段彥龍　金　玲　楊　菁　黃　爽　張　夢　賴　瑞　周春菊　張永紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心　兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科,北京 100045)

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兒童伯基特白血病26例臨床研究

段彥龍金玲楊菁黃爽張夢賴瑞周春菊張永紅*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科,北京 100045)

【摘要】目的 認(rèn)識兒童伯基特白血病的臨床特點(diǎn)，總結(jié)改良LMB89方案治療伯基特白血病的療效，探討疾病相關(guān)嚴(yán)重合并癥的防治。方法研究2010年1月至2015年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院初治的伯基特白血病患兒；治療前全部行骨髓形態(tài)學(xué)(骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤>25%)、白血病免疫分型及骨髓活檢病理及C-MYC基因檢查確診，全部采用高劑量、短療程的改良LMB89方案的C組治療。結(jié)果規(guī)范治療伯基特白血病患兒26例，其中男24例，女2例；平均年齡7.8歲，臨床表現(xiàn)中2例以急性白血病起病，無其他淋巴結(jié)等部位腫瘤浸潤， 23例患兒伴有腹部瘤塊；16例患兒合并頜面部包塊；7例患兒有睪丸受累，6例患兒伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia， CNSL)；初診時全部存在嚴(yán)重高乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase， LDH)血癥，24例患兒存在高尿酸血癥，18例患兒化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)初期伴有嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征。所有患兒化療期間都合并IV度骨髓抑制，其中20例聯(lián)合利妥昔單抗治療?；純浩骄S訪時間35個月，2年整體生存率(overall survival， OS)及無事件生存率(event free survival，EFS)均為76.9%。危險(xiǎn)因素分析提示初診時乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase， LDH)大于10倍以及治療早期合并嚴(yán)重感染敗血癥為預(yù)后不良因素。2例死于早期嚴(yán)重骨髓抑制期并發(fā)敗血癥，4例患兒化療7個月內(nèi)早期進(jìn)展或復(fù)發(fā)死亡。結(jié)論兒童時期伯基特白血病不同于普通急性淋巴細(xì)胞白血病，是成熟B細(xì)胞淋巴瘤的晚期狀態(tài)，相對多見于學(xué)齡期，臨床進(jìn)展快、過程兇險(xiǎn)，易合并腫瘤溶解綜合征。高劑量、短療程的改良LMB89化療方案治療效果顯著，由于腫瘤特性及瘤負(fù)荷巨大導(dǎo)致的早期持續(xù)的嚴(yán)重骨髓抑制并發(fā)感染,以及治療后期的早期復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的主要因素。

【關(guān)鍵詞】伯基特淋巴瘤；白血病；兒童；治療；臨床研究性

20世紀(jì)中期，Denis Burkitt醫(yī)生在非洲發(fā)現(xiàn)并命名伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)，1976年急性白血病FAB(法、美、英)分型初步將伯基特淋巴瘤的白血病階段歸為急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia， ALL)L3型；2001年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)分類進(jìn)一步認(rèn)為伯基特淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病形態(tài)學(xué)的L3型均為成熟B細(xì)胞腫瘤，是同一疾病的兩個階段。雖然本病也屬于ALL的一種，但其起源、臨床過程及治療方法均與其他類型的ALL不同。為了與其他類型ALL區(qū)分開來，目前普遍命名其為伯基特白血病或者成熟B細(xì)胞來源急性淋巴細(xì)胞白血病。目前關(guān)于兒童伯基特白血病的臨床診斷及治療結(jié)果國內(nèi)罕有報(bào)告，本研究報(bào)告了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心診治的兒童伯基特白血病的臨床特征及應(yīng)用改良LMB89方案治療的結(jié)果，以期加強(qiáng)對本病的進(jìn)一步認(rèn)識。

1研究對象與方法

1.1研究對象

研究2010年1月至2015年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心治療的伯基特白血病患兒的臨床資料；全部行骨髓(胸骨及髂后)形態(tài)學(xué)(骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤>25%)、白血病免疫分型及(髂后)骨髓活檢病理及C-MYC基因檢查確診。

1.2治療方案

全部患兒均采用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院成熟B細(xì)胞淋巴瘤2003化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)方案，即改良的LMB89方案(高危C組)治療，具體化療方案序貫順序?yàn)椋篊OP-COPADM1-COPADM2-CYVE1(含HDMTX)-CYVE2-M1-M2-M3-M4方案(具體劑量參見表1)。初始化療同時予大劑量水化堿化(3 000 mL/m2以上)并口服別嘌醇片預(yù)防腫瘤溶解綜合征。部分患兒化療早期COP方案后合并嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征、IV度骨髓抑制伴感染或肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)>400 u者可重復(fù)COP方案化療。20例聯(lián)合利妥昔單抗(CD20抗體，美羅華)治療，于第3、4療程化療前2 d及1 d(Day1及Day 0) 以及第5、6療程化療前1 d(Day 0)進(jìn)行，每次375 mg/m2，共6劑。

1.3療效判定與隨訪

1)療效評估時間共3次：①預(yù)治療(COP)后(第7天評估)；②第4療程(CYVE1)后(中期評估)；③全部治療結(jié)束后。

2)隨訪時間：停藥后第1年每2個月1次，第2年每3個月1次，2年以后每4～6個月1次。

3)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療敏感性評估判定為：預(yù)治療第7天時瘤灶縮小25%以上為敏感。療效標(biāo)準(zhǔn)具體為：①完全緩解：腫瘤完全消失；②部分緩解：指腫瘤縮小50%以上；③穩(wěn)定：指腫瘤縮小不足50%或增大未超過25%；④進(jìn)展：指腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新的病變。

4)評定方法：根據(jù)臨床癥狀、體征，兩個部位骨髓涂片檢查結(jié)果以及影像學(xué)(X線、B超、CT、MRI、PET)腫瘤直徑的測定結(jié)果。全部病例行全身淺表淋巴結(jié)影像學(xué)檢查(B超)。腫瘤進(jìn)展時間：達(dá)到緩解、部分緩解及穩(wěn)定的患兒從治療開始到證實(shí)病變再進(jìn)展的時間。腫瘤直徑>10 cm界定為巨大瘤灶。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log rank檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(Cox回歸模型)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

1)一般情況：全部病例均于確診后得到治療，無失訪病例。共26例患兒,其中男24例，女2例；年齡3歲5個月～13歲10個月，中位年齡7歲10個月，其中<5歲8例(31%)，5～10歲12例(46%)，>10歲6例(23%)。

2)臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查：確診前病程10 d～2個月。初診時11例外周血常規(guī)提示白細(xì)胞增高(最高達(dá)110×109/L)，2例白細(xì)胞減少，16例貧血，10例血小板減少；26例患兒全部行骨髓白血病免疫分型，腫瘤細(xì)胞均表達(dá)成熟B細(xì)胞標(biāo)記(除表達(dá)B細(xì)胞常見標(biāo)記CD20、CD19、CyCD79a、CD10，還表達(dá)κ、λ、cyIgM)，全部患兒行骨髓病理、免疫組化及C-MYC基因?qū)W檢查，25例患兒陽性可見大量 “星空現(xiàn)象”細(xì)胞浸潤；其中1例患兒一側(cè)髂后骨髓病理陰性而對側(cè)陽性，1例髂骨骨髓病理及C-MYC基因陰性經(jīng)胸骨骨髓細(xì)胞學(xué)及白血病免疫分型以及骨髓染色體提示t(8;14)(q24;q32)而確診。初診時24例(92%)患兒存在高尿酸血癥，平均為(718±250)IU/L；全部存在嚴(yán)重高乳酸脫氫酶血癥(lactate dehydrogenase, LDH)，且均大于2倍正常值(正常為295 IU/L以下)，24例大于4倍正常值，12例大于10倍正常值，范圍在960～20 481 IU/L間，平均為(4 808±5 246)IU/L。

表1　改良LMB89方案

I.V.: intravenous injection; CNS:central nervous system.

腫瘤累及部位除骨髓外其余次序：23例(88%)患兒伴有腹部瘤塊(消化道及肝、脾、胰腺、腎臟等受累)， 16例(62%)患兒初診時合并頜面部包塊；7例(27%)患兒有睪丸受累，6例(23%)患兒伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia， CNSL)；4例(15%)患兒有肺臟受累，2例患兒累及縱膈；另外還有2例患兒單純以急性白血病起病，未發(fā)現(xiàn)其他部位腫瘤浸潤。全部患兒中，初診時9例 (35%) 患兒已經(jīng)發(fā)展為巨大瘤塊。

2.2治療結(jié)果及預(yù)后

全部患兒得到治療，無因經(jīng)濟(jì)原因中途放棄治療病例。隨訪率100%，隨訪時間截至2015年12月，平均隨訪時間(35±19)個月。

1)總體療效(生存曲線見圖1)：預(yù)計(jì)3年無事件生存率(event free survival， EFS)及生存率(overall survival， OS)均為76.9%。事件(腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)或者死亡)均在化療開始1年內(nèi)發(fā)生：2例患兒死于早期化療嚴(yán)重骨髓抑制期合并敗血癥，2例患兒維持化療階段腫瘤進(jìn)展、2例患兒化療結(jié)束3個月內(nèi)早期復(fù)發(fā)進(jìn)展均死亡。Cox回歸模型分析提示初診時LDH大于10倍(χ2=6.844，P=0.006)以及治療早期兩個療程內(nèi)合并嚴(yán)重感染敗血癥(χ2=11.034，P=0.001)為預(yù)后不良因素。

圖1　26例伯基特白血病兒童生存曲線

2)化療后評估：可評估瘤灶的24例患兒接受7 d COP化療敏感試驗(yàn)后瘤灶全部縮小>25%(27%～97%)，提示伯基特白血病對化療敏感。其余患兒中期評估均為完全緩解狀態(tài)。2例維持化療期間腫瘤進(jìn)展，20例完成全部化療。19例患兒隨診大于1年后無事件發(fā)生。

2.3治療相關(guān)合并癥

18例(69%)患兒診斷時及COP預(yù)治療階段存在腫瘤溶解綜合征，8例合并嚴(yán)重腎功能不全經(jīng)血液透析或持續(xù)血液濾過(continuous renal replacement therapy， CRRT)血液凈化治愈；6例COP后合并抽搐，其中2例合并顱內(nèi)出血，另外4例結(jié)合影像學(xué)考慮合并腫瘤相關(guān)可逆性后葉白質(zhì)腦病；全部病例均在誘導(dǎo)及鞏固化療階段合并IV度嚴(yán)重骨髓抑制，特別是CYVE1及CYVE2化療階段骨髓抑制重且持續(xù)時間長；4例患兒合并嚴(yán)重消化道黏膜炎，其中1例患兒合并消化道穿孔；3例患兒合并敗血癥。20例化療聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗者未見發(fā)生明顯抗體相關(guān)合并癥。無患兒死于腫瘤溶解綜合征及上述治療相關(guān)合并癥。

2.4 死亡原因分析

6例患兒死亡，其中2例患兒死于初始化療1個月內(nèi)嚴(yán)重骨髓抑制期合并感染(分別為鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌敗血癥)；4例死于化療后期腫瘤進(jìn)展，其中2例發(fā)生于維持化療M2-M3方案階段(病理證實(shí))、2例發(fā)生于化療結(jié)束3個月內(nèi)早期復(fù)發(fā)。該4例腫瘤進(jìn)展患兒治療困難，療效不佳，全部死亡。

3討 論

3.1關(guān)于診斷

1976年，急性白血病FAB分型根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)按照細(xì)胞大小、核質(zhì)比例、核仁大小及數(shù)目、胞質(zhì)嗜堿程度將ALL分為L1、L2、L3型，小兒ALL L3型僅占0%～4%。隨著1985年以來MICM分型(形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及基因分型)的不斷發(fā)展，人們將成熟B細(xì)胞表型ALL與其他早期未成熟型(以發(fā)育成熟過程依次包括B淋巴祖細(xì)胞型，早期前B淋巴細(xì)胞型和前B淋巴細(xì)胞型)來源的白血病區(qū)分開來，并逐漸認(rèn)識到其獨(dú)特的免疫及基因?qū)W改變。2001年WHO簡化淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤分類時就明確指出L3和伯基特淋巴瘤的白血病期從臨床表現(xiàn)、免疫分型以及預(yù)后等方面與前體B-ALL有很多不同，結(jié)合MICM[細(xì)胞形態(tài)學(xué)(Morphology)、免疫學(xué)(Immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics)和分子生物學(xué)(Molecular biology)]分型特征直接將ALL-L3命名為伯基特白血病，歸入成熟B細(xì)胞腫瘤，即骨髓中腫瘤細(xì)胞大于25%時可直接診斷伯基特白血病，有腫瘤細(xì)胞但≤25%則稱為淋巴瘤Ⅳ期。伯基特白血病相對少見，臨床容易誤診，診斷ALL時需注意從免疫分型方面加以鑒別。與早期未成熟B細(xì)胞白血病診斷不同的是，胞質(zhì)免疫球蛋白(CyIg)從無到有，細(xì)胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出現(xiàn)反映了B細(xì)胞向成熟方向發(fā)育的過程，SmIg陽性常提示為相對成熟型，因此伯基特白血病免疫表型表達(dá)成熟B細(xì)胞標(biāo)志即單一輕鏈的膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6，而CD5、CD23、TDT陰性，BCL2陰性。遺傳學(xué)方面，腫瘤細(xì)胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因?yàn)榭寺⌒灾嘏?，WHO特別強(qiáng)調(diào)診斷伯基特淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)是t(8;14)(q24;q32)和其變異改變或涉及C-MYC基因的重排，即所有患兒均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改變或相對少見的t(2;8)(p12;q24)-Igκ/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Igλ；在無細(xì)胞遺傳學(xué)資料時診斷伯基特淋巴瘤/白血病應(yīng)慎重[1-2]。本組26例病例均按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化診斷，骨髓病理切片形態(tài)學(xué)同伯基特淋巴瘤一樣易見“星空現(xiàn)象”，腫瘤細(xì)胞免疫學(xué)檢查均克隆性表達(dá)κ、λ、cyIgM等成熟B細(xì)胞標(biāo)記，而且所有病例行C-MYC基因?qū)W檢查，25例陽性，1例因?yàn)槟[瘤細(xì)胞浸潤的不均勻性及取材原因檢測結(jié)果提示陰性，但骨髓染色體結(jié)果也證實(shí)存在t(8;14)(q24;q32)而確診。

3.2臨床表現(xiàn)

本組病例結(jié)果提示男童明顯多于女童，年齡以學(xué)齡期為多見。而且也提示兒童伯基特白血病臨床表現(xiàn)亦與普通ALL不同，初診時腫瘤負(fù)荷巨大：92%合并高尿酸血癥，全部存在正常2倍以上的高LDH血癥。本組26例中有24例患兒臨床可評估淋巴結(jié)外的實(shí)質(zhì)瘤灶，9例(35%)患兒已經(jīng)發(fā)展為巨大瘤塊；另外腹部及頜面部癥狀較突出，23例(88%) 患兒以散發(fā)型起病伴有腹部瘤塊(消化道及肝、脾、胰腺、腎臟等受累)；16例(62%)患兒初診時合并頜面部腫物；而且有1/5左右患兒已經(jīng)分別發(fā)生了CNSL及睪丸受累，初診時合并嚴(yán)重的高尿酸血癥以及高LDH血癥，均較普通ALL起病程度嚴(yán)重，病程急、病情重，說明兒童伯基特白血病大多是伯基特淋巴瘤的晚期狀態(tài)。結(jié)合伯基特淋巴瘤腫瘤細(xì)胞具有倍增時間短(24～48 h)、高增生指數(shù)，以結(jié)外浸潤為主要表現(xiàn)，具有高增生率和相應(yīng)的細(xì)胞高自發(fā)凋亡率的特點(diǎn)，提示臨床醫(yī)生，對于臨床遇到腹腔和/或頜面部腫物，血生化提示LDH及尿酸明顯增高患兒，臨床需考慮伯基特淋巴瘤，需盡早行多部位骨髓及細(xì)胞免疫學(xué)檢查協(xié)助盡快診斷，對于此前未明確診斷的患兒這樣也許可以避免患兒進(jìn)行其他有創(chuàng)活體組織學(xué)病理檢查，減少了對患兒的傷害。而對于以白血病起病的患兒需做好骨髓的成熟階段標(biāo)記的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷以鑒別其他前體白血病。

3.3治療

歷史上對于伯基特淋巴瘤以及ALL-L3的治療曾采取類似于ALL的長時間化療，包括誘導(dǎo)緩解、鞏固及維持治療等階段的化療，直至目前國內(nèi)仍有些治療單位沒有將ALL-L3與其他類型ALL區(qū)分開來治療，導(dǎo)致其相對療程較長，由于病例數(shù)少，對于伯基特白血病療效的報(bào)告也較少。鑒于成熟B淋巴腫瘤細(xì)胞倍增時間短，增生快，在化療間期殘余腫瘤細(xì)胞增生很可能產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的特性，因此與其他類型白血病的治療方法不同的是需采用高劑量短療程多藥聯(lián)合密集的化療[3-5]。這一過去認(rèn)為預(yù)后差的腫瘤類型，由于應(yīng)用強(qiáng)烈化療預(yù)后出現(xiàn)了戲劇性的改變。早期Atra等[6]報(bào)告英國兒童癌癥研究協(xié)作組(UK Children’s Oncology Group，UKCCSG)9002方案(即改良的LMB84方案)治療兒童晚期成熟B淋巴瘤：其中112例Ⅲ～Ⅳ期患兒中就有42例達(dá)到了白血病階段，平均年齡8.3歲，采用短療程大劑量的COPADM等化療方案，其總體的EFS和OS居然分別達(dá)到了83%和87%。繼而COG治療協(xié)作組的Cairo等[7]和Patte等[8]應(yīng)用LMB系列方案(LMB89及FAB/LMB96)也對控制腫瘤取得了更好的療效：Cairo等[7]報(bào)告了用高危C組治療CNS及骨髓受累BL的190例患兒，其中51%存在骨髓受累，總體4年EFS及OS分別為79%和82%，提示LMB系列的短療程大劑量的化療方案是控制晚期成熟B淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病的有效選擇。同時，BFM治療組[9-10]研究結(jié)果也顯示對于晚期LDH>4N、Ⅳ期和B-ALL患兒的EFS接近80%。亞洲地區(qū)韓國[11]報(bào)告應(yīng)用LMB96方案治療7例骨髓受累的成熟B淋巴瘤4年EFS為71%，并認(rèn)為CNSL、早期COP化療不敏感以及高LDH為預(yù)后不良因素。

相比之下，目前國外先進(jìn)單位治療4年EFS已達(dá)80%以上，而我國報(bào)告仍處于較低水平，從診斷到治療結(jié)果仍然有很大差距。國內(nèi)一篇多中心研究[12]報(bào)道了用3年時間治療的104例成熟B細(xì)胞淋巴瘤，其中6例為B-ALL，結(jié)果Ⅳ期及B-ALL的2年EFS為52%。北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心自2003年以來率先在國內(nèi)開展了兒童淋巴瘤的分層治療，規(guī)范了伯基特白血病的診斷及治療。本研究中的患兒在筆者既往研究[13]經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上繼續(xù)采用國外先進(jìn)的LMB89化療方案進(jìn)行化療，并加以改良，與治療其他類型ALL不同的是根據(jù)其腫瘤特點(diǎn)亦采用短療程大劑量多藥聯(lián)合應(yīng)用的化療方案，6個月左右即完成了化療，不需要像普通ALL一樣歷經(jīng)半年誘導(dǎo)、鞏固治療后再需要長時間的維持及加強(qiáng)治療，而且不論是否存在CNSL均未予以放療，替代的治療方法則為在強(qiáng)化鞘注同時應(yīng)用COPADM(其中包括HDMTX 5～8 g/m2)預(yù)防及治療CNSL、睪丸侵犯。鑒于腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)，筆者應(yīng)用改良LMB89治療方案的體會是在短期強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上盡可能的縮短化療間隔，一旦患兒骨髓抑制恢復(fù)無嚴(yán)重感染，在一般情況允許下盡早開始下一個療程進(jìn)行化療，治療結(jié)果令人滿意，2年OS及EFS均達(dá)到了76.9%，已經(jīng)接近國際先進(jìn)治療水平。這相對于應(yīng)用普通ALL治療方案，不但大大的縮短了治療的時間，還相對減少了部分治療費(fèi)用。

另外，由于伯基特淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞倍增時間短，臨床表現(xiàn)進(jìn)展快，病情重，以及胃腸、腎臟等重要臟器受累，尤其到了晚期白血病階段，瘤負(fù)荷巨大，化療早期會發(fā)生嚴(yán)重的腫瘤溶解綜合征、持續(xù)的重度骨髓抑制以及一系列由此導(dǎo)致的合并癥，如抽搐、消化道出血以及重癥感染等會嚴(yán)重影響預(yù)后。Samochatova等[14]報(bào)道應(yīng)用BFM方案治療高危成熟B細(xì)胞淋巴瘤的死亡主要也由于診斷及治療最初1個月內(nèi)的嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征、腎衰竭以及嚴(yán)重骨髓抑制并發(fā)的致命性感染。本研究結(jié)果亦符合這一特點(diǎn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，初診高LDH血癥(大于10倍正常值)以及早期嚴(yán)重感染是重要的預(yù)后不良因素。因此，鑒于腫瘤特點(diǎn)以及患兒易合并各種合并癥，治療伯基特白血病早期需有經(jīng)驗(yàn)的血液腫瘤科醫(yī)師嚴(yán)密監(jiān)測血生化電解質(zhì)、腎功能等理化指標(biāo)，并協(xié)同重癥監(jiān)護(hù)室以及血液透析、外科等各專業(yè)團(tuán)隊(duì)多學(xué)科聯(lián)合診治。Galardy等[15]最近報(bào)告成熟B細(xì)胞淋巴瘤早期化療同時應(yīng)用尿酸氧化酶可以有效緩解早期腫瘤溶解癥狀及合并癥，從而改善患兒治療早期的一般情況。另外需要注意的是，鑒于短療程大劑量多藥聯(lián)合應(yīng)用的化療原則，本組方案化療強(qiáng)度非常大，特別是化療早期骨髓空巢期以及化療中鞏固治療的兩個療程CYVE方案中應(yīng)用大劑量阿糖胞苷3 g/m2聯(lián)合依托泊苷，骨髓抑制非常重，需要加強(qiáng)支持治療，預(yù)防控制感染。但相較于以往的治療經(jīng)驗(yàn)而言，應(yīng)用改良的LMB 89化療方案治療伯基特白血病效果顯著。本研究中部分患兒治療后死亡的原因主要為化療早期合并癥并發(fā)感染以及化療后期化療強(qiáng)度減弱后部分患兒的腫瘤進(jìn)展。因此，需進(jìn)一步重視此階段的合并癥，對于治療初期合并嚴(yán)重高LDH血癥(大于10倍)者需進(jìn)一步探討強(qiáng)化治療，警惕化療后期腫瘤進(jìn)展。

因此，綜上所述，筆者認(rèn)為兒童時期伯基特白血病不同于普通急性淋巴細(xì)胞白血病，是伯基特淋巴瘤的晚期狀態(tài)，相對多見于學(xué)齡期，易合并腫瘤溶解綜合征。應(yīng)用高劑量、短療程的改良的LMB89化療方案治療效果顯著，由于腫瘤特性及瘤負(fù)荷巨大導(dǎo)致的早期持續(xù)的嚴(yán)重骨髓抑制并發(fā)感染,以及治療后期的進(jìn)展和早期復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的主要因素。

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編輯陳瑞芳

Clinical characteristics of 26 children with Burkitt’s leukemia and outcome of treatment with revised LMB 89 protocol

Duan Yanlong, Jin Ling, Yang Jing, Huang Shuang, Zhang Meng, Lai Rui,Zhou Chunju, Zhang Yonghong*

(HematologyOncologyCenter,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingKeyLaboratoryofPediatricHematologyOncology,NationalKeyDisciplineofPediatrics,MinistryofEducation,Beijing100045,China)

【Abstract】Objective To summarize the clinical features and to evaluate outcomes and to assess therapeutic effects in 26 children and adolescents with Burkitt’s leukemia treated with revised LMB 89 protocol in China．MethodsFrom January 2010 to April 2015, 26 hospitalized children and adolescents with Burkitt’s leukemia were enrolled into this study. Staging was based on clinical evaluation and was defined by the St. Jude staging system. All patients were confirmed to have Burkitt’s leukemia and mature B blast >25% in marrow that diagnosed by MICM system and biopsy of marrow. The 26 patients were treated with C group of the revised LMB 89 protocol ．All analyses were performed by the statistical program SPSS．ResultsOf the 26 Burkitt’s leukemia patients, 24 were male and 2 were female．The median age was 7.8 years (range from 3 years to 13 years) at the time of diagnosis．In terms of clinical presentation，88% had abdominal bulky lymphoma involvement; in 62% of the patients maxillofacial region was involved, 27% had testis involvement, 69% had severe tumor lysis syndrome. All patients were followed up. The overall survival (OS) and the 2-year event-free survival was 76.9% respectively at a median follow-up of 35 months．All patients suffered from IV degree marrow suppression and sever infection. Two patients died from sepsis in the early 2 course of chemotherapy because of severe marrow suppression, and no child died from TLS. Three patients had early relapse after treatment was finished．ConclusionChildhood Burkitt’s leukemia in our study was more frequently seen in male school aged children．Revised LMB 89 protocol used for Burkitt’s leukemia is effective and well tolerated if the early TLS could be controlled．The overall prognosis is worse than that of other group Burkitt’s lymphoma because of early severe persistent marrow suppression complicated with sepsis．The early relapse is still a challenge.

【Key words】Burkitt’s lymphoma；leukemia； child; therapies; investigational

(收稿日期：2016-03-01)

【中圖分類號】R 733.7

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.007]

*Corresponding author， E-mail：yhzhang58@hotmail.com

基金項(xiàng)目：北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(ZY201404)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support (ZY201404).

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-04-1221∶03網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.018.html

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