李路路 陳劍 張鼎儒

[摘要] 目的 觀察MINE方案作為復(fù)發(fā)或難治性中高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的療效和安全性。 方法 選取我院2012年1月～2015年10月收治的32例復(fù)發(fā)或難治性中高危NHL患者，使用MINE方案作為解救方案進(jìn)行化療；觀察患者的近期療效和毒副反應(yīng)。 結(jié)果 32例患者分別接受了2～6個周期的MINE方案化療，總有效率為53.1%，完全緩解率為18.8%；主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，可以耐受。 結(jié)論 MINE方案為復(fù)發(fā)或難治性中高危NHL的安全有效的解救方案之一。

[關(guān)鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；解救治療；MINE方案

[中圖分類號] R733.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）08-0066-03

非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）的治療是以化學(xué)治療為主的綜合治療，CHOP方案是目前治療惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但是在治療開始或治療過程中表現(xiàn)出放化療抗拒或治療后復(fù)發(fā)的中高度惡性NHL患者約有55%～65%，對于這些患者，大多都需要接受進(jìn)一步的解救治療[1]。目前對于復(fù)發(fā)或難治性惡性NHL尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，國內(nèi)外已有多種解救方案用于此類患者，主要藥物有異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、依托泊甙、順鉑等，均有一定的療效[2]。本文總結(jié)了我院2012年1月～2015年10月用MIT、IFO、VP16組成的MINE方案治療復(fù)發(fā)或難治性惡性NHL患者32例療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選本院2012年1月～2015年10月收治的復(fù)發(fā)或難治性NHL患者32例，所有病例均有病理學(xué)診斷，具有可評價(jià)的病灶，其中男19例，女13例，年齡17～72歲，中位年齡53歲。按Ann Arbor分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。Karnofsky評分：70分以上的患者11例，50～70分的患者21例。病理類型：T細(xì)胞來源淋巴瘤7例，B細(xì)胞來源淋巴瘤25例。根據(jù)患者的分期、年齡、體能狀態(tài)、結(jié)外病變數(shù)、LDH等5個方面的因素依照國際淋巴瘤臨床預(yù)后危險(xiǎn)性指數(shù)（international prognostic index，IPI）[3]進(jìn)行評價(jià)，每個因素為1分，高危4、5分，中高危為3分，低中危為2分，低危為0、1分。本組高危3例，中高危16例，低中危9例，低危4例。復(fù)發(fā)性NHL 25例，難治性NHL 7例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入組病例均接受過至少2個周期以上的CHOP方案或CHOP樣方案（如ECHOP、BCHOP等）化療后病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)；②接受本方案化療前白細(xì)胞≥3.5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，查肝腎功能、心電圖等大致正常，未見明顯化療禁忌證。③至少有一個可測量的病灶。④患者及其家屬同意接受本方案治療，簽署知情同意書，并上報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他疾患，不能耐受化療者；②患者及其家屬不接受治療者；③初治NHL患者。

1.3 治療方案

MINE方案：IFO 1.33 g/m2靜脈注射d1～d3、VP-16 65 mg/m2靜脈注射d1～d3、MIT 8 mg/m2 d1；21 d為1個治療周期，每位患者根據(jù)治療反應(yīng)及對毒副作用的耐受程度最多給予6個周期的化療。在化療期間同時予水化利尿、止吐、美斯納解毒等對癥支持治療，如患者腫瘤負(fù)荷較大，則給予水化、堿化尿液及保護(hù)腎功能等治療；如化療后患者外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.0×109/L者，則皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）；如患者外周血血小板低于50×109/L者，則皮下注射重組人白細(xì)胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）；如患者在治療期間出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，則在下個周期化療時，酌情降低15%～25%的化療藥物劑量。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價(jià)

每2個周期化療后行病變部位CT檢查，結(jié)合體格檢查，評價(jià)治療效果。參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)[4]：①完全緩解（CR），癥狀和病灶完全消失；②部分緩解（PR），臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病灶縮小≥50%；③病情穩(wěn)定（SD），臨床癥狀有所緩解，病灶縮小<50%；④疾病進(jìn)展（PD），臨床癥狀無明顯改善甚至加重，病灶增大或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩≧R）=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)情況參照WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[5]，化療1個周期以后即可對藥物毒副反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有入組患者分別接受了2～6周期（共146周期）的MINE方案化療，所有患者均化療2周期后進(jìn)行評價(jià)療效，其中CR 5例（15.6%），PR 11例（34.4%），RR為53.1%；B細(xì)胞和T細(xì)胞來源NHL的RR分別為56.0%（14/25）和42.9%（3/7），CR分別為5例（20.0%）和1例（14.2%），兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。IPI評分中高危者（3～5分）與低中危者（0～2分）的RR分別為47.6%（10/21）和54.5%（6/11），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中如果化療2個周期或4個周期后病情進(jìn)展可更改治療方案繼續(xù)治療。見表1。

2.2 毒副反應(yīng)

所有入組患者均可對其毒副反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，最為常見的毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制，其他的毒副反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、肝功能損害、脫發(fā)等；Ⅰ～Ⅱ度粒細(xì)胞和血小板下降多見，分別為34.3%（11/32）和21.9%（7/32），而Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為43.8%（14/32）和25.0%（8/32），骨髓抑制大多發(fā)生于化療后的7～14 d。8例發(fā)生感染（呼吸道感染5例，腸道感染2例，肛周組織感染1例），經(jīng)抗生素和對癥處理后均好轉(zhuǎn)。Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率分別為53.1%（17/32）和6.3%（2/32）；Ⅰ～Ⅱ度肝毒性發(fā)生率為15.6%（5/32）；Ⅰ～Ⅱ度脫發(fā)發(fā)生率為56.3%（18/32）。未見Ⅲ～Ⅳ度出血性膀胱炎、心臟毒性及腎毒性的發(fā)生，亦無治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。見表2。

3 討論

難治性NHL是指一線化療方案失敗，或緩解后1～3個月病情再次進(jìn)展，或?qū)韧行У乃幬锊辉倜舾?，反?fù)更換化療方案均未能獲得完全緩解的NHL；復(fù)發(fā)性NHL是指初次化療獲得CR后復(fù)發(fā)的NHL[6]。對于采用以CHOP或類CHOP方案作為一線化療方案治療無效的NHL患者，絕大部分是因疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展或原發(fā)耐藥而最終治療無效死亡[1，7]，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的解救治療方案。雖然造血干細(xì)胞移植，G-CSF支持下的大劑量化療和放療以及靶向治療等方法可有效克服耐藥，提高療效，但由于經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療條件、適應(yīng)證等各方面的原因限制了其在臨床上的應(yīng)用。

目前淋巴瘤臨床上常用的二線解救方案和藥物比較多，但解救治療應(yīng)盡量選擇與一線方案CHOP無交叉耐藥的方案或藥物，且對NHL單一藥物有效者[8]，常用的方案有MINE、ICE、DHAP、DICE、EPOCH等，其有效率為60%～87%[9，10]。1995年，Rodriguez等[11]研究表明用MINE方案治療48例復(fù)發(fā)和耐藥的NHL患者，CR率21%，有效率48%。郝杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)化療后MINE組KPS評分顯著高于ICE組，表明MINE方案可調(diào)節(jié)患者機(jī)體的免疫功能，減輕疼痛，提高生活質(zhì)量。Emmanouilides等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MINE方案與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，具有純化干細(xì)胞的作用，可以提高干細(xì)胞移植的效果。

本研究納入32例復(fù)發(fā)或難治性中高危NHL患者給予MINE方案進(jìn)行解救治療，RR為53.1%，CR為15.6%，與國內(nèi)一些學(xué)者的研究結(jié)果相似[8，10，14]；B細(xì)胞和T細(xì)胞來源NHL的RR分別為56.0%和42.9%，完全緩解率分別為20.0%和14.2%，提示無論B細(xì)胞來源還是T細(xì)胞來源治療效果大致相同；胡東霞等[15]研究表明IPI評分≥3分者解救治療效果較差，本研究顯示IPI 0～2分者與3～5分者的RR分別為54.5%（6/11）和47.6%（10/21），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；本研究常見的毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度粒細(xì)胞減少和血小板下降是最為常見的，分別為21.9%和34.3%，而Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為43.8%和25.0%，8例發(fā)生感染；其他常見毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)、肝功能損害、脫發(fā)等，發(fā)生率分別為53.1%、15.6%、56.3%。所有不良反應(yīng)經(jīng)積極對癥治療后，癥狀均能夠相應(yīng)的緩解或好轉(zhuǎn)，所有毒副反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)處理后，均能逆轉(zhuǎn)或耐受，未有治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，MINE方案是CHOP一線化療失敗復(fù)發(fā)或難治性NHL的有效解救方案，其不良反應(yīng)能夠耐受，價(jià)格低廉，且操作簡便，符合中國基本國情，有利于在基層醫(yī)院推廣使用。如果能夠聯(lián)合靶向藥物或造血干細(xì)胞移植，患者的治療效果可能會更佳。

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（收稿日期：2015-12-31）