王凱,張姝,施露,王鑫,艾林,戴建平
2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述
王凱1,張姝2,施露2,王鑫2,艾林1,戴建平3*
2016版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)腫瘤分類相對于2007版是一個(gè)概念和實(shí)踐上的進(jìn)步,首次在組織學(xué)的基礎(chǔ)上使用分子學(xué)的特征來進(jìn)行腫瘤分類,從而為分子時(shí)代CNS腫瘤診斷構(gòu)建了一個(gè)新的概念。2016版CNS WHO分類主要是對彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和其他胚胎性腫瘤進(jìn)行了重新分類,納入了用組織學(xué)和分子學(xué)特點(diǎn)定義的一些新的分類,包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH-野生型和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH-突變型;彌漫型中線膠質(zhì)瘤H3 K27M–突變型;室管膜瘤RELA融合-陽性;髓母細(xì)胞瘤-WNT激活型和髓母細(xì)胞瘤-SHH激活型;多層菊形團(tuán)樣胚胎性腫瘤C19MC-改變。2016版新增加了最近公認(rèn)的腫瘤,同時(shí)刪除了一些不具有診斷和/或生物關(guān)聯(lián)性的種類、變異型和形式。另外一些顯著的變化包括將對腦組織的侵襲性作為不典型腦膜瘤的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn),以及為孤立性纖維腫瘤/血管上皮腫瘤聯(lián)合體引入了與其他CNS腫瘤的分級方式不同的軟組織類型分級系統(tǒng)??傊?,2016年CNS WHO分類會使臨床、實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)的研究更加便利,并且改善腦腫瘤患者的生存。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤;分類法;磁共振成像
在過去的一個(gè)世紀(jì)中,腦腫瘤的分類主要是依據(jù)對組織發(fā)生的認(rèn)識,人們可以根據(jù)腫瘤與某種起源細(xì)胞的相似性和推定的分化水平對其進(jìn)行分類。組織學(xué)的特征主要取決于光鏡下蘇木精-伊紅染色特征、相關(guān)蛋白的免疫組織化學(xué)表達(dá)以及超微結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。比如2007年中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)腫瘤分類將所有具有星形細(xì)胞表型的腫瘤與具有少突膠質(zhì)細(xì)胞表型的腫瘤分開,無論這些不同的星形細(xì)胞腫瘤在臨床上表現(xiàn)相似還是不同[1]。
過去20年的研究已經(jīng)闡明了常見腫瘤及一些罕見腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ),這些都有助于腫瘤的分類[2]。2007年CNS WHO分類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些重要基因的改變,但人們當(dāng)時(shí)并沒有認(rèn)識到這些基因改變能夠用于定義特定的腫瘤類型,不過它們還是為傳統(tǒng)組織學(xué)診斷分類提供了預(yù)后和預(yù)測性數(shù)據(jù)。2014年,在國際神經(jīng)病理學(xué)會支持下,人們在荷蘭哈勒姆舉行的會議上制定了一項(xiàng)指南,在于如何將分子信息應(yīng)用于腦腫瘤的診斷中,這為修訂2007年CNS WHO分類打下了基礎(chǔ)[3]。目前的修訂版(2016年CNS WHO分類)打破了延續(xù)了一個(gè)世紀(jì)的完全依賴于光鏡的診斷原則,同時(shí)將分子信息納入到CNS腫瘤分類中。這項(xiàng)工作有賴于來自20個(gè)國家的117名貢獻(xiàn)者之間的國際合作,以及由來自10個(gè)國家的35名神經(jīng)病理學(xué)家、神經(jīng)腫瘤學(xué)專家及學(xué)者組成的工作小組針對最具有爭議性問題進(jìn)行為期3天的一致性討論。這篇綜述總結(jié)了2007年及2016年CNS WHO分類的主要變化。
2016年CNS WHO分類總結(jié)見表1,此為2007年第4版的修訂版,而不是正式的第5版。目前,還沒有計(jì)劃制定WHO藍(lán)皮書系列第5版,但是鑒于該領(lǐng)域取得的重要進(jìn)展,血液/淋巴及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤卷被許可更新。2016年較2007年CNS WHO分類[1]有很多不同。腫瘤分級概況見表2。
“整合的”表型和基因型指標(biāo)的應(yīng)用為CNS腫瘤分類增加了一些客觀性,這些信息在過去的診斷過程中常常被忽略[3]。相對于之前的分類,這種客觀性的分類方法能夠讓診斷之間保持生物學(xué)的一致性,并且讓診斷更加明確,從而提高診斷的準(zhǔn)確性,改善患者管理,在預(yù)后和治療方面做出更準(zhǔn)確的判斷。但是也可能出現(xiàn)更多不符合這些限定條件的腫瘤(例如無特異性/未定型分類,見下文),這一類腫瘤需要進(jìn)一步的研究和改進(jìn)分類。
在這個(gè)過程中,一個(gè)引人注目的例子是關(guān)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷,這一類腫瘤常常很難界定,經(jīng)常會出現(xiàn)不同觀察者觀點(diǎn)不一致,以至于某些醫(yī)院經(jīng)常而其他醫(yī)院很少診斷[4-5]。根據(jù)基因型[異檸檬酸脫氫酶(isocitric dehydrogenase,IDH)突變型和1p/19q聯(lián)合缺失型]和表型對這些腫瘤進(jìn)行診斷,絕大多數(shù)腫瘤都符合星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[6-8],很少有報(bào)道關(guān)于分子學(xué)上真正的少突星形細(xì)胞瘤,包括組織學(xué)上和基因?qū)W上典型的星形細(xì)胞腫瘤(IDH突變型,ATRX突變型,1p/19q未缺失型)和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤(IDH突變型,ATRX野生型和1p/19q缺失型)成分[9-10]。因此,對常見的星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤亞型的診斷定義更加一致。在2016版CNS WHO分類中,將以前診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤定義為未定型分類,因此在缺少診斷性的分子檢測或者在出現(xiàn)極少數(shù)雙基因型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的情況下才做出此類診斷。
使用組織學(xué)和分子基因特點(diǎn)聯(lián)合診斷[3]還可能出現(xiàn)不一致的結(jié)果。例如,一種彌漫性膠質(zhì)瘤在組織學(xué)上表現(xiàn)為星形細(xì)胞但是具有IDH突變和1p/19q基因缺失,或者光鏡下類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤卻具有IDH突變,ATRX突變和TP53突變和1p/19q未缺失。需要注意的是,在這種情況下,要以基因表型為主,而不是組織學(xué)表型。因此第1例應(yīng)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,IDH-突變型和1p/19q-聯(lián)合缺失型,第2例診斷為彌漫性星形細(xì)胞瘤,IDH-突變型。
對星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及少突星形細(xì)胞瘤診斷的例子引出一個(gè)問題,那就是能否單單利用基因型就可以腫瘤分類,而不需要組織學(xué)診斷。目前來說是不可能的,還需要將其診斷為彌漫性膠質(zhì)瘤(而不是其他腫瘤類型)來理解特定基因型改變的疾病分類學(xué)和臨床的重要性。另外,WHO的分級仍然取決于組織學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。如前所述,組織表型仍然必要的另一個(gè)原因是,個(gè)別腫瘤仍不能完全滿足表型和基因型的限定。比如,少數(shù)腫瘤在表型上呈典型的彌漫性星形細(xì)胞瘤,但是卻沒有IDH和ATRX突變。盡管如此,在更加深入和全面的基因組學(xué)信息下,未來WHO對彌漫性膠質(zhì)瘤的分類將會更少地依賴于組織學(xué)評價(jià),也許只會出現(xiàn)彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷。目前,2016年的CNS WHO分類是基于表型和基因型聯(lián)合的分類標(biāo)準(zhǔn),并且已進(jìn)入整合診斷的時(shí)代[3]。
最后,必須承認(rèn)的是,修改分類方法并將基因型納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中是對病理檢測和診斷報(bào)告的挑戰(zhàn),其他研究已詳細(xì)討論了這個(gè)問題[3]。這些挑戰(zhàn)包括:基因分型或替代基因分型的可行性和選擇;沒有分子技術(shù)和替代免疫標(biāo)記醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要采取的方法;“整合”診斷報(bào)告書寫的標(biāo)準(zhǔn)格式[3]。盡管如此,一些大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)在進(jìn)行包含表型和基因型的綜合診斷,免疫組化替代分子基因方法也越來越成熟,相信這些困難在不久的未來將都會被克服[11-12]。
表12016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類Tab.1WHO classification of tumors of the central nervous system
將組織病理學(xué)和分子特征結(jié)合起來進(jìn)行診斷會帶來混成詞診斷名稱,并且需要對這些命名標(biāo)準(zhǔn)化以便使用。由于造血/淋巴疾病分類命名已經(jīng)包含了分子信息,因此2016年CNS WHO分類參照造血/淋巴系統(tǒng)的傳統(tǒng)命名方式,決定對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤使用新的命名法。正如后文中詳述,CNS腫瘤診斷應(yīng)該包括組織病理學(xué)名稱,后附帶其基因特征;其基因特征應(yīng)該位于逗號之后作為形容詞出現(xiàn),例如,彌漫性星形細(xì)胞瘤,IDH-突變型和髓母細(xì)胞瘤,WNT-激活型。
對于那些包含一種以上基因特征的疾病,其分子特征應(yīng)該包括在名稱中:少突
膠質(zhì)細(xì)胞瘤,IDH-突變型和1p/19q-共同缺失。
續(xù)表1 2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類Continued tab.1WHO classification of tumors of the central nervous system
對于缺少基因突變的腫瘤,如果其野生型真實(shí)存在則可以用“野生型”這個(gè)術(shù)語表示:例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,IDH-野生型。然而,在大多數(shù)情況下,正式的野生型診斷并非容易,若缺乏突變檢測,腫瘤應(yīng)診斷為未定型分類(見下文)。對于有無特定基因突變的實(shí)體腫瘤,如果存在某種分子特征則被稱為“陽性”:例如室管膜瘤,RELA融合-陽性。對于一些缺乏分子檢測手段的地方,一些腫瘤類型允許診斷為未定型(非其它分類)。這些也被添加到分類中,可有這樣的診斷。未定型分類意為沒有足夠的證據(jù)可以對其進(jìn)行具體分類。在這種情況下,將那些缺乏相關(guān)基因改變檢測的腫瘤劃分為未定型是最為簡便的方法,在少數(shù)情況下還可以包括那些已經(jīng)進(jìn)行檢測,但沒有診斷相關(guān)基因型的腫瘤。換句話說,未定型不屬于特定類型,而是對那些目前不能納入任何一種已知類別腫瘤的命名。未定型分組代表那些從病理學(xué)、基因?qū)W和臨床特征上認(rèn)識還不完全的腫瘤類型,因此還需要進(jìn)一步的研究。
對于格式來說,筆者用斜體來表示具體基因(如:ATRX),但是不包括基因家族(如:IDH,H3)。為了避免眾多連續(xù)的連字符,野生型寫法為wildtype,而不是wild-type,在某些命名中使用連接號(如:RELA 融合-陽性)。最后,和舊版本相同,WHO分級使用羅馬數(shù)字表示(如:I、II、III、IV而不是1、2、3、4)。
表22016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類中中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級Tab.2Grading of selected CNS tumors according to the 2016 CNS WHO
圖1根據(jù)病理和遺傳特征的彌漫性腦膠質(zhì)瘤的分類簡化法(見文和2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)詳細(xì)信息)。提示:這個(gè)“診斷流”不都是首先依據(jù)組織學(xué),其次依據(jù)分子遺傳特征,因?yàn)橛袝r(shí)在得到一個(gè)“綜合”診斷方面,分子特征比組織學(xué)特征更重要。類似的方法可以參考間變性彌漫性星形細(xì)胞瘤;*:特征性改變但非診斷必需。根據(jù)Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. World Health Organization histological classification of tumours of the central nervous system. International Agency for Research on Cancer, France, 2016再次印刷,獲得WHO許可Fig. 1A simplified algorithm for classification of the diffuse gliomas based on histological and genetic features (see text and 2016 CNS WHO for details). A caveat to this diagram is that the diagnostic “flow” does not necessarily always proceed from histology first to molecular genetic features next, since molecular signatures can sometimes outweigh histological characteristics in achieving an “integrated” diagnosis. A similar algorithm can be followed for anaplastic-level diffuse gliomas;*: characteristic but not required for diagnosis. Reprinted from (Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. World Health Organization Histological Classification of Tumours of the Central Nervous System. International Agency for Research on Cancer, France, 2016), with permission from the WHO.
2016年分類中的腫瘤疾病以定義開始,診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義性語句以斜體表示,后面為腫瘤的特征性信息。例如,“少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,IDH-突變型和1p/19q-共缺失”定義的第一句話是:“彌漫性浸潤、生長緩慢,伴有IDH1或IDH2突變,1p和19q染色體臂共同缺失”(斜體的腫瘤定義標(biāo)準(zhǔn))。接著是“典型特征是微小鈣化和易損的細(xì)小毛細(xì)血管網(wǎng)”(這些屬于腫瘤特征,而不是診斷必需條件)。然后是疾病評注,包括臨床特征、病理和分子結(jié)果。最后,一些腫瘤還有分類信息,用來明確基因指標(biāo)的本質(zhì),并提供用于鑒別的基因型信息。值得注意的是,腫瘤分類并不取決于具體檢測技術(shù),而是依賴于醫(yī)生的判斷。在腫瘤評注部分還會有關(guān)特定基因的解釋,例如在什么情況下可以定義IDH野生型(這有賴于腫瘤類型及患者年齡),為什么1p/19q共同缺失的患者預(yù)后較好[在IDH突變和組織學(xué)上表現(xiàn)經(jīng)典的腫瘤中,熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)檢測發(fā)現(xiàn)染色體每個(gè)臂上只有單點(diǎn)異常時(shí)就可以確定為聯(lián)合全臂缺失]。
2016版CNS WHO分類加入了很多最新確定的實(shí)體腫瘤、變異型和分型。變異型是已確定腫瘤的亞型,從病理學(xué)上進(jìn)行充分描述并可納入某一類型中,具有潛在的臨床應(yīng)用性。分型屬于組織學(xué)特征,易于辨認(rèn),但通常沒有明顯的臨床意義。新引進(jìn)的實(shí)體,變異型和分型如下,分子時(shí)代下中樞神經(jīng)系統(tǒng)診斷概念修訂包括以下方面:彌漫性膠質(zhì)瘤的重大調(diào)整,加入基因定義的實(shí)體腫瘤;髓母細(xì)胞瘤的重大調(diào)整,加入基因定義的實(shí)體腫瘤;其他胚胎性腫瘤的重大調(diào)整,加入基因定義的實(shí)體腫瘤,刪除“原始神經(jīng)外胚層瘤”名稱;加入基因定義的室管膜瘤變型;鑒別小兒相似腫瘤的新方法,包括對新的基因定義實(shí)體腫瘤的命名。其他新認(rèn)定的實(shí)體腫瘤、變型和類型包括:IDH-野生型和IDH-突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(實(shí)體腫瘤);彌漫中線膠質(zhì)瘤,H3 K27M–突變(實(shí)體腫瘤);伴多層玫瑰團(tuán)胚胎性腫瘤,C19MC-改變(實(shí)體腫瘤);室管膜瘤,RELA融合-陽性(實(shí)體腫瘤);彌漫軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(實(shí)體腫瘤);間變型多形性黃色細(xì)胞瘤(實(shí)體腫瘤);上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(變型);含原始神經(jīng)成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(類型);神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤結(jié)節(jié)和空泡化模式(類型)。刪除掉的疾病名稱、變型和命名包括:大腦膠質(zhì)瘤??;原漿和纖維性星形細(xì)胞瘤變型;室管膜瘤細(xì)胞變型;“原始神經(jīng)外胚層腫瘤”名稱。此外,將腦組織浸潤作為非典型腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)之一;將孤立性纖維瘤和血管外皮細(xì)胞瘤(solitary fibrous tumor,SFT/hemangiopericytoma,HPC)作為一種疾病,修改分級系統(tǒng)以對應(yīng)這個(gè)改變;對神經(jīng)鞘瘤進(jìn)行擴(kuò)展和澄清,包括混合神經(jīng)鞘瘤,將黑色素性神經(jīng)鞘瘤與其他神經(jīng)鞘瘤區(qū)分開;對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造血/淋巴腫瘤(淋巴瘤和組織細(xì)胞瘤)進(jìn)行擴(kuò)展。
目前,腫瘤疾病命名系統(tǒng)正轉(zhuǎn)向基于表型和基因型的分類,這一點(diǎn)在彌漫性膠質(zhì)瘤分類的諸多方面都得到了體現(xiàn)(圖1)。最明顯的是,過去將所有星形細(xì)胞瘤分為一組,而現(xiàn)在將所有彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤(無論是星形細(xì)胞來源,還是少突膠質(zhì)細(xì)胞來源)分為一組:不僅依據(jù)腫瘤生長模式和行為,還依據(jù)IDH1和IDH2基因突變。從發(fā)病機(jī)理角度看,此分類提供了基于表型和基因型的動態(tài)分類;從預(yù)后角度來看,其將有相同預(yù)后標(biāo)記物的腫瘤歸到一起;從患者管理角度看,它指導(dǎo)對具有相似生物學(xué)和基因表現(xiàn)疾病的治療(傳統(tǒng)治療和靶向治療)。在新分類中,彌漫性膠質(zhì)瘤包括WHO II級和III級星形細(xì)胞瘤和II級、III級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,IV級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,以及兒童相關(guān)彌漫性膠質(zhì)瘤(見下文)。這個(gè)分類方法將那些具有局限性生長類型、缺乏IDH基因家族改變和BRAF改變(毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤)或者TSC1/TSC2突變(室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤)的星形細(xì)胞瘤與彌漫性星形細(xì)胞瘤區(qū)分開。也即,彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤比彌漫性星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤疾病分類更相似,使腫瘤家族譜得以重新繪制。
5.1 彌漫性星形細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤
WHO II級彌漫性星形細(xì)胞瘤和WHO III級間變性星形細(xì)胞瘤現(xiàn)分為IDH-突變型、IDH-野生型以及未定型。對于WHO II級和III級的腫瘤,如果做過IDH檢測,大多數(shù)都屬于IDH突變型。如果突變的R132H IDH1蛋白免疫組化染色和IDH1 132號密碼子和IDH2 172號密碼子基因突變測序均是陰性;或者,單有IDH1 132密碼子和IDH2 172密碼子基因突變測序陰性時(shí),可以診斷腫瘤為IDH野生型。然而,“彌漫性星形細(xì)胞瘤,IDH-野生型”不是常見的診斷,需要進(jìn)行仔細(xì)的評估,以避免誤診為低級別病變,如神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤。并且,間變性星形細(xì)胞,IDH-野生型也很罕見,大部分這種腫瘤將會表現(xiàn)為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因特征[6,13]。最后,在彌漫性星形細(xì)胞瘤或者間變性星形細(xì)胞瘤的診斷中,如果不能進(jìn)行IDH測序或者不能完全進(jìn)行檢測(例如:在沒有測序的情況下免疫組化為陰性),診斷結(jié)果就分別是彌漫性星形細(xì)胞瘤,未定型;或者是間變性星形細(xì)胞瘤,未定型。
過去,WHO II級彌漫性星形細(xì)胞瘤和WHO III級間變性星形細(xì)胞瘤的預(yù)后差異很顯著[14]。然而,最近的研究表明IDH-突變型WHO II級彌漫性星形細(xì)胞瘤和IDH-突變型WHO III級間變性星形細(xì)胞瘤的預(yù)后差異并不顯著[15-16]。然而,這一研究結(jié)果并不普遍[17]。同時(shí),雖然在WHO II、III級星形細(xì)胞瘤中IDH-突變型的預(yù)后更好一些,但還是建議WHO分級保留IDH-突變型和IDH-野生型星形細(xì)胞瘤。2016年的分類將此加入了標(biāo)識中。
值得注意的是,兩種彌漫性星形細(xì)胞瘤已經(jīng)從WHO分類中刪除:原漿星形細(xì)胞瘤,以前只有模糊的術(shù)語定義,考慮到具有這種組織學(xué)表現(xiàn)的腫瘤可以將其具體劃分為某一類,這一名稱就不再使用;纖維星形細(xì)胞瘤,因?yàn)檫@個(gè)診斷幾乎與標(biāo)準(zhǔn)彌漫星形細(xì)胞瘤重疊。因此,僅將IDH-突變型肥胖型星形細(xì)胞瘤保留下來。
2016年CNS WHO分類還刪除了大腦膠質(zhì)瘤病,目前不認(rèn)為其屬于目前膠質(zhì)瘤的生長類型,包括IDH突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[18-19]。因此,現(xiàn)在將涉及3個(gè)腦葉及以上,通常雙側(cè)生長和延伸到小腦幕下結(jié)構(gòu)的廣泛腦浸潤病變定義為一種特殊的擴(kuò)散類型。需要進(jìn)一步的研究去明確這些腫瘤彌漫性浸潤的生物基礎(chǔ)。
5.2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
在2016年CNS WHO分類中,將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤劃分為:(1)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤:IDH-野生型(大約占病例中的90%),這個(gè)分型幾乎與臨床上定義的原發(fā)或者原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相對應(yīng),患者的主要年齡在55歲以上;(2)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,IDH突變型(大約10%的病例):對應(yīng)于繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,患者有低級別彌漫性膠質(zhì)瘤病史,在年輕患者中多見[20](表3)。(3)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,未定型:這個(gè)診斷對應(yīng)于那些不能進(jìn)行全面IDH評價(jià)的腫瘤。對于老年患者、年輕患者、WHO II級以及WHO III 級的彌漫型膠質(zhì)瘤,IDH全面評價(jià)的定義各不相同。對于后者,強(qiáng)烈推薦在R132H IDH1免疫組化陰性之后進(jìn)行IDH測序,超過55歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者幾乎均缺乏非R132H IDH1和IDH2突變[21],提示當(dāng)R132H IDH1免疫組化為陰性時(shí),對于這些患者可能不需要進(jìn)行測序。
分級中加入了一種暫時(shí)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤變異型:上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。它和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤一起,共同屬于IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇。上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特點(diǎn)是具有豐富嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的大上皮細(xì)胞、泡狀染色質(zhì)明顯的核仁(通常類似于黑色素瘤細(xì)胞)以及各種橫紋肌樣細(xì)胞(圖2)。好發(fā)于兒童和年輕的成年人,典型表現(xiàn)為腦表面或間腦的腫塊,并且經(jīng)常有BRAF V600E 突變(可以使用免疫組化方式檢測)[22-24]。在一個(gè)系列中,橫紋肌樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏INI1表達(dá),以此與和它表現(xiàn)相似的上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相區(qū)別[25]。IDH-野生型上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常缺少一般成人IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的其他分子特征,比如EGFR的擴(kuò)增和10號染色體的丟失;相反,可以經(jīng)常觀察到ODZ3半合子缺失。這種病例可能有相關(guān)的低級別的前體,經(jīng)常但并非總是顯示多形性黃色星形細(xì)胞瘤的特征[26]。
伴有原始神經(jīng)元組分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為一種類型加入了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分類中。這種類型在以前在文獻(xiàn)中指的是含有原始神經(jīng)外胚層組分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,經(jīng)常由各個(gè)級別彌漫的星形細(xì)胞瘤(或者在少數(shù)情況下是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)組成,這些星形細(xì)胞瘤有邊界清楚的結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)中含表現(xiàn)出神經(jīng)元分化[例如,Homer Wright菊形團(tuán),突觸素陽性和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表達(dá)的缺失]的原始細(xì)胞,以及有時(shí)可以見到MYC或者M(jìn)YCN的擴(kuò)增(圖3);這些腫瘤具有腦脊髓液播散的趨勢[27]。之前已知有低級別膠質(zhì)瘤的患者中,1/4的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展,這些患者在神經(jīng)膠質(zhì)和原始神經(jīng)成分中均顯示R132H IDH1免疫反應(yīng)[28]。從臨床觀點(diǎn)來說,對這個(gè)種類(伴有原始神經(jīng)元組分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)的識別,能夠促進(jìn)對腦脊髓軸的評價(jià),以便于排除腫瘤的播散。
小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/星形細(xì)胞瘤和粒細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/星形細(xì)胞瘤仍被保留作為一種類別,前一種的特征是具有均一的、淺淡的小腫瘤細(xì)胞,類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,并常伴有表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)擴(kuò)增;后一種的特征是顆粒樣、巨噬樣,富含溶酶體的腫瘤細(xì)胞。這兩種腫瘤即使在沒有微血管增殖和壞死的情況下,預(yù)后也比較差,這一點(diǎn)類似于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后。
5.3 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤
少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷既需要IDH基因家族的突變,也需要1p和19q聯(lián)合的染色體全臂缺失(1p/19q聯(lián)合缺失)。在缺乏突變的R132H IDH1免疫組化陽性結(jié)果時(shí),推薦對IDH132號密碼子和IDH2172號密碼子進(jìn)行測序。在缺乏檢測能力或者基因結(jié)果不確定的情況下,組織學(xué)上表現(xiàn)典型的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤應(yīng)該被診斷為未定型。在間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤缺少診斷性基因結(jié)果時(shí),可能需要對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因特點(diǎn)進(jìn)行謹(jǐn)慎的評價(jià)[6]。與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤組織學(xué)相似的兒童時(shí)期的腫瘤一般沒有IDH基因家族突變以及1q/19q基因缺失;在從分子水平上更好地認(rèn)識這些腫瘤之前,它們應(yīng)該被暫時(shí)歸為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤未定型分類中。然而,應(yīng)該注意再排除在組織學(xué)上表現(xiàn)相似的腫瘤,例如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤和透明細(xì)胞室管膜瘤。
表3IDH野生型和IDH突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵特征Tab.3 Key characteristics of IDH-wildtype and IDH-mutant glioblastomas
5.4 少突星形細(xì)胞瘤
圖2上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Ep-GBM)。盡管它的影像特征非特異,但在增強(qiáng)后T1加權(quán)MR圖像上可以看到(A),許多病例都可以進(jìn)行淺表定位并且能明確的劃分腫瘤界限。從組織學(xué)上來說,上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與鄰近腦組織也可能有分離的界限,這經(jīng)常暗示著是轉(zhuǎn)移瘤(B)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞學(xué)特征是伴有豐富嗜酸性胞漿,泡狀核,大的黑色素瘤樣核仁的大上皮樣細(xì)胞時(shí),區(qū)分更加困難(C)。有時(shí),一部分腫瘤細(xì)胞的偏心細(xì)胞核和胞質(zhì)內(nèi)包涵體會被橫紋肌樣新生物覆蓋(箭所示)。一些上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征是在鄰近組織出現(xiàn)了低級別的前兆表現(xiàn);在這個(gè)特定的示例中,多行黃色星形細(xì)胞瘤的重要證據(jù)包括巨核細(xì)胞(盡管巨核細(xì)胞缺乏有絲分裂活動),大量的嗜酸性顆粒,黃色瘤樣的空泡狀星形膠質(zhì)細(xì)胞(D)。GFAP表達(dá)經(jīng)常受限(E)并且可能甚至完全缺失。相反,S100蛋白質(zhì)高水平表達(dá)(F),而且其他黑色素瘤標(biāo)記物通常為陰性(沒有觀察到)。其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物,像OLIG2也可能是陽性的(G),但是許多腫瘤也可能缺乏這種蛋白質(zhì)。在這個(gè)例子中(H),大約一半的上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表達(dá)CRAF V600E突變蛋白Fig. 2Epithelioid glioblastomas (Ep-GBM). Although the neuroimaging features are not specific, many cases show a superficial localization and sharp demarcation, as seen on this post-contrast T1-weighted MR image (A). Histologically, the Ep-GBM may also show a discrete border with adjacent brain, often suggestive of a metastasis (B). This mimicry is further complicated by the tumor cytology featuring large epithelioid cells with abundant eosinophilic cytoplasm, vesicular nuclei, and large melanoma-like nucleoli (C). Not uncommonly, a subset of tumor cells display eccentric nuclei and paranuclear inclusions that overlap with rhabdoid neoplasms (arrows). Some Ep-GBMs show features of a lower grade precursor in adjacent tissue; in this particular example, there was focal evidence of pleomorphic xanthoastrocytoma, including bizarre giant cells despite lack of mitotic activity, numerous eosinophilic granular bodies, and xanthomatous appearing vacuolated astrocytes (D). GFAP expression is often limited (E) and may even be lacking entirely. In contrast, S100 protein is strongly expressed (F), whereas other melanoma markers are typically negative (not shown). Other glial markers, such as OLIG2 may also be positive (G), but many lack this protein as well. Roughly half of Ep-GBMs express BRAF V600E mutant protein as seen in this example (H).
在2016年CNS WHO分類中,不建議將少突星形細(xì)胞瘤作為一種診斷。因?yàn)橥ㄟ^基因檢測,可以對組織成分中含有星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)成分的腫瘤分為星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[7-8]。因此,將少突星形細(xì)胞瘤(WHO II級)和間變性少突星形細(xì)胞瘤(WHO III級)劃分為未定型,提示這種診斷可在沒有適合的分子診斷情況下使用。值得注意的是,對于同一個(gè)腫瘤中明確具有少突膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤表型和基因型證據(jù)的“真正的”少突星形細(xì)胞瘤在以往的文獻(xiàn)中極少報(bào)道[9-10],后期的報(bào)道證實(shí)這種腫瘤可在以后的WHO分類進(jìn)行歸類,可暫時(shí)歸為少突星形細(xì)胞瘤(未定型)或間變性少突星形細(xì)胞瘤(未定型)。此外,由于技術(shù)手段的問題可能會造成檢測錯(cuò)誤,比如對1p/19q聯(lián)合缺失的檢測,腫瘤內(nèi)局部區(qū)域會出現(xiàn)ATRX免疫染色假陰性及FISH結(jié)果的假陽性。在這種情況下應(yīng)該注意避免對局部異質(zhì)性的誤判。
5.5 兒童彌漫性膠質(zhì)瘤
圖3伴有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomas with primitive neuronal components,GBM-PNC)。在本例GBM-PNC中,這些圖像與傳統(tǒng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤本質(zhì)上相同,包括一邊緣強(qiáng)化的腫瘤,但是DWI序列上彌散受限提示原始細(xì)胞成分(A)。B和E~G展示左側(cè)的星形細(xì)胞瘤成分和右側(cè)的原始神經(jīng)元成分。本例GBM-PNC中原始克隆很明顯,屬于經(jīng)典星形細(xì)胞瘤中的高度細(xì)胞結(jié)節(jié)(B)。本例GBM-PNC原始部分中可見形成良好的Homer Wright玫瑰團(tuán)(C)。GBM-PNC的一種子類中可見大細(xì)胞/間變特征(類似髓母細(xì)胞瘤);注意增大的細(xì)胞、小泡狀染色質(zhì)、巨大核仁以及細(xì)胞-細(xì)胞包裹(黑箭)(D)。原始成分典型表現(xiàn)為膠質(zhì)標(biāo)記物表達(dá)缺失,包括GFAP和OLIG2 (E),還會出現(xiàn)神經(jīng)元特征,例如突觸素陽性(F,注意Homer Wright玫瑰團(tuán)染色)。在其子類病例中表現(xiàn)出繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征,包括IDH1 R132H突變蛋白表達(dá)(G)。FISH顯示MYCN基因擴(kuò)增局限于本例GBM-PNC原始灶中(H,紅色的著絲粒信號和綠色的MYCN信號)Fig. 3Glioblastomas with primitive neuronal components (GBM- PNC). In this GBM-PNC, the imaging was essentially identical to that of conventional GBM, including a rim-enhancing mass; however, the markedly restricted diffusion on this DWI MR image highlights the more cellular primitive component (A). B and E–G show the astrocytic component on the left and the primitive neuronal component on the right. The primitive clone in this GBM-PNC is evident as a highly cellular nodule within an otherwise classic diffuse astrocytoma (B). Well-formed Homer Wright rosettes were seen in the primitive portion of this GBM-PNC (C). Large cell/anaplastic features (similar to those of medulloblastoma) are seen in a subset of GBM-PNC; note the increased cell size, vesicular chromatin, macro- nucleoli, and cell–cell wrapping (arrows) in this case (D). The primitive component typically displays loss of glial marker expression, including GFAP (not shown) and OLIG2 (E), along with gain of neuronal features, such as synaptophysin positivity (F, note also staining of Homer Wright rosettes). A subset of cases demonstrates features of secondary glioblastoma, including IDH1 R132H mutant protein expression (G). FISH revealed MYCN gene amplification limited to the primitive foci of this GBM-PNC (H, centromere 2 signals in red and MYCN signals in green).
過去,雖然認(rèn)識到兒童彌漫性膠質(zhì)瘤和成人彌漫性膠質(zhì)瘤具有類似的組織學(xué)特征但是具有不同的生物行為,仍然根據(jù)成人膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)對兒童彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分組。目前,人們已經(jīng)開始根據(jù)兒童彌漫性膠質(zhì)瘤潛在的基因異常將其從組織學(xué)類型相似的成人膠質(zhì)瘤中劃分出來[29-31]。目前已經(jīng)確定了一種主要發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤類型,其特征包括組蛋白H3基因H3F3A的K27M突變,還可出現(xiàn)HIST1H3B基因異常,腫瘤呈彌漫性生長,常位于中線(例如丘腦、腦干和脊髓) (圖4)[32-33]。這種新確定的腫瘤被命名為彌漫性中線膠質(zhì)瘤,H3 K27M–突變,這其中包括之前的彌漫性先天腦橋膠質(zhì)瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)。對于這種具有明確表型和分子特征的腫瘤可以為治療提供依據(jù),并且直接針對這些基因突變造成的結(jié)果。
5.6 其他星形細(xì)胞瘤
2016年CNS WHO分類將間變性多形性黃色星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(WHO III級)作為一種特殊類型,而不使用之前的“多形性黃色星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤,伴間變”。多形性黃色星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的分級需要滿足在每10個(gè)高能區(qū)域內(nèi)有5個(gè)或更多的有絲分裂像,可出現(xiàn)壞死,但是有絲分裂活動缺失情況下的壞死意義尚不明確[34]。與多形性黃色星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(WHO II級)患者相比,這種腫瘤患者的生存時(shí)間較短。
毛粘液樣星形細(xì)胞瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)也與以往不同。過去將其定位WHO II級腫瘤,進(jìn)來研究發(fā)現(xiàn)毛粘液樣星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤在組織學(xué)和基因特征上存在很大程度的交叉重疊,一些毛粘液樣星形細(xì)胞瘤可逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓拿?xì)胞星形細(xì)胞瘤,其侵襲性也不一定比典型的鞍上毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤強(qiáng)。由于這些原因,將毛粘液樣星形細(xì)胞瘤自行劃歸為WHO II級腫瘤尚不明確,在將來研究闡明其生物學(xué)行為之前,建議暫不提高毛粘液樣星形細(xì)胞瘤分級。
圖4彌漫性中線區(qū)膠質(zhì)瘤,H3 K27M突變。這些腫瘤通常會在兒童及年輕人中累及腦干(尤其是腦橋)、脊髓(A~D)和丘腦(E~F)。腫瘤的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)各異,如圖中兩個(gè)病例所示。脊髓病灶表現(xiàn)為一個(gè)不強(qiáng)化的脊髓內(nèi)占位,在T2WI上表現(xiàn)為廣泛異常信號(A)。病理學(xué)顯示僅有少量細(xì)胞增生及細(xì)胞異型性(B),但是腫瘤細(xì)胞明顯表達(dá)H3 K27M突變蛋白(C)并且有ATRX表達(dá)缺失(D)。與之相反,丘腦病灶表現(xiàn)為對比增強(qiáng)T1WI上環(huán)形強(qiáng)化病灶(E)組織學(xué)檢查顯示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的經(jīng)典表現(xiàn)伴有顯著的多核巨細(xì)胞(F)。除了H3 K27M突變蛋白表達(dá)外(G),還可見明顯p53染色(H)Fig. 4Diffuse midline gliomas, H3 K27M–mutant. These tumors most often involve the brain stem (especially pons), spinal cord (A–D), and thalamus (E–F) in children and young adults. The morphologic spectrum varies widely, as in these two examples. This spinal lesion presented as a non-enhancing intramedullary mass with expansion and signal abnormalities on T2-weighted MRI (A). There was only minimal hypercellularity and cytologic atypia (B), but tumor cells strongly expressed the H3 K27–mutant protein (C) and also showed loss of ATRX expression (D). In contrast, the thalamic example showed a rim-enhancing mass on post-contrast T1 MRI (E) and histology demonstrated classic features of glioblastoma with prominent multinucleated giant cells (F). In addition to H3 K27M–mutant protein expression (G), there was strong p53 staining (H).
圖5彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor,DLGNT)。尸檢顯示此DLGNT患者存在脊髓(A)和大腦蛛網(wǎng)膜下腔(B)的廣泛擴(kuò)張,并伴有腦室內(nèi)占位和大小不等囊變,以及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沿血管周圍間隙的粘液樣延伸。DLGNT活檢顯示軟腦膜浸潤(C)并伴有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣細(xì)胞學(xué)特征(D)。DLGNT細(xì)胞的OLIG2染色為陽性(E),伴有各種突觸素免疫反應(yīng)性(F)。FISH所示常見的基因改變包括染色體1p缺失(G,腫瘤細(xì)胞顯示出大約一半紅色1p信號及綠色1q信號)和BRAF融合/復(fù)制(H,除了換色融合信號,紅色BRAF和綠色KIAA1549拷貝數(shù)目增加)Fig. 5Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors (DLGNT). At autopsy, this DLGNT patient had widespread expansion and fibrosis of spinal (A) and cerebral (B) subarachnoid spaces, along with intraventricular masses and variably cystic, mucoid intraparenchymal extensions along perivascular Virchow-Robin spaces (gross photos courtesy of Dr. William McDonald, Minneapolis, MN, USA). The DLGNT biopsy specimen showed a leptomeningeal infiltrate (C) with oligodendroglioma-like cytologic features (D). DLGNT cells are OLIG2-positive (E), along with variable synaptophysin immunoreactivity (F). Common genetic alterations detected by fluorescence in situ hybridization (FISH) include chromosome 1p deletion (G, tumor cells showing roughly half as many red 1p as green 1q signals) and BRAF fusion/duplication (H, increased red BRAF and green KIAA1549 copy numbers, in addition to yellow fusion signals).
人們已經(jīng)認(rèn)識到目前WHO標(biāo)準(zhǔn)對室管膜瘤的分類,在操作性及臨床應(yīng)用上都存在問題[35]。一項(xiàng)可提示預(yù)后及重復(fù)性好的標(biāo)準(zhǔn)尚待發(fā)表。因此,對于室管膜瘤組織學(xué)分級和臨床意義匹配對應(yīng)的困難在室管膜瘤和間變性室管膜瘤分級章節(jié)中進(jìn)行討論。盡管如此,人們還是希望對室管膜瘤分子特征的后續(xù)研究能夠提供更加精確和客觀的方法來對這類腫瘤進(jìn)行分類,比如能夠確定出某個(gè)具體亞類。同時(shí),已經(jīng)有一種基因?qū)W明確的室管膜瘤亞型被人們所接受,即室管膜瘤,RELA融合-陽性[36-37]。兒童幕上大部分室管膜瘤屬于這種類型。作為這種變異潛在免疫組織化學(xué)替代法,L1CAM表達(dá)的特異性還有待于進(jìn)一步闡明[36]。最后,由于細(xì)胞型室管膜瘤與標(biāo)準(zhǔn)的室管膜瘤存在很大程度上重疊,新的分類標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)將其刪除。
新確認(rèn)的彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在以往的文獻(xiàn)中以不同的名稱出現(xiàn),與之最相似的是兒童播散性少突膠質(zhì)樣軟腦膜腫瘤[38]。這些腫瘤表現(xiàn)為彌漫性軟腦膜疾病,伴或不伴實(shí)質(zhì)成分(常見于脊髓),最常見于兒童和青少年,組織學(xué)上表現(xiàn)為單一形態(tài)的透明細(xì)胞膠質(zhì)形態(tài)學(xué),類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(圖5),除了表達(dá)OLIG2和S-100外,還可以表達(dá)突觸素[38]。在另外一種亞型中還存在神經(jīng)元成分。這些腫瘤常有BRAF融合以及1p缺失,偶有19q缺失[39]。然而,此類腫瘤沒有IDH基因突變。雖然如此,這些腫瘤的疾病分類學(xué)目前尚不明確,一些病理學(xué)和基因?qū)W特點(diǎn)提示其可能與毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤有關(guān)。患者預(yù)后差別較大,腫瘤生長較緩慢但是常常由于繼發(fā)性腦積水而發(fā)病率較高。
一種新確認(rèn)的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)是多結(jié)節(jié)和空泡樣類型,可能與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腫瘤有關(guān)。以往報(bào)道為小腦多結(jié)節(jié)和空泡樣腫瘤[40],這些腫瘤為低級別病灶并且本質(zhì)可能是一種畸形改變。他們由多發(fā)結(jié)節(jié)腫瘤組成并伴有明顯的空泡,腫瘤細(xì)胞顯示膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化,在一些情況下包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。對這些腫瘤疾病分類位置的認(rèn)識還需要進(jìn)一步研究。
利用組織學(xué)和分子學(xué)信息對髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類對以往的觀念提出了挑戰(zhàn)。目前存在確立已久的髓母細(xì)胞瘤組織類型有臨床作用(例如,促纖維增生型/結(jié)節(jié)型、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)型、大細(xì)胞型和間變型)。目前廣泛接受的髓母細(xì)胞瘤4種基因?qū)W(分子)類型包括:WNT-激活型、SHH-激活型以及數(shù)字命名的3型和4型[41]。一些組織學(xué)和基因?qū)W類型存在顯著的預(yù)后和治療差異。新的分類列出了“基因?qū)W”和“組織學(xué)”類型,而不是僅僅列舉大量可能的組織-分子結(jié)合。新的分類希望那些可以進(jìn)行分子學(xué)分類的病理學(xué)家能夠做出完整的診斷,包括分子分組和組織學(xué)表型。從這一方面來說,這里強(qiáng)調(diào)與臨床最相關(guān)的完整診斷(表4)。這種模塊化和整合式的診斷方法是全新的,它代表了一種方法,這種方法隨著對腫瘤遺傳學(xué)和表型-基因型認(rèn)識的深入越來越常見。筆者希望隨著對腫瘤認(rèn)識的加深,這種模式方法在對其分類方面具有更好的自由度。
除了髓母細(xì)胞瘤,其他胚胎性腫瘤的分類也有了較大變化,比如刪除了原始神經(jīng)外胚層腫瘤或PNET。由于認(rèn)識到許多這些罕見腫瘤存在19號染色體上C19MC區(qū)域(19q13.42)擴(kuò)增,因此對它們重新分類。C19MC擴(kuò)增腫瘤包括之前的ETANTR (embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes),或是ETMR (embryonal tumors with multilayered roserttes),室管膜母細(xì)胞瘤以及髓上皮瘤[29]。在2016年CNS WHO分類中,C19MC擴(kuò)增用于診斷伴多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤(embryonal tumor with multilayered rosettes,ETMR),C19MC-改變。當(dāng)不存在C19MC擴(kuò)增時(shí),腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)符合ETANTR/ETMR,應(yīng)該診斷為伴多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤,未定型;當(dāng)腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)為髓上皮瘤時(shí)應(yīng)當(dāng)診斷為髓上皮瘤(一些真正為髓上皮瘤的腫瘤沒有C19MC擴(kuò)增)。
表4最常見與臨床相關(guān)的髓母細(xì)胞瘤診斷Tab.4Summary of the most common integrated medulloblastoma diagnoses, with clinical correlates
非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/ rhabdoid tumor,AT/RT)目前根據(jù)INI1,或極少情況下BRG1改變來確定[42-45]。這些改變可以通過對相應(yīng)的蛋白質(zhì)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色來評價(jià),核表達(dá)缺失與基因改變有關(guān)(需要在對抗原表達(dá)進(jìn)行嚴(yán)格控制下進(jìn)行)。如果腫瘤具有AT/RT的組織學(xué)特征但是缺乏診斷性基因改變,“中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤伴橫紋肌樣特征”這種描述性診斷比較適合。換言之,AT/RT的診斷需要特征性分子缺失的支持。
對其他胚胎性腫瘤的認(rèn)識也在不斷改變,人們期望利用分子標(biāo)記物能夠?qū)@些腫瘤及其亞型進(jìn)行更精確的分類。與此同時(shí),2016年CNS WHO分類方法將過去的CNS PNET劃分為CNS胚胎性腫瘤(未定型)。
對顱內(nèi)和脊髓周圍神經(jīng)腫瘤的分類做了一些修改,大致與2007年CNS WHO分類相同。由于黑色素施旺細(xì)胞瘤在臨床表現(xiàn)和遺傳特征上都與傳統(tǒng)的施旺細(xì)胞瘤不同,因此目前將其歸為單獨(dú)一類腫瘤而非施旺細(xì)胞瘤亞型?;旌仙窠?jīng)鞘瘤已越來越多被人們認(rèn)識到并被納入到2016年CNS WHO分類中,這種類型包括一組腫瘤而非某一特定亞型。另外,2016年CNS WHO分類命名了2種惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)的兩種亞型:包括上皮樣MPNST和MPNST伴周圍神經(jīng)分化。這兩種類型對于臨床來講足以確定其為變異型,而MPNST伴不同分化(惡性Triton腫瘤、腺樣MPNST等)僅僅代表其組織學(xué)類型。
除了將腦組織侵犯作為非典型腦膜瘤(WHO II 級)的診斷標(biāo)準(zhǔn)外,對腦膜瘤的分類及分級沒有修訂。一直以來認(rèn)為WHO I級腦膜瘤出現(xiàn)腦組織侵襲會造成腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率,這與WHO II級腦膜瘤相似[46],之前WHO分類認(rèn)為腦組織侵犯屬于腫瘤分期特征而不是分級特征,并且對其進(jìn)行單獨(dú)討論。在2016年分類中,僅根據(jù)出現(xiàn)腦組織侵襲聯(lián)合大于4個(gè)以上分裂計(jì)數(shù)就可以診斷非典型腦膜瘤(WHO II級)。在過去,非典型腦膜瘤的診斷還可以根據(jù)其他5個(gè)組織學(xué)特征中的任意3條進(jìn)行診斷,包括自發(fā)性壞死、薄膜改變(漩渦或束樣結(jié)構(gòu))、明顯的核仁、高度細(xì)胞增生和小細(xì)胞(細(xì)胞簇伴增高的核漿比)。
在過去10年里,軟組織病理學(xué)家不再使用“血管外皮細(xì)胞瘤”的命名,并將其劃歸為孤立性纖維瘤中進(jìn)行診斷,而神經(jīng)病理學(xué)家在考慮到人們之前對其的理解以及存在明確的臨床病理關(guān)聯(lián),則保留了“血管外皮細(xì)胞瘤”這一名稱,它具有高復(fù)發(fā)率和長期系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。雖然如此,孤立性纖維瘤和血管外皮細(xì)胞瘤都可以通過免疫組織化學(xué)來診斷[47-49],包括那些發(fā)生于神經(jīng)軸,具有12q13轉(zhuǎn)位,NAB2和STAT6基因融合并引起STAT6核表達(dá)的腫瘤[50-51]。因此目前人們認(rèn)識到孤立性纖維瘤和血管外皮細(xì)胞瘤即便不是相同的腫瘤,也存在很大程度上的重疊。鑒于此,2016年CNS WHO分類提出了“孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”這一名稱來描述這類疾病。目前認(rèn)為這一名稱過于冗長,有可能在下一次CNS WHO分類中進(jìn)行簡化。
為低級別孤立性纖維瘤和之前命名為血管外皮細(xì)胞瘤和間變性血管外皮細(xì)胞瘤等腫瘤制定單獨(dú)的命名方式可能會對其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級造成挑戰(zhàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分類將分級作為惡性程度的范疇,一般是對一類腫瘤進(jìn)行總體分級,而不是對某一類腫瘤做多種分級(例如,血管母細(xì)胞瘤為4級,但是針對乳腺導(dǎo)管癌就能夠做出多種分級)。為了說明在孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤這種命名情況下的挑戰(zhàn),2016年CNS WHO分類打破以往WHO CNS傳統(tǒng)對孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤進(jìn)行3種分級:I級:高度膠原化、細(xì)胞度較低,具有紡錘細(xì)胞,之前診斷為孤立性纖維瘤;II級:膠原化低、細(xì)胞度較高,伴有肥胖細(xì)胞和“鹿角樣”血管結(jié)構(gòu),之前診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管外皮細(xì)胞瘤;III級:之前診斷為間變性血管外皮細(xì)胞瘤,在每10個(gè)高倍視野中有5個(gè)或者更多分裂相。但是,一些組織學(xué)表現(xiàn)類似于傳統(tǒng)孤立性纖維瘤的腫瘤也表現(xiàn)出惡性特征,根據(jù)每10個(gè)高倍視野中出現(xiàn)5個(gè)或者更多核分裂相可列為WHO III級。因此還需要更多的研究來對這種分級系統(tǒng)做些調(diào)整[52]。即便如此,這種不同于傳統(tǒng)的新的分級方法可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤未來的分級提供彈性化空間,尤其隨著分子特征研究的進(jìn)展,這種分級方法顯得愈加重要(參見對IDH1突變的彌漫性星形細(xì)胞瘤的討論)。
參考過去10多年間系統(tǒng)性淋巴瘤和組織細(xì)胞腫瘤分類的變化,2016年CNS WHO分類對這些分類進(jìn)行了擴(kuò)展以便與造血淋巴疾病WHO分類相對應(yīng)。
2016年CNS WHO分類較2007年分類方法向前跨進(jìn)了一大步,并第一次應(yīng)用分子信息來進(jìn)行腦腫瘤診斷。新的分類方法對目前的系統(tǒng)命名法、疾病分類學(xué)和報(bào)告結(jié)構(gòu)提出了挑戰(zhàn),同時(shí)下一次CNS WHO分類工作會將此次分類視為未來分類中整合客觀分子數(shù)據(jù)的過渡階段,此次2016年CNS WHO分類為這一過程向前邁出了一步。人們希望這些經(jīng)過更加客觀精確制定的疾病分類能夠增進(jìn)對患者治療的調(diào)整、對臨床試驗(yàn)研究更好的分類、以及流行病學(xué)的精確編整。與之前對新分類的總結(jié)研究相比較,本文對2016中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)行了全面的展示和闡述,并盡可能準(zhǔn)確詳盡地介紹了2016年新分類的主要修訂之處??紤]到國內(nèi)當(dāng)前情況下,基因檢測對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,主要是膠質(zhì)瘤的分型診斷尚未大范圍普及,因此,2016年CNS WHO 分類對我國目前神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床病理整合診斷具有重要的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。同時(shí),由于此次分類中存在一些未確定類型,還需要對這些疾病進(jìn)行更深入的研究以便最終將其進(jìn)行合理分類。另外,此次分類也可在許多缺乏分子數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)行診斷,對于有明確命名的情況,則有分子學(xué)確定以及分子學(xué)未確定的分組。從長遠(yuǎn)來看,相信2016年CNS WHO分類將會對臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究和流行病學(xué)研究提供便利,并且會改善腦腫瘤患者的生活。
[References]
[1] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.
[2] Louis DN. The next step in brain tumor classification: "Let us now praise famous men"... or molecules?. Acta Neuropathol, 2012, 124(6): 761-762.
[3] Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International society of neuropathology-haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol, 2014, 24(5): 429-435.
[4] Giannini C, Scheithauer BW, Weaver AL, et al. Oligodendrogliomas: reproducibility and prognostic value of histologic diagnosis and grading. J Neuropathol Exp Neurol, 2001, 60(3): 248-262.
[5] van den Bent MJ. Interobserver variation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician's perspective. Acta Neuropathol, 2010, 120(3): 297-304.
[6] Network CGA, Brat DJ, Verhaak RG, et al. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2481-2498.
[7] Sahm F, Reuss D, Koelsche C, et al. Farewell to oligoastrocytoma: in situ molecular genetics favor classification as either oligodendroglioma or astrocytoma. Acta Neuropathol, 2014, 128(4): 551-559.
[8] Wiestler B, Capper D, Sill M, et al. Integrated DNA methylation and copy-number profiling identify three clinically and biologically relevant groups of anaplastic glioma. Acta Neuropathol, 2014, 128(4): 561-571.
[9] Huse JT, Diamond EL, Wang L, et al. Mixed glioma with molecular features of composite oligodendroglioma and astrocytoma: a true "oligoastrocytoma"?. Acta Neuropathol, 2015, 129(1): 151-153.
[10] Wilcox P, Li CC, Lee M, et al. Oligoastrocytomas: throwing the baby out with the bathwater? Acta Neuropathol, 2015, 129(1): 147-149.
[11] Ellison DW, Dalton J, Kocak M, et al. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathol, 2011, 121(3): 381-396.
[12] Reuss DE, Sahm F, Schrimpf D, et al. ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an "integrated" diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma. Acta Neuropathol, 2015, 129(1): 133-146.
[13] Reuss DE, Kratz A, Sahm F, et al. Adult IDH wild type astrocytomas biologically and clinically resolve into other tumor entities. Acta Neuropathol, 2015, 130(3): 407-417.
[14] Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol, 2005, 64(6): 479-489.
[15] Olar A, Wani KM, Alfaro-Munoz KD, et al. IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade II-III diffuse gliomas. Acta Neuropathol, 2015, 129(4): 585-596.
[16] Reuss DE, Mamatjan Y, Schrimpf D, et al. IDH mutant diffuse and anaplastic astrocytomas have similar age at presentation and little difference in survival: a grading problem for WHO. Acta Neuropathol, 2015, 129(6): 867-873.
[17] Killela PJ, Pirozzi CJ, Healy P, et al. Mutations in IDH1, IDH2, and in the TERT promoter define clinically distinct subgroups of adult malignant gliomas. Oncotarget, 2014, 5(6): 1515-1525.
[18] Broniscer A, Chamdine O, Hwang S, et al. Gliomatosis cerebri in children shares molecular characteristics with other pediatric gliomas.Acta Neuropathol, 2016, 131(2): 299-307.
[19] Herrlinger U, Jones DT, Glas M, et al. Gliomatosis cerebri: no evidence for a separate brain tumor entity. Acta Neuropathol, 2016, 131(2): 309-319.
[20] Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res, 2013, 19(4): 764-772.
[21] Chen L, Voronovich Z, Clark K, et al. Predicting the likelihood of an isocitrate dehydrogenase 1 or 2 mutation in diagnoses of infiltrative glioma. Neuro Oncol, 2014, 16(11): 1478-1483.
[22] Broniscer A, Tatevossian RG, Sabin ND, et al. Clinical, radiological, histological and molecular characteristics of paediatric epithelioid glioblastoma. Neuropathol Appl Neurobiol, 2014, 40(3): 327-336.
[23] Kleinschmidt-DeMasters BK, Aisner DL, Birks DK, et al. Epithelioid GBMs show a high percentage of BRAF V600E mutation. Am J Surg Pathol, 2013, 37(5): 685-698.
[24] Kleinschmidt-DeMasters BK, Aisner DL, and Foreman NK. BRAF VE1 immunoreactivity patterns in epithelioid glioblastomas positive for BRAF V600E mutation. Am J Surg Pathol, 2015, 39(4): 528-540.
[25] Kleinschmidt-DeMasters BK, Alassiri AH, Birks DK, et al. Epithelioid versus rhabdoid glioblastomas are distinguished by monosomy 22 and immunohistochemical expression of INI-1 but not claudin 6. Am J Surg Pathol, 2010, 34(3): 341-354.
[26] Alexandrescu S, Korshunov A, Lai SH, et al. Epithelioid Glioblastomas and Anaplastic Epithelioid Pleomorphic Xanthoastrocytomas-Same Entity or First Cousins?. Brain Pathol, 2016, 26(2): 215-223.
[27] Perry A, Miller CR, Gujrati M, et al. Malignant gliomas with primitive neuroectodermal tumor-like components: a clinicopathologic and genetic study of 53 cases. Brain Pathol, 2009, 19(1): 81-90.
[28] Joseph NM, Phillips J, Dahiya S, et al. Diagnostic implications of IDH1-R132H and OLIG2 expression patterns in rare and challenging glioblastoma variants. Mod Pathol, 2013, 26(3): 315-326.
[29] Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol, 2015, 129(5): 669-678.
[30] Ramkissoon LA, Horowitz PM, Craig JM, et al. Genomic analysis of diffuse pediatric low-grade gliomas identifies recurrent oncogenic truncating rearrangements in the transcription factor MYBL1. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(20): 8188-8193.
[31] Zhang J, Wu G, Miller CP, et al. Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nat Genet, 2013, 45(6): 602-612.
[32] Khuong-Quang DA, Buczkowicz P, Rakopoulos P, et al. K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas. Acta Neuropathol, 2012, 124(3): 439-447.
[33] Wu G, Broniscer A, McEachron TA, et al. Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and nonbrainstem glioblastomas. Nat Genet, 2012, 44(3): 251-253.
[34] Ida CM, Rodriguez FJ, Burger PC, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: natural history and long-term follow-up. Brain Pathol, 2015, 25(5): 575-586.
[35] Ellison DW, Kocak M, Figarella-Branger D, et al. Histopathological grading of pediatric ependymoma: reproducibility and clinical relevance in European trial cohorts. J Negat Results Biomed, 2011, 10: 7.
[36] Parker M, Mohankumar KM, Punchihewa C, et al. C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-kappaB signalling in ependymoma. Nature, 2014, 506(7489): 451-455.
[37] Pietsch T, Wohlers I, Goschzik T, et al. Supratentorial ependymomas of childhood carry C11orf95-RELA fusions leading to pathological activation of the NF-kappaB signaling pathway. Acta Neuropathol, 2014, 127(4): 609-611.
[38] Rodriguez FJ, Perry A, Rosenblum MK, et al. Disseminated oligodendroglial-like leptomeningeal tumor of childhood: a distinctive clinicopathologic entity. Acta Neuropathol, 2012, 124(5): 627-641.
[39] Rodriguez FJ, Schniederjan MJ, Nicolaides T, et al. High rate of concurrent BRAF-KIAA1549 gene fusion and 1p deletion in disseminated oligodendroglioma-like leptomeningeal neoplasms (DOLN). Acta Neuropathol, 2015, 129(4): 609-610.
[40] Huse JT, Edgar M, Halliday J, et al. Multinodular and vacuolating neuronal tumors of the cerebrum: 10 cases of a distinctive seizureassociated lesion. Brain Pathol, 2013, 23(5): 515-524.
[41] Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol, 2012, 123(4): 465-472.
[42] Biegel JA. Molecular genetics of atypical teratoid/rhabdoid tumor. Neurosurg Focus, 2006, 20(1): 11.
[43] Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F, et al. Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol, 2011, 35(6): 933-935.
[44] Judkins AR. Immunohistochemistry of INI1 expression: a new tool for old challenges in CNS and soft tissue pathology. Adv Anat Pathol, 2007, 14(5): 335-339.
[45] Woehrer A, Slavc I, Waldhoer T, et al. Incidence of atypical teratoid/ rhabdoid tumors in children: a population-based study by the Austrian Brain Tumor Registry, 1996-2006. Cancer, 2010, 116(24): 5725-5732.
[46] Perry A, Stafford SL, Scheithauer BW, et al. Meningioma grading: an analysis of histologic parameters. Am J Surg Pathol, 1997, 21(12): 1455-1465.
[47] Schweizer L, Koelsche C, Sahm F, et al. Meningeal hemangiopericytoma and solitary fibrous tumors carry the NAB2-STAT6 fusion and can be diagnosed by nuclear expression of STAT6 protein. Acta Neuropathol, 2013, 125(5): 651-658.
[48] Han YP, Zhang YT, Liu JL, et al. Comparison of imaging and pathological findings of intracranial hemangiopericytoma and soliatry fibrous tumor. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, 6(12): 917-921.韓引萍, 張玉婷, 劉建莉, 等. 顱內(nèi)血管周細(xì)胞瘤與孤立性纖維瘤的影像與病理對照. 磁共振成像, 2015, 6(12): 917-921.
[49] Yang SH, Yang JF, Xing XB, et al. Solitary fibrous tumor of meninges in anterior cranial fossa: case report. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, 6(12): 947-949.楊淑輝, 楊家斐, 邢新博, 等. 前顱窩腦膜孤立性纖維瘤一例. 磁共振成像, 2015, 6(12): 947-949.
[50] Chmielecki J, Crago AM, Rosenberg M, et al. Whole-exome sequencing identifies a recurrent NAB2-STAT6 fusion in solitary fibrous tumors. Nat Genet, 2013, 45(2): 131-132.
[51] Robinson DR, Wu YM, Kalyana-Sundaram S, et al. Identification of recurrent NAB2-STAT6 gene fusions in solitary fibrous tumor by integrative sequencing. Nat Genet, 2013, 45(2): 180-185.
[52] Bouvier C, Metellus P, de Paula AM, et al. Solitary fibrous tumors and hemangiopericytomas of the meninges: overlapping pathological features and common prognostic factors suggest the same spectrum of tumors. Brain Pathol, 2012, 22(4): 511-521.
The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary
WANG Kai1, ZHANG Shu2, SHI Lu2, WANG Xin2, AI Lin1, DAI Jian-ping3*
1Department of Nuclear Medicine, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
2Department of Radiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
3Beijing Neurosurgical Institute, Capital Medical University, Beijing 100050, China
The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system is both a conceptual and practical advance over its 2007 predecessor. For the first time, the WHO classification of CNS tumors uses molecular parameters in addition to histology to define many tumor entities, thus formulating a concept for how CNS tumor diagnoses should be structured in the molecular era. As such, the 2016 CNS WHO presents major restructuring of the diffuse gliomas, medulloblastomas and other embryonal tumors, and incorporates new entities that are defined by both histology and molecular features, including glioblastoma, IDH-wildtype and glioblastoma, IDH-mutant; diffuse midline glioma, H3 K27M–mutant; RELA fusion–positive ependymoma; medulloblastoma, WNT-activated and medulloblastoma, SHH-activated; and embryonal tumor with multilayered rosettes, C19MC-altered. The 2016 edition has added newly recognized neoplasms, and has deleted some entities, variants and patterns that no longer have diagnostic and/or biological relevance. Other notable changes include the addition of brain invasion as a criterion for atypical meningioma and the introduction of a soft tissue-type grading system for the now combined entity of solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma-a departure from the manner by which other CNS tumors are graded. Overall, it is hoped that the 2016 CNS WHO will facilitate clinical, experimental and epidemiological studies that will lead to improvements in the lives of patients with brain tumors.
Central nervous system neoplasms; Classification; Magnetic resonance imaging
Dai JP, E-mail: daijianping_2008@126.com
Received 16 Jun 2016, Accepted 6 Nov 2016
1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,北京 100050
2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科,北京 100050
3.北京市神經(jīng)外科研究所,北京100050
戴建平,E-mail:daijianping_2008@ 126.com
2016-06-16
接受日期:2016-11-06
R445.2;R739.4
A
10.12015/issn.1674-8034.2016.12.001
王凱, 張姝, 施露, 等. 2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述. 磁共振成像, 2016, 7(12): 881-896.*