張艷芳，夏　金，張春珍，牛春蓮

(河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院、安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 安陽 455000)

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術(shù)前血漿D-二聚體水平對食管鱗癌預(yù)后判斷的價值

張艷芳，夏金，張春珍，牛春蓮

(河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院、安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 安陽 455000)

[摘要]目的探討術(shù)前血漿D-二聚體水平與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系。方法入組經(jīng)病理確診的112例食管鱗癌患者，分析其血漿D-二聚體水平與臨床病理參數(shù)、生存情況的關(guān)系。結(jié)果術(shù)前血漿D-二聚體水平與患者的T分期、N分期及是否復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)。血漿D-二聚體水平升高組患者的1 a、3 a生存率分別為76.8%、34.1%，低于D-二聚體正常組的85.5%、52.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。多因素分析顯示血漿D-二聚體水平升高是一個不良預(yù)后因素(HR:1.679，P<0.05)。結(jié)論術(shù)前高水平血漿D-二聚體預(yù)示食管鱗癌患者較差的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]食管鱗癌；D-二聚體；預(yù)后

D-二聚體作為纖維蛋白降解的產(chǎn)物，是一個反映凝血與纖溶活性的敏感指標(biāo)。研究[1-3]表明，在進(jìn)展期腫瘤患者中可見到D-二聚體水平的升高，D-二聚體與結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌等腫瘤的進(jìn)展、血管生成、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，目前在食管癌中關(guān)于D-二聚體與預(yù)后關(guān)系的報道較少。因此，作者回顧性分析血漿D-二聚體與食管鱗癌的臨床病理參數(shù)和生存時間的關(guān)系，探討其在判斷食管鱗癌預(yù)后中的作用。

1資料與方法

1.1臨床資料入組2010年1月至2010年12月在我院行食管鱗癌根治術(shù)的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)有完整臨床、病理及隨訪資料的初治患者；2)術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及放、化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)血液系統(tǒng)疾病及感染者；2)心血管疾病及肝硬化病史；3)長期抗凝、溶栓、抗血小板藥物治療史；4)術(shù)后合并深靜脈血栓及肺栓塞、吻合口瘺等并發(fā)癥。共有112例患者符合入組條件，按UICC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期30例，Ⅱ期42例，Ⅲ期40例。男61例，女51例。年齡43～78(61.4±8.0)歲。所有患者術(shù)后開始隨訪，隨訪截止日期為2015年09月30日，總生存時間從就診時間算起，至死亡或末次隨訪時間。觀察指標(biāo)包括臨床病理學(xué)參數(shù)、血漿D-二聚體水平和總生存時間。

1.2方法所有患者均于術(shù)前1周內(nèi)采集空腹靜脈血2～3 mL，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法，通過測定濁度的變化量，得出D-二聚體的水平，D-二聚體正常范圍0～0.30 μg·mL-1，超過者為升高組。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行l(wèi)ogrank檢驗(yàn)；采用COX回歸模型分析預(yù)后因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1術(shù)前血漿D-二聚體水平與食管鱗癌患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系112例患者術(shù)前D-二聚體水平范圍為0.03～1.87 μg·mL-1，其中升高組占38.4%(43/112)，血漿D-二聚體水平與腫瘤長徑、分化程度、術(shù)后輔助治療無關(guān)(P>0.05)，而與T分期、N分期及是否復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1術(shù)前血漿D-二聚體與食管鱗癌患者

臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

項(xiàng)目血漿D-二聚體水平正常組(n=69)升高組(n=43)χ2P腫瘤長徑/cm ≤337313.7890.052 >33212T分期 T1177 T22486.4800.039 T3～T42828N分期 N03813 N125208.2180.016 N2610分化程度 高分化3313 中分化14103.6170.164 低分化2220術(shù)后輔助治療 無3520 化療21103.5690.312 放療69 放、化療74復(fù)發(fā) 否43184.4710.034 是2625

2.2血漿D-二聚體水平與患者預(yù)后的關(guān)系隨訪結(jié)束，死亡63例，正常組死亡率44.9%(31/69)，升高組死亡率74.4%(32/43)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.362，P<0.05)。血漿D-二聚體水平升高組患者1 a、3 a生存率分別為76.8%、34.1%，低于D-二聚體正常組的85.5%、52.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.3多因素分析結(jié)果將D-二聚體水平、腫瘤長徑、T分期、N分期、分化程度、術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)納入多變量COX回歸模型分析，結(jié)果顯示T分期、N分期、血漿D-二聚體水平是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。見表2。

表2食管鱗癌患者預(yù)后的COX回歸模型分析結(jié)果

變量HR95%CIPT分期(T1vsT2vsT3～T4)2.0361.191～3.4800.009N分期(N0vsN1vsN2)2.6281.510～4.5710.001D-二聚體(<0.3μg·mL-1vs>0.3μg·mL-1)1.6791.028～2.7400.038

3討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，整體預(yù)后較差，5 a生存率不足15%。由于早期癥狀不明顯，加之侵襲性強(qiáng)，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)機(jī)會，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者中位生存期僅8～12葛月。近年來，惡性腫瘤合并凝血、纖溶異常越來越受到關(guān)注。趙保平等[4]發(fā)現(xiàn)肺癌患者與正常人群相比，凝血及纖溶指標(biāo)、血小板都存在差異。腫瘤患者的高凝狀態(tài)不僅增加血栓栓塞并發(fā)癥，還可通過多種機(jī)制增加腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的風(fēng)險，縮短患者生存時間。Ay等[5]在1 178例腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)隨著血漿D-二聚體水平的升高，死亡風(fēng)險增加，生存時間縮短。研究[6]表明腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生促凝物質(zhì)，激活凝血系統(tǒng)，促使纖維蛋白的沉積，造成D-二聚體水平的升高；同時纖溶酶原被激活，生成纖溶酶，降解細(xì)胞外間質(zhì)，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的形成和血行轉(zhuǎn)移。在食管癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等多種腫瘤中都存在組織因子的過表達(dá)，一方面通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成和細(xì)胞生長[7]；另一方面可以使纖維素沉積在腫瘤細(xì)胞表面，使腫瘤細(xì)胞免于免疫細(xì)胞的攻擊，發(fā)生免疫逃逸。

Tomimaru等[8]首次提出D-二聚體與食管癌的T分期、N分期有關(guān)，對判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個較好的標(biāo)志物。徐杰等[9]也報道D-二聚體與T分期、N分期、TNM分期呈正相關(guān)，并且D-二聚體水平越高，出現(xiàn)陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目越多。本研究112例食管鱗癌患者中有43例患者血漿D-二聚體水平升高，占38.4%，其余61.6%的患者血漿D-二聚體水平正常，不需要干預(yù)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平與食管鱗癌的T分期、N分期及復(fù)發(fā)有關(guān)，這與上述文獻(xiàn)報道一致。Diao等[10]發(fā)現(xiàn)D-二聚體與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，高水平的D-二聚體不僅提示患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，還預(yù)示著生存時間的縮短。Fukumoto等[11]報道D-二聚體的升高反映了體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移或循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存在，對于提示早期復(fù)發(fā)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)患者血漿D-二聚體水平升高。Chen等[12]對鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在早期和進(jìn)展期患者，D-二聚體低表達(dá)組患者無病生存時間及總生存時間要長于高表達(dá)組。我們采用單因素分析發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體升高組的生存時間要短于正常組，COX回歸分析顯示術(shù)前血漿D-二聚體高表達(dá)組患者預(yù)后差，死亡風(fēng)險為正常組的1.679倍，提示動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體的變化不僅可為抗凝治療提供參考依據(jù)，還可作為觀察療效、判斷預(yù)后的指標(biāo)。有文獻(xiàn)報道食管癌術(shù)后第3～9天D-二聚體升高，這與手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān)，一般2周左右下降至正常水平，無下降組的患者術(shù)后預(yù)后相對較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，提示D-二聚體與潛在的腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)有關(guān)[13-14]。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，在晚期胃癌、結(jié)直腸癌中，D-二聚體水平與化療療效存在相關(guān)性， D-二聚體升高組患者化療緩解率低于正常組，化療效果不佳。

綜上所述，食管鱗癌患者術(shù)前血漿D-二聚體的表達(dá)與T分期、N分期及術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，是一個獨(dú)立的預(yù)后因素。對于血漿D-二聚體水平較高的患者，我們通過抗凝、溶栓、抗血小板治療來降低血漿D-二聚體水平，改善高凝狀態(tài)，但是這是否能降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Prognostic Value of Preoperative Plasma D-dimer Level in the Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Zhang Yanfang,Xia Jin,Zhang Chunzhen,Niu Chunlian

(DepartmentofOncology,theFourthAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Anyang455000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship of preoperative plasma D-dimer level with prognosis of esophageal squamous cell carcinoma.MethodsThe preoperative plasma D-dimer levels of 112 patients with esophageal squamous cell carcinoma were detected,and the relationships with clinicopathological factors and prognosis were analyzed.ResultsThe preoperative plasma D-dimer level of patients with esophageal squamous cell carcinoma was closely correlated with the T stage,N stage and recurrence (P<0.05).The overall 1- and 3-year survival rates of the patients with high plasma D-dimer levels were 76.8% and 34.1%,those of the patients with low plasma D-dimer level were 85.5% and 52.4% (P<0.05).Multivariate analysis showed the plasma D-dimer level was an independent prognostic factor (HR: 1.679,P<0.05).ConclusionHigh plasma D-dimer level is an independent predictor of poorer overall survival of patients with esophageal squamous cell carcinoma.

[Key words]esophageal squamous cell carcinoma; D-dimer; prognosis

(收稿日期：2015-12-23)

[中圖分類號]R735.1；R730.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)02-0119-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.008

作者簡介：張艷芳(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的內(nèi)科治療工作。E-mail: zyfsgm2012@163.com