楊天倫　綜述

(中南大學湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 長沙410008)

?

內(nèi)皮損傷與阿司匹林內(nèi)皮保護作用

楊天倫綜述

(中南大學湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 長沙410008)

【摘要】血管內(nèi)皮細胞除作為血液與間質(zhì)組織間的屏障外，還可分泌多種活性物質(zhì)，以保持血管舒張及收縮因子間的平衡，參與血小板功能調(diào)節(jié)和凝血因子的清除和纖維溶解過程，調(diào)節(jié)血管平滑肌生長；調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應過程。一旦在某種或多種危險因素的作用下發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮功能障礙，從而導致一系列的病理生理反應、血管重構(gòu)和斑塊形成，因此內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于動脈粥樣硬化事件的預防，在內(nèi)皮損傷發(fā)生之時即應啟動，多項研究證實經(jīng)典抗血小板藥物阿司匹林具有顯著的內(nèi)皮保護作用，可顯著修復改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。現(xiàn)對內(nèi)皮損傷及阿司匹林的內(nèi)皮保護作用進展做簡要概述，從而強化臨床醫(yī)生對于內(nèi)皮損傷的認識，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中及早給予干預，最大程度地延緩疾病的進展。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)皮損傷；阿司匹林；內(nèi)皮保護

1內(nèi)皮損傷與動脈粥樣硬化

在1999年Ross修正的“損傷反應”學說中，便將內(nèi)皮細胞功能障礙與動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起[1]。在各種危險因素的作用下發(fā)生內(nèi)皮損傷時，可引起一系列的病理生理反應，血管舒縮平衡狀態(tài)被打破，直接導致血管重構(gòu)和斑塊形成，引發(fā)AS和心血管事件的發(fā)生。究其發(fā)生機制，內(nèi)皮功能損傷的病理狀態(tài)下為血小板、白細胞、細胞因子活化及黏附提供有利條件，增加血管壁對氧化脂蛋白和炎癥介質(zhì)的通透性，最終導致平滑肌細胞增生及AS斑塊形成[2]。

已有大量研究表明內(nèi)皮功能障礙與已知的AS危險因素明顯相關(guān)，臨床常見危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等，另外還包括一些不可改變的因素如衰老、絕經(jīng)等，并且內(nèi)皮功能障礙也與危險因素存在的數(shù)量相關(guān)[3-4]。上述危險因素與內(nèi)皮損傷發(fā)生的相關(guān)性得到近年臨床研究的進一步證實。一項研究顯示內(nèi)皮功能障礙與心血管疾病的代謝危險因素(高血壓、高血脂、高血糖)均顯著相關(guān),高血壓人群的內(nèi)皮損傷典型標志物高敏C反應蛋白(hs-CRP)顯著高于非高血壓人群(7.43 vs 5.39 mg/L，P<0.001)，總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L人群的hs-CRP顯著高于TC<6.22 mmol/L者(11.63 mg/L vs 5.85 mg/L，P<0.001)，空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L人群的hs-CRP顯著高于FPG<5.6 mmol/L者(9.98 mg/L vs 5.50 mg/L，P<0.001)[4]。吸煙者的內(nèi)皮損傷標志物非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)水平顯著高于不吸煙者[(0.60±0.09)μmol/L vs (0.49±0.08)μmol/ L,P<0.001][5]。一項研究顯示高同型半胱氨酸患者內(nèi)皮祖細胞(EPC)數(shù)量顯著低于同型半胱氨酸正常者[(63.9±11.7) vs (91.5±14.2),P<0.01][6]。這些危險因素可損害內(nèi)皮功能，并進而引起AS和一系列心血管事件的發(fā)生。

心血管事件的發(fā)生最初是從內(nèi)皮功能受損開始的，由于內(nèi)皮功能受損導致血管重構(gòu)和斑塊形成破裂等一系列變化，最終導致了心血管事件的發(fā)生。一項研究顯示冠心病組血流介導的血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油誘導的血管舒張功能(NMD)較冠狀動脈正常組顯著降低(P=0.000 1)，并且內(nèi)皮功能障礙的嚴重程度與冠心病的范圍和嚴重程度有相關(guān)性[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能與獨立于主要心血管疾病風險因素外的死亡、心肌梗死及腦卒中復合終點的5年發(fā)生風險相關(guān)[8]。一項前瞻性隊列研究表明內(nèi)皮功能障礙與2型糖尿病(HR=1.69)、胰島素抵抗(HR=1.92)或糖代謝異常(HR=1.50)協(xié)同增加心血管事件風險[9]。研究顯示糖尿病前期伴有肥胖患者內(nèi)皮功能障礙反映的心血管代謝變化，是災難性心血管事件的早期危險標記[10]，上述研究均證實了血管內(nèi)皮損傷及功能障礙與心血管事件發(fā)生的關(guān)系密切，因此血管內(nèi)皮功能障礙是這類人群的一個關(guān)鍵治療目標。如何延緩內(nèi)皮損傷，以及通過可能的檢測，進行及早的干預，對延緩或預防AS及心血管事件的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

2內(nèi)皮損傷的檢測

目前對于測定內(nèi)皮功能有一系列的方法包括直接及間接測定方法。直接測定法即通過測定血液中的生化變化來反映血管內(nèi)皮功能，比如多種內(nèi)皮損傷標志物檢測。間接測定法即通過測定某一段血管的血管內(nèi)徑、血流量來間接測定血管內(nèi)皮功能。

直接測定法中，常見標志物包括血管假性血友病因子(vWF)、hs-CRP、血栓調(diào)節(jié)蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮素、P-選擇素等。近年來，對動脈血管內(nèi)皮損傷機制的探索日益成為血栓性疾病研究的重要方向，但目前尚無一種標志物成為臨床常規(guī)使用的指標。vWF在各類標志物中具有特殊的地位，由于vWF幾乎僅由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，因此該指標水平的變化可敏感反映內(nèi)皮細胞損傷、異?；罨蚬δ苷系K的存在[11]。臨床數(shù)據(jù)也證實了這一點。原發(fā)性高血壓幾乎均伴有血管內(nèi)皮損傷，國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者vWF含量顯著高于正常人群組(170.60% vs 34.54%，P<0.01)[12]；另外，內(nèi)皮受損和AS是慢性炎癥反應過程，CRP直接參與了炎癥與AS等心血管疾病，是心血管疾病最強有力的預示因子與危險因子[13]。而hs-CRP是特異性更高的反映內(nèi)皮受損和炎癥發(fā)生的標志物。一項研究數(shù)據(jù)表明伴有高血壓、高血脂、高血糖等心血管疾病危險因素人群的hs-CRP水平顯著高于不伴有危險因素的人群(6.49 mg/L vs 4.62 mg/L，P<0.001)[7]。

間接測定法主要是通過檢測內(nèi)皮功能來評價血管內(nèi)皮損傷情況，包括FMD檢測、脈搏波傳導速度(PWV)、計算動脈反射波增強指數(shù)(augumentation index，AI)等，最常用的是FMD檢測，即通過測量肱動脈FMD以評估血管內(nèi)皮功能，這種血流介導的內(nèi)皮依賴性血管舒張，間接反映了內(nèi)皮釋放一氧化氮的功能，進而評估內(nèi)皮功能。近年一項研究對804例受試者進行臂踝脈搏波傳導速度(baPWV)和FMD檢測，結(jié)果顯示高血壓前期組baPWV比高血壓組低[(1 419.98±209.18)cm/s vs(1 487.92±316.99)cm/s，P<0.001]，F(xiàn)MD比高血壓組高[(6.84±2.64)% vs (6.45±2.46)%，P<0.001]，與血壓正常組相比差異也具有統(tǒng)計學意義[正常組分別為(1 243.33±170.52)cm/s和(8.01%±2.78%)][14]。這說明在高血壓前期人群中，血管內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)開始，而高血壓人群中內(nèi)皮損傷更甚，因此早期開展血管內(nèi)皮功能的檢測和干預可以避免AS的進展和惡化。

較新的內(nèi)皮損傷指標包括循環(huán)內(nèi)皮細胞、植物血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體、EPC等。近年，內(nèi)皮細胞微粒已經(jīng)被描述成為一種新的內(nèi)皮功能不全的標志物，其定量檢測結(jié)果可作為內(nèi)皮功能紊亂的評價指標，但目前EMPs的檢測還未形成統(tǒng)一的標準[15]。

3阿司匹林的內(nèi)皮保護作用

改善內(nèi)皮損傷對于逆轉(zhuǎn)血管功能受損和遏制心血管疾病發(fā)生意義重大。經(jīng)多項研究證實阿司匹林除卓越的抗血小板、預防心血管事件作用外，還具有顯著的內(nèi)皮保護作用。日本一項研究納入139例平均年齡60歲的冠狀動脈造影正常者并分為2組：組Ⅰ予阿司匹林，其中組Ⅰa 予阿司匹林100 mg，組Ⅰb予阿司匹林500 mg；組Ⅱ未予阿司匹林，觀察服藥后冠狀動脈內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示100 mg低劑量阿司匹林組冠狀動脈直徑變化率最低，表明該劑量阿司匹林對冠狀動脈內(nèi)皮功能具有積極的保護作用[16]。一項研究中18例高血壓患者服用162 mg/d阿司匹林8周，評估阿司匹林對高血壓患者內(nèi)皮功能的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后FMD分別為6.4%和10.4%(P<0.000 4)，顯示阿司匹林顯著改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能[2]。并且阿司匹林在發(fā)揮內(nèi)皮保護的作用下，可顯著改善臨床結(jié)果。一項包含14項研究10萬余例參與者的薈萃分析顯示阿司匹林可使主要心血管事件降低10%，心肌梗死降低14%，缺血性卒中降低14%；使男性心肌梗死降低29%，女性缺血性卒中降低23%；使男性糖尿病患者心肌梗死降低35%[17]。

關(guān)于阿司匹林內(nèi)皮保護作用的機制，多項研究也作了相關(guān)探討。早年研究顯示阿司匹林通過增加內(nèi)皮細胞一氧化氮合成和環(huán)磷酸鳥苷積聚防止內(nèi)皮氧化損傷而達到內(nèi)皮保護作用[18]。近年來對血漿低密度脂蛋白(LDL)亞組份與冠心病關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，其中小而密LDL在AS的發(fā)生中起重要作用，是冠心病的危險因子，研究發(fā)現(xiàn)血清LDL亞組L5水平在ST段抬高型心肌梗死患者中顯著升高。L5通過一系列反應可以啟動損害人的冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能，而低質(zhì)量濃度阿司匹林可抑制此作用，該研究結(jié)果為阿司匹林用于心肌梗死的預防新機制提供了證據(jù)[19]。抵抗素是一種脂肪細胞因子，可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的活性，增加AS的風險。一項研究表明，阿司匹林可通過調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶、活性氧和內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號，防止抵抗素引起的內(nèi)皮功能障礙[20]。另外，一項研究顯示，阿司匹林可下調(diào)NADPH氧化酶(NOX4)和誘導型一氧化氮合酶，減輕氧化應激并通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達改善內(nèi)皮細胞功能。因此，阿司匹林可能具有抗氧化修飾LDL誘導的內(nèi)皮細胞損傷的保護作用[21]。

因此，鑒于內(nèi)皮損傷在AS及心血管事件發(fā)生中的始動地位和關(guān)鍵作用，及早服用阿司匹林發(fā)揮內(nèi)皮保護作用，對心血管事件進行一級預防很有必要。除了各權(quán)威指南推薦的應服用阿司匹林進行一級預防的適用指征外，近年有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化情況可幫助冠心病和糖尿病進行危險分層，以指導阿司匹林用于一級預防。不論各年齡組、性別、伴有危險因素情況，冠狀動脈鈣化是無癥狀糖尿病患者死亡的強預測因子；研究還明確指出冠狀動脈鈣化≥100的冠心病患者服用阿司匹林進行一級預防可凈獲益[22-23]。

4小結(jié)

內(nèi)皮損傷可由高血壓、高血脂、糖尿病等多種危險因素引發(fā)，是AS發(fā)生的始動因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并可增加多種心血管事件的發(fā)生風險，因此早期識別和改善內(nèi)皮損傷尤為重要。在臨床診治中可以通過詳細詢問患者病史，如各危險因素的發(fā)病情況，進一步檢查內(nèi)皮損傷的臨床表現(xiàn)，如動脈斑塊、hs-CRP等，從而做出適當?shù)呐R床決策，在評估患者安全的前提下進行阿司匹林抗血小板和血管內(nèi)皮保護治療。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Ross R.Atherosclerosis—an inflammatory disease[J]. N Engl J Med,1999,340(2):115-126.

[2]Widmer RJ, Lerman A.Endothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Glob Cardiol Sci Pract,2014,2014(3):291-308.

[3]Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C,et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction[J]. J Am Coll Cardiol,1994,24(6):1468-1474.

[4] Peng H, Han SH, Liu HY,et al. Relationship of inflammation and endothelial dysfunction with risks to cardiovascular disease among people in Inner Mongolia of China[J]. Biomed Environ Sci, 2013,26(10):792-800.

[5]Szpak D, Grochowalski A, Chrzαszcz R,et al.Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease[J]. Pol Arch Med Wewn,2013,123(9):474-481.

[6]Zhu J, Wang X, Chen J,et al.Reduced number and activity of circulating endothelial progenitor cells from patients with hyperhomocysteinemia[J]. Arch Med Res,2006,37(4):484-489.

[8]Lind L, Berglund L, Larsson A,et al.Endothelial function in resistance and conduit arteries and 5-year risk of cardiovascular disease[J]. Circulation,2011,123(14):1545-1551.

[9]van Sloten TT, Henry RM, Dekker JM,et al.Endothelial dysfunction plays a key role in increasing cardiovascular risk in type 2 diabetes: the Hoorn study[J]. Hypertension,2014,64(6):1299-1305.

[10]Gupta AK, Ravussin E, Johannsen DL,et al.Endothelial Dysfunction: An Early Cardiovascular Risk Marker in Asymptomatic Obese Individuals with Prediabetes[J]. Br J Med Med Res,2012,2(3):413-423.

[11]門劍龍,任靜.vWF在評估血管內(nèi)皮功能異常疾病中的研究進展[J].中華檢驗醫(yī)學雜志, 2011,34(12):1165-1168.

[12]譚元生,張穩(wěn). 原發(fā)性高血壓病人血管性假血友病因子及超敏C反應蛋白的檢測意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(9):810-811.

[13]童海.高敏C反應蛋白與動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志,2010,18(9):746-750.

[14]楊娉婷,袁洪,王雅琴,等.高血壓前期體檢人群血管內(nèi)皮功能及其與脈搏波傳導速度的關(guān)系[J].中國動脈硬化雜志,2014,22(5):472-476.

[15]李賢.內(nèi)皮細胞微粒的研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2015,36(4):522-524.

[16]Teragawa H, Mitsuba N, Ishibashi K,et al.Positive influence of aspirin on coronary endothelial function:importance of the dose[J]. World J Cardiol,2013,5(11):426-433.

[17]Xie M, Shan Z, Zhang Y,et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: meta-analysis of randomized controlled trials and subgroup analysis by sex and diabetes status[J]. PLoS One,2014,9(10):e90286.

[18]Grosser N, Schr?der H.Aspirin protects endothelial cells from oxidant damage via the nitric oxide-cGMP pathway[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(8):1345-1351.

[19]Chang PY, Chen YJ, Chang FH,et al. Aspirin protects human coronary artery endothelial cells against atherogenic electronegative LDL via an epigenetic mechanism: a novel cytoprotective role of aspirin in acute myocardial infarction[J]. Cardiovasc Res,2013,99(1):137-145.

[20]Ou HC, Lee WJ, Wu CM,et al. Aspirin prevents resistin-induced endothelial dysfunction by modulating AMPK, ROS, and Akt/eNOS signaling[J]. J Vasc Surg,2012,55(4):1104-1115.

[21]Chen B, Zhao J, Zhang S,et al. Aspirin inhibits the production of reactive oxygen species by downregulating Nox4 and inducible nitric oxide synthase in human endothelial cells exposed to oxidized low-density lipoprotein[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2012,59(5):405-412.

[22]Silverman MG, Blaha MJ, Budoff MJ,et al.Potential implications of coronary artery calcium testing for guiding aspirin use among asymptomatic individuals with diabetes[J]. Diabetes Care,2012,35(3):624-626.

Endothelial Injury and Protective Effect of Aspirin

YANG Tianlun

(DepartmentofCardiology,XiangyaHospitalofCentre-southUniversity,Changsha410008,Hunan,China)

【Abstract】Vascular endothelial cells, except as a barrier between the blood and interstitial tissue, can secrete a variety of bioactive substances to maintain the balance between vascular relaxation and contraction factors.As well as regulate platelet function, clearance and fibrinolysis of coagulation factor, which can also regulate vascular smooth muscle growth and inflammatory and immune responses.Once the vascular endothelial injury occurred causing endothelial dysfunction due to one or more risk factors, it will result in a series of pathological and physiological reactions, vascular remodeling and plaque formation, so endothelial injury is the initiating factor and key link of atherosclerosis.The prevention of an atherosclerosis event should be initiated at the time of the endothelial injury occurrence.A number of studies have confirmed that the classic antiplatelet drug aspirin possesses significant endothelial protection, which can significantly improve the endothelium dependent vascular relaxation function.In this article, we will offer a brief overview of endothelial injury and the protective effect of aspirin, thereby strengthening understanding of endothelial injury, providing intervention as soon as possible in the development of cardiovascular disease to delay the disease progression to the full extent.

【Key words】Endothelial injury; Aspirin; Endothelial protection

收稿日期：2015-10-27

【中圖分類號】R 973+2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：楊天倫(1957—)，教授，博士，博士生導師，主要從事高血壓病防治、冠心病介入治療、心力衰竭治療、心血管危重癥病搶救及心理治療研究。Email：tianluny@163.com