劉占卿，朱建國，王曉燕，李青麗，李愛娣，盧國亮，黃　松

(1. 河北省饒陽縣中醫(yī)醫(yī)院，河北 饒陽 053900；2. 河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

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奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素持續(xù)泵入治療首發(fā)進展性腦梗死療效及對PAgT、血液流變學(xué)影響

劉占卿1，朱建國2，王曉燕1，李青麗1，李愛娣1，盧國亮1，黃松1

(1. 河北省饒陽縣中醫(yī)醫(yī)院，河北 饒陽 053900；2. 河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

[摘要]目的研究奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素治療首發(fā)進展性腦梗死患者的療效及對PAgT、血液流變學(xué)的影響。方法將100名首發(fā)的進展性腦梗死患者按數(shù)字隨機法分為研究組和對照組，對照組給予常規(guī)綜合治療，研究組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用普通肝素靜脈持續(xù)泵入和奧扎格雷鈉靜脈滴注，治療2周后進行NIHSS和ADL評分，并測定PAgT、血液流變學(xué)的變化。結(jié)果治療組的有效治愈率74%，對照組54%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，各組全血黏度、血漿黏度、紅細胞變形指數(shù)、纖維蛋白及紅細胞聚集指數(shù)均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組較對照組更顯著(P均<0.05)； 2組的ACCI、PCCI的PAgT大多恢復(fù)正常范圍，較治療前有顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降程度顯著高于對照組(P均<0.05)。治療后，治療組NIHSS評分顯著低于對照組，ADL評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療1周時，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8%，對照組為22%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論奧扎格雷注射液聯(lián)合持續(xù)泵入普通肝素治療進展性腦梗死療效顯著，且對不同部位腦梗死均有效。

[關(guān)鍵詞]奧扎格雷鈉；進展性腦卒中；神經(jīng)功能缺損評分；血小板聚集率

腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺氧缺血所導(dǎo)致的腦部組織局限性缺血性壞死和軟化。其發(fā)病原因有多種，與吸煙、高血壓、冠心病等眾多高危因素相關(guān)[1]。血管壁病變、血液成分和血流動力學(xué)改變是引起腦梗死的主要原因。腦梗死占腦卒中的60%～80%[2]。進展性腦梗死是指在缺血性腦梗發(fā)生后雖經(jīng)臨床治療，但仍在短時間內(nèi)進展，出現(xiàn)嚴重神經(jīng)功能缺陷和惡化的腦部血管病變。進展性腦梗死占腦梗的20%～40%[3]。本病如果控制不及時或治療效果不佳，患者最終預(yù)后不良，神經(jīng)功能缺損較嚴重，具有較高的致殘致死率[4]。進展性腦梗病因病機復(fù)雜，治療原則是早期抗血小板聚集、降低血黏度、擴張腦血管、控制腦水腫、抑制腦細胞氧化作用，促進受損神經(jīng)功能恢復(fù)。奧扎格雷鈉能有效抑制血小板聚集，擴張腦血管。本研究觀察了其與普通肝素聯(lián)合使用治療進展性腦梗死的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料收集饒陽縣中醫(yī)醫(yī)院2014年2月—2015年2月收治的首發(fā)進展性腦梗死患者100例，均為首次發(fā)病72 h內(nèi)腦梗死患者，符合中國腦血管病防治指南中腦血管病的診斷標準[5]，經(jīng)腦CT或MRI確診，病情持續(xù)性加重。排除標準：不符合溶栓治療者，有溶栓禁忌證，有明顯意識障礙的患者，影像學(xué)提示有腦出血或其他血管病變導(dǎo)致的腦梗死者，TIA和腦栓塞，非進展性缺血性腦梗死者。本研究得到醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意，且患者知情同意。按照隨機數(shù)字表法將患者分為2組：研究組男27例，女23例；年齡40～78(61.3±10.2)歲；入院至發(fā)病時間6～72(20.23±11.2)h;NIHSS評分(17.27±3.52)分；ADL評分(43.32±7.65)分；血小板聚集率(PAgT)(75.12±3.37)%；前循環(huán)腦梗死(ACCI)30例，后循環(huán)腦梗死(PCCI)20例。對照組男29例，女21例；年齡43～75(62.1±11.2)歲；入院至發(fā)病時間6～72(20.33±11.5)h;NIHSS評分(17.34±3.42)分；ADL評分(43.33±7.67)分；PAgT(74.94±3.42)%；ACCI 28例，PCCI 22例。2組性別、年齡、發(fā)病至入院時間、NIHSS和ADL評分及腦梗死的發(fā)生部位差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法入院后對照組接受常規(guī)綜合治療，包括吸氧、脫水降低顱內(nèi)壓、控制腦水腫、改善腦部血液循環(huán)、腦保護制劑、調(diào)整血糖血壓電解質(zhì)等。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉注射液(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970307，規(guī)格：80 mg/100 mL)100 mL/80 mg靜脈滴注，每12 h 1次，每天2次，連用2周。同時靜脈泵入普通肝素(安徽豐源藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020055，規(guī)格：12 500 IU/2 mL)100～150 mg溶于生理鹽水注射液50 mL中12～24 h內(nèi)泵入，每天監(jiān)測APTT值，根據(jù)APTT數(shù)值調(diào)整肝素泵入的速度，使APTT值保持在正常值2.5倍左右，以防止出血。肝素連續(xù)泵入5 d后停用。

1.3觀察指標①臨床療效。按照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的臨床療效判斷標準[6]判定療效?；救? NIHSS減少≥90%;顯著進步: NIHSS減少46%～89%;進步: NIHSS減少18%～45%;無變化: NIHSS減少或增加17%;惡化:NIHSS 增加18%以上。所有評定由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師完成，評定者未被告知患者分組情況，不參與治療，實行盲法評測。有效=基本痊愈+顯著進步+進步。②治療前后按1995年全國第四屆腦血管病會議通過的相關(guān)標準進行NIHSS、ADL評分，輕度計1～15分，中度16～30分，重度30～45分。③治療前后測定血液流變學(xué)相關(guān)指標，包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)、纖維蛋白原。④治療前后采用比泏法測定PAgT。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較治療組合計有效及不同部位有效率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2血液流變學(xué)相關(guān)指標的變化比較各組治療后全血黏度、血漿黏度、紅細胞變形指數(shù)、纖維蛋白、紅細胞聚集指數(shù)與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，治療組血液流變學(xué)相關(guān)指標與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注:①與對照組比較，2=8.43，P<0.05;②與對照組比較，2=9.42，P<0.05;③與對照組比較，2=11.53，P<0.05。

表2　2組治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標的變化比較±s)

組別n紅細胞變形指數(shù)治療前治療后tP紅細胞聚集指數(shù)治療前治療后tP纖維蛋白原/(g/L)治療前治療后tP治療組500.41±0.110.53±0.133.935<0.055.12±1.124.47±1.115.622<0.054.21±1.233.02±1.114.332<0.05對照組500.42±0.100.48±0.133.882<0.055.11±1.214.87±1.114.332<0.054.23±1.213.45±1.135.601<0.05t0.4152.0760.3243.7210.2822.879P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3PAgT比較2組ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢復(fù)正常，較治療前下降顯著(P均<0.05),治療組下降程度顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后PAgT比較，%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.4NIHSS和ADL評分比較治療后2組NIHSS評分較治療前顯著下降(P均<0.05)，ADL評分顯著升高(P均<0.05)。治療后治療組NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)，ADL評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)治療1周時，治療組出現(xiàn)小便少量出血3例，大便帶黑血1例，調(diào)整劑量后癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%；對照組出現(xiàn)泌尿出血5例，黑便6例，經(jīng)調(diào)整劑量后出血停止，不良反應(yīng)發(fā)生率為22%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

腦卒中占所有腦血管病發(fā)病率的70%～85%，致殘率和致死率較高，大多發(fā)病突然，病情進展迅速，如果不能及時控制病情會嚴重惡化。在腦卒中發(fā)病后數(shù)小時到1周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀進行性加重者為進展性腦梗死[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，血栓形成、血小板活化和聚集黏附是腦梗死卒中的重要病理機制，因此，抗凝抗血栓在治療中占重要地位[8-11]，根據(jù)1995年版全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦血管病分類法中腦梗死包含動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死及無癥狀性梗死、其他。而腦梗死的臨床分型根據(jù)梗死血管部位和臨床表現(xiàn)分為：完全前循環(huán)梗死，表現(xiàn)為三聯(lián)征[8]，即大腦中動脈綜合征的表現(xiàn)；部分前循環(huán)梗死，有三聯(lián)征中的2個，或只有高級神經(jīng)活動障礙或感覺運動缺損；后循環(huán)梗死，表現(xiàn)為不同程度的椎基底動脈綜合征；腔隙性腦梗表現(xiàn)為腔隙綜合征，多為基底節(jié)或腦橋小穿通支病變引起。目前普遍認為前、后循環(huán)腦梗死的臨床表現(xiàn)并無太大差異[8]，前三位臨床表現(xiàn)相似，一側(cè)偏癱，一側(cè)面舌癱，一側(cè)感覺障礙，傳統(tǒng)的特征性表現(xiàn)交叉性感覺障礙，交叉性運動障礙，象限盲，動眼神經(jīng)癱等，出現(xiàn)率低。而血栓形成、顱內(nèi)外血管閉塞，特別是大腦中動脈頸內(nèi)動脈等水平段的動脈，最容易發(fā)生栓塞、低灌注等，均為腦卒中進展的原因。因此，在治療時，早期抑制血小板的活化，減少血栓形成，改善腦部組織的缺氧和低灌注，降低腦水腫等是主要原則，早期靜脈溶栓非常重要，但由于群眾對腦卒中認識不夠，受時間窗、不良反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病等客觀因素的影響，在西方國家靜脈溶栓率不到10%[9]，我國只有2%左右[10]，隨后出現(xiàn)的進展性腦梗死遺留較重的神經(jīng)功能缺損，預(yù)后較差。

表4　2組治療前后NIHSS和ADL評分比較，分)

奧扎格雷鈉是一種血栓素A2酶抑制劑，能抑制阻礙前列腺素H2向血栓烷 A2轉(zhuǎn)化[8-13]，同時，還可促使血小所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞，抑制血小板聚集形成血栓，其擴張血管的作用可以改善腦缺血時的血液循環(huán)障礙和腦細胞能量異常，促進腦組織的功能恢復(fù)[9]。肝素主要通過與抗凝血酶結(jié)合，增強對活化的凝血因子的抑制，促進纖維蛋白的降解，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時纖維蛋白原水平降低使血栓形成的底物減少，阻止血栓的進一步發(fā)展，從而防止不完全性腦梗死向完全性腦梗死的進展。由于其半衰期較短，持續(xù)靜脈泵入可維持有效血藥濃度，速度恒定，減少其不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示治療組治療有效率顯著高于對照組，提示在急性期腦梗死時，常規(guī)綜合治療聯(lián)合抗血板治療有重要意義，能有效改善患者的預(yù)后，可見積極給予奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素持續(xù)泵入可顯著改善患者臨床進展，提高療效。但研究也發(fā)現(xiàn)，治療組ACCI、PCCI臨床治療有效率均顯著高于對照組ACCI、PCCI患者，主要在于奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素經(jīng)血循環(huán)，對不同部位的栓塞具有同樣的血小板抑制作用。栓后效果及預(yù)后取決于患者的側(cè)支循環(huán)代償[10]，患者出現(xiàn)急性進展性腦梗死時，側(cè)支循環(huán)與時間窗、正確積極的治療直接決定了預(yù)后。此外，腦干對缺血的耐受性較強，椎基底動脈系統(tǒng)比頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死的治療時間窗可相對延長，故后循環(huán)梗死對再灌注損傷及出血等風險比前循環(huán)腦梗死小[10]，故治療組對ACCI、PCCI患者的溶栓基礎(chǔ)治療聯(lián)合奧扎格雷鈉聯(lián)合肝抗血小板聚集表現(xiàn)出較單純基礎(chǔ)治療的一定優(yōu)勢。另外，由于栓后效果及預(yù)后取決于患者的側(cè)支循環(huán)代償，當患者出現(xiàn)急性進展性腦梗死時，側(cè)支循環(huán)與時間窗、正確積極的治療直接決定了預(yù)后。故認為腦梗死的部位對溶栓后效果及預(yù)后有一定影響。

腦梗死發(fā)生時心腦血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，露出皮下膠原，屏障功能減低，凝血因子被激活。血小板通過3種途徑[11]激活后，黏附于暴露的局部膠原上，同時釋放α顆粒和致密顆粒向血小板外，血液中ADP、血栓素A2和凝血酶對血小板的不斷聚集黏附起了重大作用，在膠原單邊暴露的局部形成持久性血小板黏聚而致血栓形成。 此外，腦梗死血流動力學(xué)的改變也促進了血栓的形成，由于比重的關(guān)系，各種血細胞在血管中都是分層排列，外層血小板流速較血細胞慢，最外圍是血漿帶。組織血小板和內(nèi)膜接觸，當血流速度減慢或者血流產(chǎn)生漩渦時，被激活的凝血因子、凝血酶在局部濃度升高，凝血系統(tǒng)激活。當血液凝固性增加時，如DIC、游走性血栓性脈管炎等疾病，可以促使血液處于高凝狀態(tài)[12]，血小板數(shù)量增多或血小板聚集率增加，血栓形成的可能性就增加。PAgT是指血小板與血小板之間的黏附，顯示活化的血小板之間相互作用聚集成團的特征[12]，反映了血液中血小板的活性、血栓的程度，幫助篩選出血小板高凝的患者，血小板的狀態(tài)對血液觀測指標如血黏度、紅細胞聚集度等有較大影響，血小板黏附、聚集后紅細胞易吸附形成血栓。本研究2組ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢復(fù)正常范圍，較治療前下降顯著，提示奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素的抗血板治療能顯著改善進展性腦梗死患者活化血小板的聚集，降低血栓形成，與劉秀蘭等[3]研究結(jié)論相符。此外，本研究選用了全血黏度、血漿黏度、紅細胞變形指數(shù)、纖維蛋白值、紅細胞聚集指數(shù)為血液學(xué)觀察指標[9]，其中全血黏度、血漿黏度比反映血液的流動性情況，可監(jiān)測腦血管是否缺氧缺血等；紅細胞聚集指數(shù)反映血細胞濃度的指標，此指標增加全血各黏度指標都可能增加；纖維蛋白反映血管中纖溶系統(tǒng)的狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后各組全血黏度、血漿黏度、紅細胞變形指數(shù)、纖維蛋白、紅細胞聚集指數(shù)與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；可見基礎(chǔ)溶栓治療對血液流變學(xué)有一定影響，且治療組紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白及全血黏度等均顯著低于對照組?？梢妸W扎格雷鈉聯(lián)合肝素的抗血小板治療能顯著改善患者腦缺氧缺血狀態(tài)，降低栓塞局部血細胞濃度，改善腦血管纖溶狀態(tài)，能更好地發(fā)揮其抗血小板凝聚的作用，促進局部血運，充分反映指南中大力推薦早期溶栓和抗血小板聚集藥物應(yīng)用的觀點。

此外，NIHSS和ADL評分是一項臨床常用的評價腦梗死患者神經(jīng)功能障礙程度的量表，與腦梗死病灶的大小、臨床嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉聯(lián)合普通癌性潰瘍是惡性腫瘤晚期侵犯皮膚導(dǎo)致的嚴重合并癥，由于患者本身營養(yǎng)狀況已經(jīng)非常低下，加之惡性腫瘤對機體免疫功能的損害，所以，發(fā)生皮膚癌性潰瘍后往往經(jīng)久不愈，伴隨著不斷擴大的潰爛面常發(fā)生感染，進而出現(xiàn)滲液、腐臭、流膿[1]。此外，癌性潰瘍的局部創(chuàng)面一般存在血管瘤栓形成，這使得創(chuàng)面血液循環(huán)不好，成為癌性潰瘍難治愈的又一因素[2]。營養(yǎng)不足、免疫功能低下、微循環(huán)差對肉芽組織的生長不利，并成為繼發(fā)感染的誘因，且局部感染后難以控制[3]?？祻?fù)新液是經(jīng)過多年臨床使用的中藥，其益氣養(yǎng)陰、斂瘡生肌的作用十分可靠，同時也能提高機體免疫功能，具有抗腫瘤效果[4]。莫匹羅星軟膏對多數(shù)感染菌都敏感，控制淺表創(chuàng)面感染效果良好[5]。2012年7月—2015年4月筆者采用口服康復(fù)新液聯(lián)合外用莫匹羅星軟膏方案治療癌性潰瘍?nèi)〉昧藵M意效果，現(xiàn)報道如下。

肝素可顯著改善患者的NIHSS和ADL評分，對進展性腦梗死患者的治療和預(yù)后有良好療效。此外，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，奧扎格雷注射液聯(lián)合持續(xù)泵入普通肝素治療不同部位進展性腦梗死療效顯著，可以在臨床推廣使用。

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[收稿日期]2015-11-20

[中圖分類號]R743.33

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1647-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.017