郝露芳 張韶君

[摘要] 鋅α2糖蛋白（ZAG）在脂質(zhì)代謝中起著重要作用，能夠促進(jìn)脂肪分解利用，可減輕胰島素抵抗。已經(jīng)證明脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子α等在胰島素抵抗中起重要作用。因而研究ZAG在胰島素抵抗中與其他脂肪因子表達(dá)的關(guān)系可以進(jìn)一步探索ZAG參與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制，有助于為胰島素抵抗及與其相關(guān)的代謝綜合征的治療指明方向。

[關(guān)鍵詞] 鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗；脂肪因子；瘦素；脂聯(lián)素

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）08-0165-04

鋅α2糖蛋白（ZAG）是血清中分離得到的一種可溶性糖蛋白[1，2]，從屬于MHC-Ⅰ[3]，是脂肪組織中成熟細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種新的脂肪因子[4]。實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤能夠產(chǎn)生ZAG，而ZAG能夠減少酮體脂肪基因的表達(dá)[5]。前列腺癌[6]、膀胱癌[7]、乳腺癌[8]等癌癥惡病質(zhì)患者血清中ZAGmRNA及ZAG的表達(dá)顯著升高，ZAG可作為前列腺癌潛在的生物學(xué)標(biāo)記[9，10]。已經(jīng)證實(shí)ZAG基因敲除組小鼠體重顯著高于ZAG+/+組[11]，而且ZAG可以刺激ob/ob小鼠的脂肪酸氧化分解[12]。因此可知ZAG能夠強(qiáng)烈促進(jìn)脂肪分解，使體重減輕。而體重減輕可以改善胰島素抵抗，目前研究已經(jīng)證明脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子在胰島素抵抗中的作用，那么ZAG與這些脂肪因子表達(dá)有什么相互影響？本文就ZAG與胰島素抵抗及其他重要脂肪因子的表達(dá)關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 ZAG與胰島素抵抗

2009年學(xué)者[13]對20名來自巴塞羅那的嚴(yán)重肥胖患者（BMI≥32 kg/m2）及10名正常人的空腹血清進(jìn)行試驗(yàn)，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清ZAG、瘦素及脂聯(lián)素，并通過Real-time PCR測定ZAGmRNA，通過western-blot測定ZAG蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示：肥胖者的血清ZAG表達(dá)低于正常人（P=0.002），肥胖者的脂肪組織及肝臟組織中ZAG的表達(dá)均低于正常人，且與BMI呈明顯負(fù)相關(guān)（P<0.01）。但并未得出胰島素與ZAG表達(dá)有相互影響的結(jié)論。

我國一項(xiàng)對2型糖尿病、糖耐量降低以及正常人血清ZAG和脂聯(lián)素等相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[14]：2型糖尿病和糖耐量減低的人群中血清ZAG與脂聯(lián)素水平均降低，血清ZAG水平與高密度脂蛋白膽固醇水平及脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)（P<0.05），ZAG與體重指數(shù)、腰臀比、體脂百分比、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，與2009年的巴塞羅那研究結(jié)果是一致的。不同的是，ZAG與空腹胰島素、HbA1C、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。而且經(jīng)過多元分析[15]，ZAG水平獨(dú)立地與BMI、HOMA-IR及脂聯(lián)素有相關(guān)性，在2型糖尿病患者的脂肪組織中ZAG表達(dá)減少，患有多囊卵巢綜合征及低胰島素敏感的女性血清中ZAG水平明顯下降（P<0.01）。同時(shí)利拉魯肽治療12周后ZAG水平可顯著提高。亦有研究[16]發(fā)現(xiàn)，DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀治療3個(gè)月后ZAG水平也明顯上升。但亦有研究發(fā)現(xiàn)[17]，2型糖尿病組ZAG與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，但與空腹血糖濃度無相關(guān)性。

Mracek 等[18]對進(jìn)行腹部手術(shù)的12名男性及14名女性的皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪進(jìn)行脂肪細(xì)胞培養(yǎng)，用PCR測定ZAGmRNA，同時(shí)應(yīng)用western-blot測定ZAG蛋白的表達(dá)，亦得出無論皮下脂肪組織還是內(nèi)臟脂肪組織分泌的ZAG含量均與BMI呈負(fù)相關(guān)（皮下脂肪：P<0.05；內(nèi)臟脂肪：P<0.01），同時(shí)ZAGmRNA的表達(dá)與血清胰島素濃度水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。

以上可以看出，ZAG可能參與了胰島素抵抗，但其機(jī)制如何尚不完全清楚，目前的研究只證實(shí)了以下猜想。

ZAG可抑制小鼠前脂肪細(xì)胞3T3-L1的分化，這種抑制作用可能是通過PPARγ、C/EBPα及脂肪合成酶的減少實(shí)現(xiàn)的[19]。已有研究證實(shí)[20-23]：ZAG促進(jìn)脂質(zhì)代謝主要通過β-AR刺激線粒體內(nèi)膜的蛋白解偶聯(lián)增加能量消耗，增加骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量，刺激活化AMP蛋白激酶和乙酰COA羧化酶的活動(dòng)來促進(jìn)脂肪酸氧化和甘油釋放，并抑制脂肪生成通路中的所有幾個(gè)關(guān)鍵酶的活動(dòng)。因其具有抗肥胖效果，我們相信其在增加胰島素敏感性方面有重要貢獻(xiàn)，但二者如何相互影響，需要進(jìn)行更多研究來探索。

2 ZAG與脂肪因子表達(dá)關(guān)系的研究進(jìn)展

2.1 ZAG與脂聯(lián)素

SBGS細(xì)胞有高分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力，其功能與脂肪細(xì)胞相似[4]。在SBGS細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞前后分別用Real-time PCR測定ZAGmRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)分化后第1天ZAGmRNA即有表達(dá)，分別在第2天脂聯(lián)素開始表達(dá)[4]，那么ZAG是否促進(jìn)了脂肪細(xì)胞對脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌呢？研究證明：用羅格列酮處理人前脂肪細(xì)胞系SGBS系細(xì)胞，能使ZAGmRNA水平升高3倍，脂聯(lián)素mRNA水平升高2.6倍[24]。Bing[10]用同樣的方法測定脂聯(lián)素的表達(dá)增加2.5倍。Russell 等[20]發(fā)現(xiàn)，將KK/Ta、BALB/c小鼠的ZAG表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到小鼠前脂肪3T3-L1細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)其脂聯(lián)素mRNA表達(dá)上升2～3倍，可以推斷ZAG能夠促進(jìn)脂聯(lián)素的合成和分泌。2型糖尿病患者使用西格列汀治療3個(gè)月后，ZAG水平與脂聯(lián)素水平均有顯著提高，且濃度與血糖和胰島素敏感性的改善呈正相關(guān)[16]。

另一項(xiàng)研究中顯示[25]：在小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中，ZAG蛋白的過表達(dá)可使脂聯(lián)素的mRNA表達(dá)增加2～3倍。研究發(fā)現(xiàn)[18]無論皮下脂肪組織還是內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)的ZAGmRNA含量均與脂聯(lián)素mRNA呈正相關(guān)，重組ZAG可促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放脂聯(lián)素。由此可以證明ZAG可以刺激脂聯(lián)素的釋放，但是其機(jī)制尚未明確。脂聯(lián)素可增加胰島素敏感性，而ZAG可使脂聯(lián)素表達(dá)升高。由此可見ZAG在增加胰島素敏感方面有重要作用，但具體機(jī)制及作用過程仍需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

2.2 ZAG與瘦素

在SBGS細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞前后分別用RT-PCR方法測定ZAGmRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)分化后第1天ZAGmRNA即有表達(dá)，第5天瘦素開始表達(dá)[4]，提示脂肪細(xì)胞表達(dá)瘦素滯后于ZAG 。肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織表達(dá)的ZAGmRNA均較瘦鼠減少（P<0.05），同時(shí)瘦素mRNA水平顯著升高[2]。研究表明[13]，血清ZAG與瘦素表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P=0.03），無論皮下脂肪組織還是內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)的ZAGmRNA與瘦素mRNA均呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)證實(shí)在肥胖者中瘦素的表達(dá)高于正常人[13]，可能為負(fù)反饋機(jī)制使脂肪組織代謝增加，調(diào)節(jié)胰島素釋放和葡萄糖的吸收，而ZAG在肥胖和2型糖尿病者中表達(dá)是下降的，ZAG在肥胖和高胰島素血癥中表達(dá)下降。因此更證實(shí)ZAG參與了胰島素抵抗。

2.3 ZAG與TNF-α

Bing的研究中使用羅格列酮處理人前脂肪細(xì)胞系SGBS系細(xì)胞發(fā)現(xiàn)TNF-α可誘導(dǎo)ZAGmRNA表達(dá)減少，而且呈劑量依賴性，在高濃度TNF-α作用下ZAGmRNA表達(dá)可減少4倍，脂聯(lián)素mRNA表達(dá)可減少10倍，同時(shí)IL-6表達(dá)增加5倍。因此我們認(rèn)為羅格列酮是影響ZAGmRNA表達(dá)的重要因素之一。

另一項(xiàng)研究顯示肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織中ZAGmRNA表達(dá)減少，同時(shí)TNF-α表達(dá)升高，大劑量的TNF-α可以使脂肪組織ZAG及脂聯(lián)素的表達(dá)減少，TNF-α減少脂肪細(xì)胞表達(dá)ZAG基因，而且這種抑制作用是緩慢的，同時(shí)有時(shí)間依賴性，在TNF-α處理24 h和48 h后最明顯[9，27]。Matarese等[28]的研究TNF-α處理72 h后ZAGmRNA水平下降5倍（P<0.01），脂聯(lián)素水平減少9倍（P<0.01），在處理48 h時(shí)ZAG釋放減少了10%，72 h時(shí)減少14%。學(xué)者認(rèn)為由于ZAG產(chǎn)物減少，可能會(huì)使肥胖易感性的個(gè)體脂肪堆積加快[9]，這也印證了ZAG促進(jìn)脂肪分解的說法。前已述及2型糖尿病患者西格列汀治療3個(gè)月后ZAG水平顯著提高，同時(shí)TNF-α水平顯著降低（P<0.05）[26]。

TNF-α在肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色，以上這些結(jié)果也表明肥胖個(gè)體ZAG表達(dá)下降與TNF-α的作用有關(guān)，提示ZAG可能有抑制炎癥反應(yīng)的作用，在肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中，ZAG可能是一種保護(hù)性的因子，通過其代償?shù)脑龈邔λ鼈兤鹁咀饔?，這兩種惡病質(zhì)調(diào)節(jié)因子可能在脂質(zhì)代謝中具有競爭作用[17]。因此我們認(rèn)為TNF-α是影響ZAGmRNA表達(dá)的重要因素，但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究并證實(shí)。

2.4 ZAG與IL-6

IL-6可以增加厭食感并有減重效果，能夠促進(jìn)分解代謝，ZAG可以與不飽和脂肪酸結(jié)合，抑制攝食，高濃度IL-6可以增加甘油三酯和葡萄糖水平[29]，而ZAG水平與血糖濃度呈負(fù)相關(guān)[17]，研究證明用羅格列酮處理人前脂肪細(xì)胞系SGBS系細(xì)胞，IL-6表達(dá)降低4倍[4]，IL-6能抑制分化成熟的脂肪細(xì)胞中ZAG基因的表達(dá)[30]，IL-6及TNF-α可下調(diào)ZAG的表達(dá)[9]，但與Bing[10]的研究得出的IL-6對ZAGmRNA表達(dá)無影響的結(jié)論不符，因此需要更多的研究去探討ZAG與IL-6的關(guān)系。

TNF-α與IL-6均為炎癥因子，在免疫過程中也起到了重要作用，因此我們相信ZAG除了在對抗炎癥反應(yīng)中起到一定作用，從而減輕胰島素抵抗。ZAG在免疫反應(yīng)中也起到了重要作用。

綜上所述，肥胖和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制有部分相同，其核心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。在此過程中，脂肪組織通過分泌多種脂肪因子參與此過程。鋅α2糖蛋白（ZAG）作為一個(gè)脂肪組織分泌重要的脂肪因子，可以促進(jìn)脂肪分解，以上的研究結(jié)果均提示ZAG可能參與了脂肪因子表達(dá)的調(diào)節(jié)，因此深入探討ZAG在胰島素抵抗中的作用以及作用途徑，為將ZAG作為一個(gè)新的可能改善胰島素抵抗的靶因子提供依據(jù)。

肥胖癥及糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要慢性疾病。2型糖尿病及肥胖癥的中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。因此深刻揭示關(guān)于胰島素抵抗的本質(zhì)將有助于對糖尿病、肥胖癥及其他代謝相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)及制定新的合理防治措施，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

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（收稿日期：2015-11-25）