[本刊訊]華東理工大學(xué)藥學(xué)院李劍課題組與中國科學(xué)院上海藥物研究所藍樂夫課題組、湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司許勇總經(jīng)理等經(jīng)過近4年的聯(lián)合攻關(guān)，成功發(fā)現(xiàn)了一個抗耐藥金黃色葡萄球菌（耐藥金葡菌）感染的藥物作用新靶點——CrtN蛋白，還首次發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬通過靶向CrtN而發(fā)揮抗耐藥金葡菌的藥效。相關(guān)論文刊登于Nature Chemical Biology，2016，12：174-179。

金葡菌是一種重要的人類病原菌，甚至可以引起致死性的感染。目前，抗生素是治療金葡菌感染的常用藥，然而伴隨著抗生素的廣泛使用，許多金葡菌表現(xiàn)出抗生素耐藥性。其中耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）呈多藥耐藥性，亦稱“超級細菌”，給臨床抗感染治療帶來很大困難。現(xiàn)今，MRSA感染已超過乙肝和艾滋病而被列為世界三大最難解決的感染性疾患首位。在金葡菌感染的發(fā)生發(fā)展過程中，金黃色色素是決定感染致病力的一個重要因子，被金葡菌利用來抵御外界環(huán)境中氧化應(yīng)激的傷害和逃避宿主體內(nèi)的先天免疫機制。

為找到抗MRSA感染的藥物作用靶點，藍樂夫和李劍等研究人員通過對數(shù)百個老藥進行表型篩選，發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度水平上能顯著抑制金葡菌金黃色色素的產(chǎn)生，并增加金葡菌對氧化應(yīng)激、人體血液的敏感性。其研究結(jié)果表明，萘替芬可通過競爭性地抑制金黃色色素生物合成通路的關(guān)鍵催化酶CrtN蛋白之功能，阻斷金黃色色素的合成，從而降低金葡菌Newman菌株對小鼠的致病能力。隨后，研究者發(fā)現(xiàn)CrtN基因?qū)σ幌盗薪鹌暇甑闹虏×兄匾龠M作用。相應(yīng)地，CrtN抑制劑（萘替芬）則可有效抑制臨床分離得到的重要MRSA菌株，如Mu50和USA400MW2等“超級細菌”對小鼠的感染?；谳撂娣业姆肿咏Y(jié)構(gòu)，李劍課題組進一步通過系統(tǒng)的藥物化學(xué)研究，成功發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎、具更強CrtN和色素抑制活性的衍生物。

上述研究揭示了CrtN蛋白是一個具有良好成藥性的抗耐藥金葡菌感染分子靶點，為抗生素替代品的研究與開發(fā)提供了新的切入點。