李　倩,陳明燕,劉　穎

(1. 重慶市第六人民醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院,重慶 400060;2. 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院,重慶 400038)

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IP化療聯合參芪注射液對小細胞肺癌患者血清VEGF及內皮抑素的影響

李倩1,陳明燕1,劉穎2

(1. 重慶市第六人民醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院,重慶 400060;2. 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院,重慶 400038)

[摘要]目的觀察IP化療聯合參芪注射液對小細胞肺癌患者血清血管內皮生長因子(VEGF)及內皮抑素的影響。方法將88例小細胞肺癌患者隨機分為對照組和觀察組各44例，對照組給予單純IP化療，觀察組同時加用參芪注射液，觀察2組化療前后血清VEGF及內皮抑素的變化情況。結果治療后觀察組的治療有效率及腫瘤控制率明顯高于對照組(P均<0.05)；治療后2組血清VEGF及內皮抑素水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；且觀察組Ⅳ期患者的血清VEGF及內皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大(P<0.05)。觀察組WBC計數與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結論IP化療聯合參芪注射液治療小細胞肺癌能明顯改善患者血清VEGF及內皮抑素水平，對提高臨床療效及預后有積極意義。

[關鍵詞]IP化療；參芪注射液；小細胞肺癌；血清VEGF；內皮抑素

小細胞肺癌(SCLC)是肺癌中比較特別的一種，具有極高的發(fā)病率，占全部肺癌患者的80%左右，且惡性程度高，病死率高，轉移早，經臨床確診時70%左右的患者已病變至不適宜手術治療的晚期，因此臨床上對小細胞肺癌的治療多以綜合治療(化療、放療、生物治療等)為主[1]。IP化療是較為常用的化療手段，但化療結束后患者機體免疫力下降，易發(fā)生各種并發(fā)癥。2012年4月—2014年5月筆者聯合應用參芪注射液治療小細胞肺癌取得較好效果，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時期在重慶市第六人民醫(yī)院診治的88例小細胞肺癌患者，符合《實用腫瘤內科學》關于肺癌的診斷標準，同時符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中氣虛證候標準[2-3]；均為初次治療，預計生存期>3個月，心電圖、血常規(guī)檢查及肝腎功能無明顯異常，患者依從性好，無精神異常，均不適宜選擇手術或不愿接受手術治療，無化療禁忌證，患者及家屬知情同意。排除年齡<18歲者；妊娠、哺乳期患者；出現不能控制的胸腔積液者；伴其他類腫瘤病史者；腦轉移患者；有“實熱癥”或伴出血、發(fā)熱者；不能配合治療者。按隨機數字表法隨機分為2組：對照組44例，男31例，女13例；年齡38～70(51.5±3.7)歲；TNM分期Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；病理類型為鱗癌25例，腺癌19例。觀察組44例，男30例，女14例；年齡39～72(51.8±4.2)歲；TNM分期Ⅲ期24例，Ⅳ20例；病理類型為鱗癌24例，腺癌20例。2組性別、年齡、TNM分期、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組應用IP化療，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20061276)80 mg/m2在治療開始后的第1天和第8天靜脈滴注；順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357)60 mg/m2，治療第1—3天靜脈滴注，3周為1個療程。觀察組在對照組化療的基礎上給予參芪注射液(麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z19990065)250 mL/次靜脈滴注，1次/d。

1.3觀察指標①2個療程結束后對比分析2組臨床療效及毒副反應發(fā)生情況。②于化療前后抽取患者的清晨空腹靜脈血5 mL，經室溫下放置30 min后用高速離心機分離血清1 mL，置于-80 ℃下冷凍，應用ELLSA法檢測血清VEGF及內皮抑素水平。

1.4判定標準[4-5]根據CT檢查腫瘤大小評判療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶的長徑總和減小范圍超過30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶的長徑總和減小但不能達到PR標準，或是有所增加但不能達到PD標準；進展(PD)：基線病灶的長徑總和增加超過20%，或有新的腫瘤病灶發(fā)生。CR+PR計為有效，CR+PR+SD計為控制。化療毒副反應采用WHO分級標準分級。

2結果

2.12組治療后臨床療效比較觀察組治療有效率及腫瘤控制率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療后臨床療效比較　　　例(%)

注：①與對照組比較,P<0.05。

2.22組治療前后血清VEGF及內皮抑素水平比較治療前2組血清VEGF及內皮抑素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清VEGF及內皮抑素水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清VEGF及內皮抑素水平比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.3觀察組不同TMN分期患者血清VEGF及內皮抑素水平比較治療后Ⅲ期、Ⅳ期患者血清VEGF及內皮抑素水平均明顯改善(P均<0.05)，Ⅳ期患者血清VEGF及內皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大(P均<0.05)。見表3。

表3　觀察組不同TMN分期患者血清VEGF及

注：①與治療前比較,P<0.05;②與Ⅲ期患者比較,P<0.05。

2.4毒副反應對照組WBC與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率明顯高于觀察組(2=7.582，P<0.05)。見表4。

表4　2組化療引起的毒副反應情況　例(%)

3討論

肺癌在世界范圍內都具有較高的發(fā)病率、病死率以及增長率，也是預后最差的惡性腫瘤之一，小細胞肺癌發(fā)現后只有25%～40%的患者可選擇手術治療，而完全有效的也僅有20%左右[6]。惡性腫瘤發(fā)生轉移和侵襲是其主要的惡性特征及標志，同時也是患者治療失敗，導致死亡的首要因素，因此對肺癌的轉移和侵襲進行有效控制是改善預后，提高患者生存率的重要方法。有研究表明，肺癌血管的新生以及生長是腫瘤發(fā)生轉移、侵襲的重要前提[7]。血清VEGF是促腫瘤生成因子，而內皮抑素則是血管生成抑制因子，兩者對血管的新生及生長共同作用。

血清VEGF在眾多的血管生成因子中具有作用強及專屬性高的特點，在腫瘤的侵襲、轉移中有主導地位[8]。其主要促進血管內皮細胞的增殖，在形成新生血管時有激活劑的效果，同時還能加強血管的通透性，特別是對腫瘤血管具有明顯的特異性。在小細胞肺癌中，上升的血清VEGF主要是腫瘤細胞和腫瘤浸潤的肥大、巨噬細胞分泌而來，但也有研究發(fā)現，患者血清VEGF升高與血小板密切相關[9]。內皮抑素經由腫瘤組織生成，能反應腫瘤的生長狀況，其能夠抑制血管的生成，可下調與血管生成相關的信號通路，同時上調和抑制血管生成相關的基因，激活劑和抑制劑互助整合，形成了信號網絡系統(tǒng)[10]。

臨床在治療小細胞肺癌時還是以化療為主，IP化療方案主要應用藥物是伊立替康和順鉑，現在臨床應用較為廣泛。伊立替康是由喜樹堿衍生而來，為細胞S期的特異性藥物，是DNA拓撲異構酶Ⅰ(TopoⅠ-DNA)抑制劑，在與TopoⅠ-DNA生成復合物作用后，可對其復合物產生穩(wěn)定作用，阻斷DNA單鏈重新銜接，使DNA復制及RNA合成受阻[11]。伊立替康具有強抗瘤活性，對小細胞肺癌的作用尤為明顯，同時與依托泊苷、鉑類等不存在交叉耐藥[12]。IP化療方案即是應用兩者的協同作用，有研究顯示其治療小細胞肺癌的療效相較于其他化療具有一定的優(yōu)勢，目前已成為治療小細胞肺癌的一線化療方法。

雖然IP化療占有一定優(yōu)勢，但類似研究也發(fā)現與其他化療方案相比療效差異無統(tǒng)計學意義，因此中藥聯合應用治療的方案被提出來。中醫(yī)學認為惡性腫瘤多是因“正氣虛弱而邪毒入侵”引起的，中醫(yī)理論有“邪之所湊，其氣必虛”的說法，患者化療會對其正氣進一步損傷，使機體免疫力下降，因此扶正祛邪、標本兼治是治療小細胞肺癌的基本原則[13]。參芪注射液是聯合化療較為常用的中成藥，其主要成分是黨參和黃芪，每瓶注射液中所含生藥約為黨參10 g、黃芪10 g。黨參具有益氣、生津、養(yǎng)血、調和脾胃的作用，黃芪則能補中益氣、益衛(wèi)固表，兩者聯合應用益氣扶正，作為氣虛證肺癌的輔助治療手段，可保護血常規(guī)，改善機體免疫力、生存質量以及氣虛癥狀[14]。參芪注射液對實體瘤有明顯的抑制、殺傷效果，能夠在轉錄、翻譯水平對癌組織的血清VEGF及蛋白的表達產生抑制作用，降低血清VEGF水平，并在一定程度上促進內皮抑素的形成[15]。

本研究結果顯示，治療后觀察組血清VEGF及內皮抑素改善程度明顯高于對照組，且觀察組Ⅳ期患者的血清VEGF及內皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大；觀察組WBC計數與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ發(fā)生率明顯低于對照組。提示參芪注射液能夠下調腫瘤細胞血清VEGF表達，從而降低了可溶性血清VEGF釋放，而與內皮抑素產生的拮抗作用消失，促進其增長；且對小細胞肺癌的血清VEGF及內皮抑素水平效果明顯，可對其產生多靶點、多環(huán)節(jié)的作用，腫瘤病變程度越高，其作用效果越明顯；且參芪注射液能夠減輕化療對骨髓產生的抑制作用，從而促進骨髓細胞生成，促使白細胞的恢復，同時還能調和脾胃，改善患者化療后的食欲下降及消化道反應等。

綜上所述， IP化療聯合參芪注射液治療小細胞肺癌臨床療效顯著，對降低血清VEGF及升高內皮抑素水平作用明顯，尤其是對Ⅳ期患者血清VEGF、內皮抑素水平的改善更為顯著，同時還有明顯的減毒作用，對改善預后及提高患者生存質量有積極意義。本次研究僅對近期療效進行了觀察，長期生存率未詳細分析探討，且單純針對血清VEGF及內皮抑素水平也存在一定的局限性，我院會繼續(xù)跟進研究，做進一步的研究證實。

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[收稿日期]2015-11-16

[中圖分類號]R734.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1675-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.028