王忠

中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的歷史機遇

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展有五大趨勢與挑戰(zhàn)：一是對疾病認識已經(jīng)廣泛組學(xué)化，但多組學(xué)之間的關(guān)系不清；二是疾病與藥物作用機制分析網(wǎng)絡(luò)化，但網(wǎng)絡(luò)研究臨床應(yīng)用前景不明；三是藥物干預(yù)組合化，但組合原則缺乏；四是東方與西方思維繼續(xù)碰撞，但融合之路漫漫；五是藥物基因組學(xué)邁向個體化治療，但困難重重，寄希望于表型組學(xué)的發(fā)展。

綜合考量以上五個現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展方向和面臨的挑戰(zhàn)，未來研究方向?qū)⑿枰獜膶嶓w本體論走向關(guān)系本體論，就是不能只考慮一個因素，而要考慮多因素的相互關(guān)系，擬邁向個體化就需要宏觀和微觀的結(jié)合，個體與群體的結(jié)合，東方健康思維必將再度崛起和重放光芒。我們希望現(xiàn)代版的個體化醫(yī)學(xué)或精準醫(yī)學(xué)的早日出現(xiàn)，但從整體關(guān)系論到還原論與從還原論到整體關(guān)系論系兩個方向的研究思路，宏觀微觀如何交集？會不會擦肩而過？整體關(guān)系論與還原論交匯必須有個交接點，否則我們將可能迷失在大數(shù)據(jù)的海洋中。

那么中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展有什么樣的歷史機遇？目前國家高度重視中醫(yī)學(xué)發(fā)展，我國經(jīng)濟實力增強，現(xiàn)代高通量檢測與分析技術(shù)的日益成熟，為中醫(yī)學(xué)的歷史性發(fā)展提供了社會、經(jīng)濟與技術(shù)等多方面的條件，若能在以下三個維度審視，將有助于中醫(yī)學(xué)的跨越式發(fā)展。一是目前新分子（如micRNA）和新物質(zhì)（如暗物質(zhì)）不斷發(fā)現(xiàn)。以前多是追求顯秩序，而現(xiàn)在應(yīng)該更加關(guān)注新分子和新物質(zhì)所包含的隱秩序。二是隨著復(fù)雜性科學(xué)、相對論與量子場論的出現(xiàn)與發(fā)展，將為科學(xué)的未來提供一些新的觀察與思考。以前我們的觀念是測得準才是科學(xué)的，但測不準原理、時空彎曲和非線性現(xiàn)象等不斷發(fā)現(xiàn)，將為新學(xué)科的持續(xù)誕生提供源源不斷的思想素材。三是在自然哲學(xué)之外，意識與精神哲學(xué)也是要思考的問題。除弗洛伊德對潛意識的研究外，康德和海德格爾在該領(lǐng)域也有突出貢獻，特別是海德格爾創(chuàng)建的意識構(gòu)形論和構(gòu)境論，將為未來醫(yī)學(xué)的意識研究與精神治療提供有益的研究思路和方向。

問題導(dǎo)向的一些研究事例

考慮到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的五大趨勢，應(yīng)該如何構(gòu)建中醫(yī)現(xiàn)代發(fā)展的思路？該思路既要表征五大發(fā)展趨勢，又要蘊含中醫(yī)的元素，因而在王永炎院士指導(dǎo)下，我們2011年在《臨床藥理雜志》（Journal of Clinical Pharmacology）上提出了方劑組學(xué)構(gòu)想。方劑，不僅體現(xiàn)東方思維與哲學(xué)，而且是聯(lián)合治療和個體化治療的杰出代表，結(jié)合方劑的多靶點多途徑等網(wǎng)絡(luò)特征，運用多組學(xué)方法自然可以形成一個新的學(xué)科——方劑組學(xué)。綜觀方劑的發(fā)展歷史， 方劑數(shù)量總體上與日俱增，普濟方的方劑數(shù)量已超過6萬， 如此龐大的方劑數(shù)量必然構(gòu)成一個方劑組。以下圍繞六個問題來討論。

問題一：方劑如何在組學(xué)基礎(chǔ)上體現(xiàn)從整體論到還原論？方劑的藥理作用模式包含八個方面：靶點與通路譜、協(xié)同與加合效應(yīng)、垂直作用、水平作用、雙向調(diào)節(jié)機制、藥動學(xué)的適應(yīng)性變化原理、降低毒性與副作用機制、藥理與毒理平衡藝術(shù)原理。方劑組與多組學(xué)存在多維對應(yīng)關(guān)系，涉及到基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、毒理組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)。方劑組學(xué)防治疾病的哲學(xué)是建立在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，其主要在研發(fā)理論、假設(shè)、研究對象、藥理學(xué)研究主體及機制五個方面不同于以往的研究。如以前藥物與靶點是一種構(gòu)象關(guān)系，現(xiàn)在我們方劑組學(xué)研究的是譜效關(guān)系； 以前的是尋找一個單一靶點，方劑組學(xué)是分析一片靶點，而靶點和靶點之間有多維關(guān)系，可能是層級關(guān)系，也許還存在其他關(guān)系。方劑組學(xué)的建立產(chǎn)生了良好的學(xué)術(shù)影響，按照方劑組學(xué)研究思路我們開展了大量的探索性研究，如研究中藥組分黃芩苷、梔子苷、膽酸、珍珠母等治療腦缺血、腦中風產(chǎn)生不同效應(yīng)時在差異基因、通路、網(wǎng)絡(luò)等多個方面存在的異同性；組分聯(lián)合會產(chǎn)生不同的效應(yīng)，一種是協(xié)同效應(yīng)，另一種是加合效應(yīng)。我們探索了不同聯(lián)合效應(yīng)在水平層次和垂直層次存在的多通路差異性，鑒于聯(lián)合效應(yīng)中多通路會聚與分離的復(fù)雜性， 我們發(fā)展了多種分析方法，如結(jié)局依賴的多通路全局相似度分析，加合指數(shù)等方法。可以看出方劑組與組學(xué)技術(shù)的結(jié)合將極大地深化方劑的藥理機制研究。在進一步的研究中卻發(fā)現(xiàn)一個問題，同樣一個數(shù)據(jù)，不同的分析軟件（如IPA， GeneGO）結(jié)果差異顯著。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能有三：一是背景網(wǎng)絡(luò)的差異性，每個網(wǎng)絡(luò)都有自己特有的數(shù)據(jù)與知識背景，這必然會產(chǎn)生結(jié)果的差異；二是通路的碎片化，通路之間是零散的非統(tǒng)一的關(guān)系，沒有形成系統(tǒng)與規(guī)范；三是通路之間的邊界是不清楚的。不同數(shù)據(jù)庫所定義的通路是不一樣的。

問題二：方劑的作用靶點之間的關(guān)系如何表達？為深入分析這種多靶點之間的復(fù)雜多態(tài)性，2013年我們在《今日藥物發(fā)現(xiàn)》（Drug Discovery Today）上提出另一個新學(xué)科——模塊藥理學(xué)。模塊是網(wǎng)絡(luò)中具有內(nèi)在聯(lián)系的拓撲結(jié)構(gòu)單元，通過單元和單元之間的關(guān)系，來解構(gòu)靶點網(wǎng)絡(luò)之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系。這個問題解決之后，就可以用靶點、通路（網(wǎng)絡(luò)）和模塊三個層次來解構(gòu)方劑組的靶點結(jié)構(gòu)關(guān)系。如何確認模塊？ 一是用熵來確認模塊的存在性；二是通過網(wǎng)絡(luò)層級結(jié)構(gòu)關(guān)系來分層確認模塊的實在性；三是用統(tǒng)計學(xué)方法來確認模塊內(nèi)外差異性。

問題三：分解網(wǎng)絡(luò)（模塊）與對應(yīng)的方劑之間的關(guān)系？方劑與靶點譜和多結(jié)局之間存在復(fù)雜的模塊對應(yīng)關(guān)系，我們在已發(fā)表的文章中已有表達，并用不同的期望函數(shù)描述了這些關(guān)系。

問題四：模塊（網(wǎng)絡(luò)）的非線性變化的定量分析？不同模塊自然有其形成與演變的內(nèi)在機制，通過研究我們發(fā)現(xiàn)不同藥物的藥理模塊驅(qū)動子（相當于吸引子），合理分析了模塊的多態(tài)性變化。

問題五：回歸臨床，如何定量分析證候的個體性變化？醫(yī)學(xué)的研究必然回歸臨床， 而中醫(yī)的臨床研究必然回歸證候。通過多年探索，目前我們已建立證候演變分析平臺，可定量分析個體化證候變化拐點和預(yù)測演變趨勢，為中醫(yī)的個體化治療奠定表型分析基礎(chǔ)。

問題六：如何實現(xiàn)治療的個體化與群體化的轉(zhuǎn)換？由于靶點之間的模塊關(guān)系受多種體內(nèi)外因素的影響， 因而其結(jié)構(gòu)是可變的， 2013年我們在《分子醫(yī)學(xué)趨勢》（Trends in Molecular Medicine）上提出了模塊的可變性將導(dǎo)航個體化醫(yī)學(xué)， 其不僅可成功完成宏觀與微觀的橋接， 而且是實現(xiàn)治療的個體化與群體化的轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。

中醫(yī)文化、中國文化與科技交融之悟

中醫(yī)文化、中國文化和現(xiàn)代科技之間能否融合，如何用現(xiàn)代語言來表達中醫(yī)的內(nèi)涵？ 如何實現(xiàn)新型科技和中醫(yī)文化的交融？ 看似一個不可解的問題，若我們能凝心聚力地思考生命系統(tǒng)保持與維護其整體、恒動系統(tǒng)的相關(guān)原理，也許會感悟良多。一是多平衡之悟。系統(tǒng)既有單分子上調(diào)的與下調(diào)的平衡又有通路的與網(wǎng)絡(luò)的平衡，亦有模塊之間的平衡，此謂陰陽平衡之理。二是中國文化里有個重要內(nèi)容就是變與不變。什么時候變，什么時候不變，什么情況下保守，什么情況下變動，天人合一不就是環(huán)境基因組學(xué)所研究的內(nèi)容嗎？ 三是有和無的轉(zhuǎn)換。如何判斷網(wǎng)絡(luò)和模塊的有無變化與轉(zhuǎn)變，太極圖、八卦圖的玄妙也許會為我們未來的研究提供思路。四是意與象之間關(guān)系，這是中醫(yī)文化中一個重要的關(guān)系。心象與病象、意識與神志等關(guān)系的現(xiàn)代表述，是破解現(xiàn)代人身心難題的可能途徑。

總之，我們堅信只有進一步弘揚中醫(yī)文化的原創(chuàng)優(yōu)勢， 在融合整體關(guān)系論、系統(tǒng)論基礎(chǔ)上進行還原分析，不斷探索新時代中國醫(yī)學(xué)技器道發(fā)展之路，才可能在新的歷史條件下融通科技與人文，才可能為構(gòu)建統(tǒng)一的新醫(yī)藥學(xué)奠定基礎(chǔ)。

（作者為中國中醫(yī)科學(xué)院教授）