血小板的作用，同時(shí)阻礙生成肺泡間隔纖維增生灶，減輕纖維化程度，具有活血化瘀、抗炎癥的功用[14]。赤芍、紅花、當(dāng)歸、杏仁、桃仁和益智仁可以有效改善血細(xì)胞的聚集性和變形性，減輕全血的黏度，改善微循環(huán)；地龍的有效成分蚓激酶可以改善體內(nèi)血液循環(huán)，延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間，具有通筋活絡(luò)的作用，此藥方可以同時(shí)達(dá)到祛瘀、補(bǔ)氣、通絡(luò)的效用，這也正是治療肺間質(zhì)纖維化所必需的。

本研究結(jié)果表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合潑尼松治療肺間質(zhì)纖維化可以有效降低患者血漿TNF-α、IL-1β水平，提高病變吸收率，改善肺功能指標(biāo)，從而增強(qiáng)治療效果，同時(shí)又可以改善因使用潑尼松治療產(chǎn)生大量不良反應(yīng)的狀況。但是由于本研究納入樣本量較少，缺乏長(zhǎng)期治療的效果的研究，有待隨訪觀察，為中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化開拓廣闊的道路。

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[收稿日期]2015-08-24

[中圖分類號(hào)]R563.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)12-1328-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.027