買日古麗·俠木細(xì)，何承輝，曾　誠，美麗萬·阿不都熱依木*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，烏魯木齊　830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊　830004)

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星點(diǎn)設(shè)計(jì)法優(yōu)選免洗手用消毒凝膠的制備工藝

買日古麗·俠木細(xì)1，何承輝2，曾誠2，美麗萬·阿不都熱依木1*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，烏魯木齊830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊830004)

摘要：目的優(yōu)化免洗手用消毒凝膠的制備工藝。方法在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以卡波姆(X1，%)、甘油(X2，%)及無水乙醇(X3，%)的加入量為自變量，以黏度、觸變性和屈服值的綜合評分為因變量，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選該凝膠的制備工藝，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行二項(xiàng)式方程擬合，根據(jù)最佳數(shù)學(xué)模型描繪效應(yīng)面，確定最佳處方制備工藝并進(jìn)行預(yù)測分析和處方驗(yàn)證。結(jié)果根據(jù)響應(yīng)面圖及等高線圖可以確定其大致范圍，并結(jié)合實(shí)際實(shí)驗(yàn)最終確定優(yōu)選的最佳處方制備工藝為：卡波姆用量為0.6%，甘油用量為3.0%，無水乙醇用量為35%，且按照最優(yōu)處方進(jìn)行的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，真實(shí)值與預(yù)測值非常接近，無太大差異。結(jié)論以星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法實(shí)現(xiàn)了免洗手用消毒凝膠處方制備工藝的優(yōu)化，建立的擬合模型具有良好的預(yù)測性。

關(guān)鍵詞：免洗手用消毒凝膠；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法；黏度；觸變性；屈服值

免洗手用消毒凝膠主要用于手部皮膚黏膜的清潔和消毒，保持皮膚滋潤，防止細(xì)菌交叉感染，無潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，特別適用于醫(yī)用洗手、擦手和消毒。三氯生，化學(xué)名稱2，4，4，-三氯-2，-羥基二苯醚，是目前流行的最廣的高效抗菌劑，對革蘭氏陽性及陰性細(xì)菌、衣原體、螺旋體、支原體、真菌及病毒(如甲肝、乙肝病毒和艾滋病毒HIV等)等都具有廣泛的殺滅及抑制作用，且具有瞬時(shí)殺菌和持久抑菌的效果[1]。本消毒凝膠以三氯生為主要成分，配以合適的溶劑、增稠劑、保濕劑和中和劑等制備而成，可用于皮膚表面的殺菌、抑菌。

星點(diǎn)設(shè)計(jì)(central composite design，CCD)[2-4]是

近年來一種被國內(nèi)外學(xué)者常用的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化方法，相比正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)，星點(diǎn)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是簡單、預(yù)測性好、精度高，可用于非線性擬合，其結(jié)果可用效應(yīng)面法(response surface methodology，RSM)進(jìn)行優(yōu)化[5，7]，其方法已比較成熟，本文在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化免洗手用消毒凝膠處方，以卡波姆、甘油和無水乙醇用量為考察因素，以凝膠劑基質(zhì)室溫黏度和屈服值、觸變性、體表溫度黏度和屈服值為評價(jià)指標(biāo)，綜合評分篩選出最優(yōu)處方，確定了其最佳處方制備工藝，說明星點(diǎn)設(shè)計(jì)在免洗手用消毒凝膠制備工藝優(yōu)化方面提供了可行性依據(jù)。

1儀器與試藥

1.1儀器SNB-M型黏度計(jì)(上海平軒科學(xué)儀器有限公司)；JM-B2003型分析天平(余姚市紀(jì)銘稱重校驗(yàn)設(shè)備有限公司)；PHS-3C pH測試儀(上海佑科儀器有限公司)。

1.2試藥三氯生(上海原葉生物科技有限公司)；卡波姆(武漢銀河化工股份有限公司)；1，2-丙二醇(天津市天新精細(xì)化工開發(fā)中心)；無水乙醇(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司)；三乙醇胺(天津市富宇精細(xì)化工有限公司)。

2方法與結(jié)果

2.1免洗手用消毒凝膠的制備稱取處方量卡波姆940(占總質(zhì)量的百分比)，加入適量的甘油、丙二醇調(diào)成糊狀，再加入蒸餾水適量，攪勻，使其溶脹過夜，備用。將處方量的三氯生微熱溶于無水乙醇中，再加入上述基質(zhì)中，邊加邊攪拌至分散均勻；最后用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0，攪勻，即得，再根據(jù)流變學(xué)方法測定其評價(jià)指標(biāo)。

2.2評價(jià)指標(biāo)與測定方法

2.2.1黏度的測定用SNB-1型旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測定各基質(zhì)處方的黏度[8]。首先，逐漸增大黏度計(jì)的轉(zhuǎn)速，記錄相應(yīng)轉(zhuǎn)速下的黏度；再依次減小黏度計(jì)的轉(zhuǎn)速，記錄相應(yīng)轉(zhuǎn)速下的黏度。

2.2.2觸變性的測定依照假塑性流體公式D=Sn/ηn計(jì)算切變應(yīng)力，其中：D為切變速度；ηn為表觀黏度，隨切變速度的改變而改變；Sn為切變應(yīng)力。以切變應(yīng)力(Sn)為橫軸，以切變速度(D)為縱軸繪制假塑性流體的流動(dòng)曲線；計(jì)算各基質(zhì)流動(dòng)曲線中上升曲線和下降曲線之間所夾的面積，即為觸變性。采用 Origin 7.5繪圖軟件計(jì)算曲線之間所夾的面積。

2.2.3屈服值的計(jì)算將不同溫度下繪制的各流變曲線的下降曲線延伸并與橫軸切變應(yīng)力相交，取該相應(yīng)點(diǎn)的切變應(yīng)力值為屈服值(S0)。

2.3免洗手用消毒凝膠處方優(yōu)化以外觀及黏度、屈服值和觸變性等流變學(xué)指標(biāo)為衡量標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)考察了基質(zhì)材料、保濕劑和助溶劑等因素對凝膠劑性能的影響[9]，選用單因素及星點(diǎn)設(shè)計(jì)法對以上各因素及其用量進(jìn)行優(yōu)化，篩選出較適宜的凝膠劑處方。

2.3.1單因素實(shí)驗(yàn)按照上述凝膠的制備方法，使一種基質(zhì)成分用量改變、其他基質(zhì)用量固定不變，制備凝膠。并以凝膠的外觀、黏度、觸變性和屈服值等為指標(biāo)，綜合評價(jià)凝膠劑的質(zhì)量是否合格[10-11]。

結(jié)果表明，對凝膠劑處方制備工藝具有一定影響的因素為卡波姆、甘油和無水乙醇的用量(這里指占總質(zhì)量的百分比)，因此選擇這3個(gè)因素為考察因素，其用量范圍分別為0.2%～1.0%，1.0%～5.0%和10%～60%。

2.3.2處方優(yōu)化-星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)

(1)因素水平表。在前期單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)各因素對制備工藝的影響，最終選取卡波姆(X1)、甘油(X2)和無水乙醇(X3)3個(gè)因素為考察對象，進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)[12-13]，并采用Design-Expert實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)軟件(8.0.5試用版)輔助設(shè)計(jì)，每個(gè)因素設(shè)置5個(gè)水平，其水平代碼分別為0，±1，±α，因素水平見表1。

表1星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)因素與水平

Tab.1 Factor and levels of central composite design

因素水平-α-101α卡波姆/%0.200.360.600.841.00甘油/%1.001.813.004.195.00無水乙醇/%10.0020.1335.0049.8760.00

(2)星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。采用Design-Expert設(shè)計(jì)軟件安排實(shí)驗(yàn)，按照2．1項(xiàng)下方法制備免洗手用消毒凝膠，以室溫黏度、屈服值、觸變性及體表黏度、體表屈服值及外觀評分為指標(biāo)，綜合評分優(yōu)選處方制備工藝，根據(jù)文獻(xiàn)[14]和各指標(biāo)對基質(zhì)重要性、對凝膠成型影響的大小并結(jié)合實(shí)驗(yàn)實(shí)際情況，將權(quán)重系數(shù)分別賦為2∶1∶1∶2∶1∶3。實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表2，綜合評分(Y)公式如下：

Y=黏度a/最大黏度值×20 +屈服值a/最大屈服值×10 +觸變性/最大觸變性×20+黏度b/最大黏度值×20+屈服值b/最大屈服值×10+外觀評分/最大外觀評分×30

(黏度a：室溫黏度;黏度b：體表黏度;屈服值a：室溫屈服值;屈服值b：體表屈服值。)

表2星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)安排與結(jié)果

Tab.2 Central composite design experimental schedule and results

編號X1X2X3綜合評分10.603.0060.0028.0320.361.8149.8720.6730.364.1920.138.8940.364.1949.8728.4050.603.0010.0028.2760.841.8149.8743.0170.841.8120.1360.2580.203.0035.0012.2390.605.0035.0047.62100.844.1920.1342.97110.844.1949.8753.90120.601.0035.0051.86131.003.0035.0049.80140.361.8120.1332.6915～200.603.0035.0051.32

(3)模型擬合。利用Design-Expert 8.0.5 軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析，以復(fù)相關(guān)系數(shù)(r)和置信度(P)作為模型判定的標(biāo)準(zhǔn)，建立數(shù)學(xué)模型，并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，得二次多元回歸模型：

由擬合方程可知，置信度P<0.05、復(fù)相關(guān)系數(shù)r2=0.992 1，表明該線性回歸擬合度效果良好，模型具有顯著性，預(yù)測性較好，可用于處方工藝分析和預(yù)測。

(4)效應(yīng)面分析。采用Design-Expert 8.0.5 軟件對結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析，依據(jù)回歸方程來繪制三維效應(yīng)面圖及等高線[15]，發(fā)現(xiàn)各考察因素間都有一定的交互作用，響應(yīng)面及等高線如圖1～3所示。利用該圖可以得到一個(gè)較佳的實(shí)驗(yàn)條件范圍：X1:0.36%～0.84%；X2:1.81%～4.19%；X3:20.13%～49.87%；結(jié)合實(shí)驗(yàn)實(shí)際，最終確定其最優(yōu)處方制備工藝為：卡波姆用量為0.6%，甘油用量為3.0%，無水乙醇用量為35%。

圖1卡波姆和甘油對綜合評分的效應(yīng)面曲線和等高線

Fig.1 Carbomer and glycerin′s response surface curves and contour line

圖2卡波姆和無水乙醇對綜合評分的效應(yīng)面曲線和等高線

Fig.2 Carbomer and ethanol′s response surface curves and contour line

圖3甘油和無水乙醇對綜合評分的效應(yīng)面曲線和等高線

Fig.3 Glycerin and ethanol′s response surface curves and contour line

(5)處方驗(yàn)證。根據(jù)軟件綜合評價(jià)后，選取最優(yōu)條件進(jìn)行3組實(shí)驗(yàn)，取其均值并與二項(xiàng)式方程預(yù)測值相比較，根據(jù)公式計(jì)算實(shí)測值與預(yù)測值之間的偏差率，即偏差率(D)=(D實(shí)測-D預(yù)測)/D預(yù)測×100%[16]。計(jì)算結(jié)果顯示，“歸一值(OD)”的實(shí)測值為53.49、預(yù)測值為51.91、偏差率為3.06%，表明該模型可靠，具有良好的預(yù)測性，用此方法優(yōu)化的工藝可行。

3討論

以往在凝膠劑的制備過程中，大都采用外觀、成型性、鋪展性等指標(biāo)來評價(jià)凝膠劑的質(zhì)量優(yōu)劣情況，雖然此方法可行，但主觀判斷性太強(qiáng)，不夠準(zhǔn)確、客觀。因此，本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用流變學(xué)指標(biāo)來評價(jià)凝膠劑的質(zhì)量，如采用黏度、觸變性、屈服值等指標(biāo)來綜合評價(jià)，凝膠劑質(zhì)量優(yōu)劣情況能夠較全面、較客觀地被評判。

星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)適用于非線性模型擬合，這一點(diǎn)優(yōu)于均勻設(shè)計(jì)和正交設(shè)計(jì)。基于線性模型的設(shè)計(jì)理念，并且模型優(yōu)化的目的是篩選出最佳工藝條件，求得極值點(diǎn)，模型最佳工藝條件下效應(yīng)的實(shí)測值與預(yù)測值偏差率小，總體來說，與均勻設(shè)計(jì)和正交設(shè)計(jì)相比，星點(diǎn)設(shè)計(jì)的效果要好。為避免所選擇的中心點(diǎn)偏離較優(yōu)區(qū)過遠(yuǎn)而造成對最佳值點(diǎn)預(yù)測的偏差，星點(diǎn)設(shè)計(jì)各因素水平范圍及中心點(diǎn)的確立應(yīng)建立在單因素考察基礎(chǔ)上，并且所選取的變量應(yīng)為連續(xù)變量，以保證所建立的方程具有良好的預(yù)測性。本實(shí)驗(yàn)采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了免洗手用消毒凝膠的處方，最終確定其最優(yōu)處方制備工藝為：卡波姆用量為0.6%，甘油用量為3.0%，無水乙醇用量為35%。按照優(yōu)化處方進(jìn)行預(yù)測性考察，結(jié)果實(shí)測值與預(yù)測值偏離程度小，趨勢基本一致，所建立的數(shù)學(xué)模型預(yù)測性良好，為免洗手用消毒凝膠的開發(fā)提供依據(jù)。

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Optimization of preparation process of Hands Disposable Disinfectant Gels by central composite design

Mairiguli XIAMXI1，HE Chenghui2，ZENG Cheng2，Meiliwan ABDRYM1*

(1.Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China；2.Xinjiang Institute of Material Medical，Urumqi 830004，China)

Abstract:ObjectiveTo optimize the preparation process of Hands Disposable Disinfectant Gels(HDDG). MethodsOn the basis of single factor tests，with viscosity，thixotropy and yield value of overall rating as dependent variables，central composite design was adopted to optimize this gel preparation technology by the amount of carbomer(X1，%)， glycerin(X2，%) and anhydrous ethonal (X3，%) as independent variables. Various mathematical equation fittings were performed using a statistical software of Design-Expert. Preparation parameters were optimized through response surface plotted by optimal fitting equations，and the optimized procedure was validated through experimental preparation of HDDG.ResultsAccording to the fitting model，the following parameters were selected ,carbomeer 0.6%，glycerin 3.0%，anhydrous ethonal 35%.ConclusionAccording to the central composite design-response surface methodology, the preparation process of HDDG was optimized and established.

Key words:Hands Disposable Disinfectant Gels；composite design-response surface methodology；viscosity；thixotropy；yield value

(收稿日期：2015-12-08)

中圖分類號：R944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)03-0285-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.03.019

*通信作者：美麗萬·阿都熱依木，女，副教授，碩士研究生導(dǎo)師

作者簡介：買日古麗·俠木細(xì)，女，在讀碩士研究生

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：30560190)