楊作豐

摘要：由物理、化學(xué)及微生物等因素誘發(fā)的細(xì)胞癌變而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，它嚴(yán)重威脅著動物的生命和健康。傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療等具有比較強(qiáng)的副作用及耐藥性，而中藥在治療具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，故可作為新的治療方案。本文對近些年相關(guān)的中藥抗動物腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，意在為開發(fā)中藥抗動物腫瘤藥物提供依據(jù)，對于腫瘤的治療和防治具有重要意義。

關(guān)鍵詞：中草藥；抗腫瘤；作用機(jī)制

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。腫瘤的發(fā)生率和死亡率很高，嚴(yán)重威脅著動物的生命和健康。

傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療和手術(shù)、放療等結(jié)合，雖成功的提高了多種惡性腫瘤的治愈率，但由于較強(qiáng)的副作用及耐藥性，使得尋找新的治療腫瘤藥物的研究刻不容緩。中藥以其毒副作用小、資源豐富、價(jià)格低廉而受到關(guān)注，而隨著人們對中草藥研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)中藥作用于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，其在抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞、改善癥狀與體征等方面發(fā)揮重要作用；同時其具有不良反應(yīng)低，能提高機(jī)體免疫力，不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。本文歸納總結(jié)了近些年來中藥及其有效成分在抗動物腫瘤方面的研究成果，主要從中藥及其有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)增強(qiáng)免疫力和抑制腫瘤端粒酶活性這六個方面的抗腫瘤機(jī)制入手，對中藥抗腫瘤機(jī)制及其研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，意在為開發(fā)中藥抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

機(jī)體正常情況下，細(xì)胞增殖和凋亡達(dá)到平衡穩(wěn)態(tài)，一旦細(xì)胞的增殖或凋亡發(fā)生異常，這種平衡穩(wěn)態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖形成腫瘤，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡可達(dá)到使腫瘤縮小，癌癥消退的目的。中藥可通過直接損傷腫瘤細(xì)胞的DNA、阻滯細(xì)胞分裂周期、抑制腫瘤基因表達(dá)等多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

王開祥等研究了通光藤提取物中的活性成分白樺脂酸對腫瘤細(xì)胞的影響，白樺脂酸在誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞48小時后，發(fā)生細(xì)胞死亡、發(fā)泡并呈現(xiàn)出細(xì)胞核迸裂，逐漸形成凋亡小體。細(xì)胞DNA斷裂為180bp的DNA碎片，表明白樺脂酸能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而抑制其生長。陸雪瑩等對石榴皮中的化學(xué)組分影響胃癌BGC-823細(xì)胞周期的結(jié)果表明，沒食子酸將胃癌細(xì)胞阻滯在S期，使其不能通過G2/M期檢測點(diǎn)進(jìn)行細(xì)胞分裂。木犀草素可使胃癌細(xì)胞阻滯在G2/M，細(xì)胞不能進(jìn)行正常的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，很多中草藥的活性成分多糖也能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的效果。當(dāng)歸、紫菀、墨角藻中的多糖分別能夠抑制HeLa、SGC-7901、AGS細(xì)胞的生長，而發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

2 抑制腫瘤血管的生長

1971年Folkman首次提出了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移具有血管依賴性，腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移過程依賴于血管的生成，只有腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)部不斷地生成新的血管組織，才能保證腫瘤持續(xù)生長和轉(zhuǎn)移的供養(yǎng)需要。如果通過藥物控制腫瘤血管的生長，則會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移受到抑制甚至凋亡和壞死，這是“腫瘤生長依賴血管生長”學(xué)說的核心思想。目前，尋找能夠抑制腫瘤血管生長的藥物已成為中草藥抗腫瘤的新興熱點(diǎn)。

Kim等通過對山慈菇中提取物二氫異黃酮化合物的研究發(fā)現(xiàn)，它能夠?qū)π律暰W(wǎng)膜毛細(xì)血管的生長和管腔形成產(chǎn)生抑制作用，具有抗血管生成的作用。吳秋玲等（2012）的研究表明斑蝥、水蛭可以通過影響血管內(nèi)皮生長因子、微血管密度和基質(zhì)金屬蛋白酶來抑制新生血管的生成，進(jìn)而抑制腫瘤。另有研究以中藥女貞子為對象，證實(shí)女貞子提取物通過抑制VEGF和TGF-α的表達(dá)而達(dá)到抗腫瘤作用。1980年，北川勛首次從人參中提取出人參皂苷Rg3，并隨后發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用，之后很多國內(nèi)外學(xué)者對人參皂苷Rg3的抗腫瘤作用進(jìn)行了研究。張曉平等（2012）的研究表明，人參皂苷Rg3除能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，還能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成。He等（2012）的研究結(jié)果顯示出Rg3對肺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖具有抑制作用，同時能抑制卵巢癌VEGF的表達(dá)，以此抑制腫瘤血管的生成。除以上提到的中藥物外，姜黃中的姜黃素、薏苡仁、三七等均具有抗腫瘤血管生成的作用。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

惡性腫瘤在功能和形態(tài)等方面與未分化的胚胎細(xì)胞相似，而誘導(dǎo)分化即在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑的作用下，使惡性腫瘤細(xì)胞向正?；蚪咏５募?xì)胞方向分化逆轉(zhuǎn)。與其他抗腫瘤機(jī)制不同，它的特點(diǎn)在于不殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪咏５募?xì)胞。迄今為止，中藥的有效成分可以通過抑制癌基因的表達(dá)、對抑癌基因的作用、影響細(xì)胞信號通路和改變細(xì)胞膜生化特征等途徑來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。

趙晶晶等（2011）研究了齊敦果即油橄欖對癌細(xì)胞3T3-L1的誘導(dǎo)分化作用，證實(shí)了齊敦果中的萜類物質(zhì)能夠上調(diào)脂肪細(xì)胞PPAR-γ和GLUT-4的mRNA表達(dá)、增加脂肪組織對胰島素的敏感性，進(jìn)而達(dá)到誘導(dǎo)分化癌細(xì)胞的效果。Zhang等（2012）的研究顯示紫草中的紫草素能夠?qū)Π┘?xì)胞HL-60產(chǎn)生誘發(fā)分化作用，NBT還原能力以及CD11b/CD14表面抗原的表達(dá)有比較強(qiáng)的劑量依賴型關(guān)系，Nrf2/ABE下游的靶基因呈劑量依賴性增長。在中藥復(fù)方抗腫瘤的研究中，由黃芪、白英、龍葵、郁金和紫衫組成的紫龍金片能夠影響癌基因和抑癌基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，0.5毫克/毫升的紫龍金片作用于Bel-7402細(xì)胞，顯著降低AFP分泌量和r-GT、ALD活性，顯著增強(qiáng)OCT、TAT和ALP的活性，可見在此濃度下的紫龍金有誘導(dǎo)Bel-7402細(xì)胞分化的作用。

4 增強(qiáng)免疫力

動物免疫功能的強(qiáng)弱也與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密不可分。所有動物的體內(nèi)都有癌細(xì)胞，由于免疫系統(tǒng)的存在，可以產(chǎn)生抗癌效果。所以當(dāng)機(jī)體的免疫力在正常范圍內(nèi)時，腫瘤是不會發(fā)生的，但是當(dāng)機(jī)體免疫力低于正常范圍，那么機(jī)體就不能夠抵御腫瘤細(xì)胞的侵襲，癌細(xì)胞在有利的增殖環(huán)境中迅速生長并表現(xiàn)出來。因此，免疫力低下是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要條件。在中藥抗腫瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)中藥除可通過激活T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，還可激活網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，吞噬、清除老化細(xì)胞和異物，又可促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）等的生成，對調(diào)節(jié)動物機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用。

研究表明，杜仲總多糖能抑制 S-180 肉瘤的生長，并能夠提高胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，增加骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，拮抗環(huán)磷酰胺引起的外周血白細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞減少。蔡寅等通過對苦瓜多糖抗腫瘤的機(jī)制研究表明，苦瓜多糖可通過刺激淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活化來增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，具有顯著的免疫增強(qiáng)活性。李景輝等研究結(jié)果顯示，蒲黃提取物能提高C57BL/6荷瘤小鼠的體液免疫和細(xì)胞免疫。自然殺傷細(xì)胞（NK）在機(jī)體防御反應(yīng)中起免疫監(jiān)控功能，無需腫瘤特異性抗原識別便可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞。有研究證實(shí)，水蛭的抗凝作用能提高NK的活性，促進(jìn)其侵入腫瘤組織殺傷腫瘤細(xì)胞。

5 抑制腫瘤端粒酶活性

端粒和端粒酶與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系在目前腫瘤的研究中受到很高的關(guān)注。端粒有重要的生物學(xué)功能，可穩(wěn)定染色體的功能，防止染色體DNA降解、末端融合，保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長。端粒酶在細(xì)胞中的主要生物學(xué)功能是通過其逆轉(zhuǎn)錄酶活性復(fù)制和延長端粒DNA來穩(wěn)定染色體端粒DNA的長度。對于正常細(xì)胞而言，當(dāng)進(jìn)行了一定次數(shù)的分裂后，端?？s短到一定程度就不能承擔(dān)保護(hù)染色體的責(zé)任，細(xì)胞進(jìn)入衰老凋亡。而癌細(xì)胞為了逃避這種死亡必須重新獲取一種機(jī)制來維持端粒長度，大多數(shù)情況下細(xì)胞會選擇端粒酶重新表達(dá)來維持細(xì)胞的永久生存，因此端粒酶的重新激活是癌細(xì)胞標(biāo)志。

黃酮類化合物在中藥中普遍存在，有報(bào)道表明，黃酮類化合物可以通過抑制腫瘤端粒酶來發(fā)揮抗腫瘤的作用。如染料木素和水飛薊素都能夠通過抑制端粒酶活性來縮短端粒長度，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。陳轉(zhuǎn)鵬等研究了藤黃中活性成分藤黃酸對人結(jié)腸癌LOVO、SW480細(xì)胞端粒酶的影響，結(jié)果表明藤黃酸可同時抑制LOVO、SW480細(xì)胞端粒酶活性和hTER mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。耿傳營等利用齊敦國酸、姜黃素和大蒜素作用于人的宮頸癌（Mel80）細(xì)胞，研究結(jié)果顯示這三種中藥單體除了使Mel80細(xì)胞的增殖率顯著降低外，對Mel80細(xì)胞的端粒酶活性也有抑制作用，并呈現(xiàn)出一定的時相性。

中藥具有具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)。因此，在近些年國內(nèi)外對中藥抗動物腫瘤的研究做了大量的研究工作，中藥抗腫瘤的機(jī)制也隨之得到發(fā)展。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大量的中藥抗腫瘤的機(jī)制研究主要集中于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、增強(qiáng)免疫力和抑制腫瘤端粒酶活性等5個方面。隨著對中藥抗腫瘤作用研究的不斷深入和探索，中藥的研究已經(jīng)和分子生物學(xué)相結(jié)合，更加深入地發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制和靶點(diǎn)。然而中藥的成分復(fù)雜，一種中藥可能具有多種抗腫瘤機(jī)制，而不同的中藥也可能有著相同的作用機(jī)制。因此，我們還需對中藥抗腫瘤作用進(jìn)行客觀具體、 定性、定量的研究。我國中藥資源豐富，歷史悠久，相信以中藥學(xué)理論和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合來進(jìn)行研究，中藥抗動物腫瘤的研究前景會較為光明。