李月蘭

(山東省聊城市陽(yáng)谷縣婦幼保健院, 山東 陽(yáng)谷, 252300)

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他克莫司治療兒童激素依賴型和耐藥型腎病綜合征的療效比較

李月蘭

(山東省聊城市陽(yáng)谷縣婦幼保健院, 山東 陽(yáng)谷, 252300)

摘要:目的觀察和對(duì)比他克莫司在兒童激素依賴型腎病綜合征(SDNS)和激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)治療中的療效和安全性。方法選取80例原發(fā)性腎病綜合征(PNS)患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)疾病類型將其分為SDNS組61例和SRNS組19例。2組患兒均應(yīng)用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，對(duì)2組患兒治療前和治療后4、8、12周的血尿生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)和凝血纖溶指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)和比較；對(duì)2組患兒的療效、臨床有效率及不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和比較。結(jié)果2組患兒的血尿生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、血漿纖維蛋白原和血漿D二聚體水平均于治療后4～12周較治療前顯著改善(q=2.736～9.048，P<0.05)，SDNS組患兒的療效顯著優(yōu)于SRNS組(U=6.234，P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率、血尿生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、凝血和纖溶指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004～0.514，F(xiàn)=0.352～0.907，P>0.05)。結(jié)論應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素治療兒童PNS，可顯著改善患兒的臨床癥狀和體征。

關(guān)鍵詞:兒童; 腎病綜合征; 他克莫司; 激素耐藥; 療效觀察

腎病綜合征(NS)是由于腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿蛋白的通透性增高，大量血漿蛋白從尿中丟失而導(dǎo)致一種臨床綜合征，其病理過(guò)程包括著一系列的病理生理機(jī)制，而原發(fā)性腎病綜合征(PNS)則是兒科常見的泌尿系統(tǒng)疾病[1]，而且不同年齡段的PNS患兒具有不同的臨床表現(xiàn)，嬰幼兒期的NS發(fā)病急、水腫明顯、尿蛋白嚴(yán)重，高血壓和血尿比較少見，對(duì)激素治療比較敏感；學(xué)齡期發(fā)病的NS相對(duì)緩慢，水腫不明顯，高血壓和血尿較常見，對(duì)激素相對(duì)不敏感，學(xué)齡前期發(fā)病的患兒的臨床表現(xiàn)則介于上述兩者之間[2]。糖皮質(zhì)激素是治療兒童NS的首選和基礎(chǔ)用藥，有10%～20%的患者可對(duì)激素治療產(chǎn)生耐藥[3]。臨床上根據(jù)患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)程度將難治性NS分為激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)和激素依賴型腎病綜合征(SDNS)。本研究針對(duì)他克莫司在兒童SRNS和SDNS治療中的療效進(jìn)行了對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月—2014年12月本院兒科收治的PNS患兒80例作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年制訂的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》中的PNS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)用環(huán)孢素A(CsA)、環(huán)磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)等藥物或單純激素治療多個(gè)療程后未達(dá)滿意效果而停藥。其中男46例，女34例，患兒的年齡為2～8歲，平均年齡為(4.8±0.9)歲，單純型NS患兒為21例，腎炎型NS患兒為59例，患兒病程為4～46個(gè)月，中位病程為21個(gè)月。根據(jù)患兒的疾病類型進(jìn)行分組，SDNS組患兒為61例，SRNS組患兒為19例。2組患兒在性別構(gòu)成、年齡、病程等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入患兒的監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2治療方法

2組患兒均于停用原治療方案后應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素進(jìn)行治療，他克莫司的給藥初始劑量為0.1～0.2 mg/(kg·d), 在用藥2周后，根據(jù)患者的血藥水平和尿蛋白水平進(jìn)行劑量調(diào)整，保持他克莫司的血藥水平穩(wěn)定于5～10 μg/L, 待患兒病情緩解并持續(xù)1個(gè)月后開始減少給藥量，治療療程為6～24個(gè)月。給藥方式均為口服2次/d, 均為飯前1 h服用。激素治療方案為：SDNS組患兒給予口服潑尼松片1.5～2.0 mg/(kg·d), SRNS組患兒給予口服潑尼松片l.0 mg/(kg·d), 待他克莫司達(dá)到有效治療血藥水平后減少給藥量，直到6個(gè)月后減為隔日口服5 mg的維持劑量，連續(xù)治療12個(gè)月后停藥。

1.3觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)2組患兒應(yīng)用他克莫司治療前和治療后第4、8、12周的尿蛋白排泄率(UAER)、血漿白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血和尿β2微球蛋白(β2-MG)等血液尿液生化指標(biāo)，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白α(LP-α)等血脂指標(biāo)及血凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(Fib)、血漿D二聚體(D-D)等凝血纖溶指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)和比較；在應(yīng)用他克莫司治療12周后，對(duì)2組患兒的臨床療效進(jìn)行判定。標(biāo)準(zhǔn)為: ① 完全緩解：經(jīng)治療，患兒的血尿生化指標(biāo)及尿常規(guī)指標(biāo)完全恢復(fù)正常。② 部分緩解：經(jīng)治療，患兒的臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，尿蛋白陽(yáng)性檢查結(jié)果低于(3+)，UAER 低于<50 mg/(kg·24 h)。③ 無(wú)效：經(jīng)治療，患兒的臨床癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)惡化，當(dāng)他克莫司血藥水平處于有效治療范圍時(shí)尿蛋白檢查結(jié)果仍高于(3+)。對(duì)2組患兒治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和比較。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，治療前、后各時(shí)點(diǎn)觀察指標(biāo)的比較重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行處理，組內(nèi)兩兩比較應(yīng)用SNK法(q法)進(jìn)行處理，有等級(jí)關(guān)系的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表的秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U法)進(jìn)行處理，無(wú)等級(jí)關(guān)系的計(jì)數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患兒臨床療效的比較

SDNS組患兒的療效顯著優(yōu)于SRNS組(U=6.234,P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.514,P>0.05)，見表1。

表1　2組患兒臨床療效的比較[n(%)]

與SRNS組比較, *P<0.05。

2.22組患兒治療前、后血尿生化指標(biāo)的比較

重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果顯示，2組患兒的各項(xiàng)血尿生化指標(biāo)的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.645～0.907,P>0.05)，而組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.375～16.357,P<0.05)。2組患兒的各項(xiàng)血尿生化指標(biāo)于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=5.156～9.048,P<0.05)，見表2。

表2　2組患者治療前、后血尿生化指標(biāo)的變化

與治療前比較, *P<0.05。

2.32組患兒治療前、后血脂指標(biāo)的比較

重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果顯示，2組患兒的各項(xiàng)血脂指標(biāo)的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.352～0.537,P>0.05)，而組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.453～9.367,P<0.05)。2組患兒的各項(xiàng)血脂指標(biāo)于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.861～4.577,P<0.05)，見表3。

表3　2組患者治療前、后血脂指標(biāo)的變化

與治療前比較, *P<0.05。

2.42組患兒治療前、后的凝血、纖溶指標(biāo)的比較

重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果顯示，2組患兒的各項(xiàng)凝血、纖溶指標(biāo)的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.417～0.733,P>0.05)，PT、APTT的組內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.402、0.606,P>0.05)，而Fib和D-D的組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.106、4.208,P<0.05)。2組患兒的Fib和D-D水平于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.736～4.201,P<0.05)，見表4。

表4　2組患兒治療前、后的凝血、纖溶指標(biāo)的比較

與治療前比較, *P<0.05。

2.52組患兒不良反應(yīng)情況的比較

2組患兒治療期間的各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率和總發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.514、0.004、0.158、0.461,P>0.05)，見表5。

表5　2組患兒不良反應(yīng)情況的比較[n(%)]

3討論

兒童PNS的典型臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和不同程度的浮腫。根據(jù)PS患兒對(duì)激素治療是否敏感及尿蛋白轉(zhuǎn)陰情況，臨床上將PNS分為頻復(fù)發(fā)型(FRNS)、SDNS和SRNS。臨床研究結(jié)果顯示，有80%～90%的PNS患兒經(jīng)初始激素治療即可獲完全緩解，但有76%～93%的患兒會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并超過(guò)半數(shù)的SRNS患兒會(huì)在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)[4]。激素治療是針對(duì)PNS患兒的基礎(chǔ)治療方案，但是單純的長(zhǎng)期激素治療不僅效果欠佳、不良反應(yīng)顯著，而且患兒的治療依從性也不高。有研究結(jié)果[5]顯示，欠缺疾病知識(shí)、醫(yī)患溝通不充分、擔(dān)心藥物副反應(yīng)、缺少庭家支持等因素均可對(duì)患兒的治療依從性產(chǎn)生影響，復(fù)雜的影響因素和較大的個(gè)體差異使激素治療的效果也具有顯著差異。SRNS的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜而且尚未完全闡明，研究者從病理類型、免疫因素、脂類因素等多個(gè)方面進(jìn)行了大量的研究。相關(guān)臨床研究[6]證實(shí)，SRNS患兒的腎組織病理類型主要為系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化等，患兒出現(xiàn)血尿的概率較大、蛋白尿持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，預(yù)后較差，而且局灶節(jié)段性腎小球硬化的SRNS患兒的預(yù)后要明顯差于系膜增生性腎小球腎炎的SRNS患兒。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注PNS患兒的耐藥情況和病理類型，及時(shí)采取有效的治療措施，以達(dá)到改善患兒預(yù)后的目的。

發(fā)生在兒童的難治性NS是導(dǎo)致兒童ESRD的主要原因之一，針對(duì)該類患者的臨床治療也是一項(xiàng)棘手的臨床問(wèn)題。CsA、CTX、他克莫司、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、利妥昔單抗等均是近年來(lái)用于難治性NS治療的免疫抑制劑，其應(yīng)用極大改善了該類患兒的預(yù)后[7]。FK506結(jié)合蛋白12(FK506 12)是FK506結(jié)合蛋白的重要成員，近年來(lái)的研究[8]證實(shí)，F(xiàn)K506 12參與了自身免疫疾病和移植器官免疫排斥等多種病理生理過(guò)程，他克莫司、雷帕霉素和子囊霉素是FKBP 12的3個(gè)天然存在的大環(huán)內(nèi)酯類配體，均對(duì)FKBP 12有一定的親和力，其中，他克莫司已經(jīng)作為藥物應(yīng)用于臨床。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的一種新型強(qiáng)效免疫抑制藥，與CsA同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制藥家族[9]。他克莫司主要通過(guò)抑制IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等T細(xì)胞活化相關(guān)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和IL-2、IL-7等受體的表達(dá)來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用。實(shí)驗(yàn)[10]顯示，他克莫司在預(yù)防及治療器官移植排斥反應(yīng)方面效果顯著，而且其主要不良反應(yīng)僅為神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病、牙齦增生等輕度不良反應(yīng)。由于具有更好的免疫抑制作用和肝腎安全性，他克莫司正逐漸取代CsA成為器官移植患者術(shù)后的首選免疫抑制藥。美國(guó)器官移植分享網(wǎng)絡(luò)顯示，目前肝移植術(shù)后1年時(shí)接受他克莫司治療的患者比例由1995年的60%上升到2012年的90%。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，腎移植后接受他克莫司治療的患者比例由1995年的5%上升到2011年的90%。他克莫司已成為臨床指南推薦的肝移植和腎移植術(shù)后首選的核心基礎(chǔ)免疫抑制劑。

在兒童PNS治療中，他克莫司同樣也發(fā)揮著重要的作用，根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)自2003—2013年的報(bào)告了完全緩解率、治療失敗率、治療12個(gè)月復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)的6篇高質(zhì)量中英文文獻(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)研究，與應(yīng)用CTX相比，他克莫司可降低治療失敗率及復(fù)發(fā)率，與應(yīng)用CsA相比，他克莫司可降低治療失敗率，與應(yīng)用潑尼松相比，他克莫司可提高完全緩解率并降低治療失敗率，而他克莫司較CTX不良反應(yīng)率更低[11]。本研究結(jié)果顯示，2組患兒的血尿生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、Fib和D-D水平均于治療后4周至12周較治療前顯著改善(q=2.736～9.048,P<0.05)，SDNS組患兒的療效略優(yōu)于SRNS組(U=6.234,P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率、血尿生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、凝血和纖溶指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004～0.514,F=0.352～0.907,P>0.05)，說(shuō)明應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素治療兒童PNS，可顯著改善患者的臨床癥狀和體征，具有顯著的療效，該治療方案對(duì)于SDNS的療效在一定

程度上優(yōu)于SRNS，但在治療有效率、臨床癥狀變化及不良反應(yīng)等方面的差異并不顯著。本研究結(jié)果證實(shí)，他克莫司聯(lián)合激素的治療方案可顯著降低PNS患兒的血漿D-D水平，研究結(jié)果[12]顯示，兒童PNS患兒的血漿D-D水平與24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平等腎組織損害指標(biāo)均具有相關(guān)性，可以作為NS患兒病情嚴(yán)重程度的參考依據(jù)，因此，血漿D-D水平的降低也反映了該治療方案的顯著作用。值得指出的是，PNS患兒對(duì)他克莫司的反應(yīng)存在著較大個(gè)體間差異，越來(lái)越多的研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，CYP3A4、CYP3A5酶、MDRl單倍型、IL-10、PXR及P-糖蛋白等基因多態(tài)性可以影響他克莫司的藥代和藥效，進(jìn)而影響患兒的個(gè)體反應(yīng)，而且他克莫司與其他臨床常用藥物也存在藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等一系列相互作用，從而使藥物血藥濃度或免疫抑制作用發(fā)生改變。因此，在將他克莫司與各種藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)盡量避免有害相互作用的產(chǎn)生，注意用藥的安全性[15]。

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Effect comparison of tacrolimus in treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome or steroid resistant nephrotic syndrome

LI Yuelan

(MaternalandChildHealthCareHospitalofYangguCounty,Yanggu,Shandong, 252300)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and compare the therapeutic effect of tacrolimus on the treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome (SDNS) or steroid resistant nephrotic syndrome (SRNS). MethodsEighty children with primary nephrotic syndrome (PNS) were selected as the research objects and divided into the SDNS group (n=61) and the SRNS group (n=19) according to the type of the disease. The children in the two groups were treated with tacrolimus and glucocorticoid therapy. The blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the blood coagulation and fibrinolysis indexes of the children in the two groups before the treatment and 4(th), 8(th) and 12(th) weeks after the treatment were detected and compared. Therapeutic effects, the clinical efficacy and the adverse events of the children in the two groups were observed and compared. ResultsThe blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the plasma fibrinogen and the plasma D dimer levels of children in the two groups from 4(th) to 12(th) week after the treatment improved significantly when compared with those before the treatment (q=2.736～9.048, P<0.05). The therapeutic effect of the children in the SDNS group was significantly better than that of the SRNS group (U=6.234, P<0.05), but there were no significant differences in the clinical efficacy, the blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, and the incidences of adverse events between the two groups (χ2=0.004～0.514, F=0.352～0.907, P>0.05). ConclusionApplication of tacrolimus combined with glucocorticoid in the treatment of children with PNS can significantly improve the clinical symptoms and signs of the children.

KEYWORDS:children; nephrotic syndrome; tacrolimus; steroid resistant; effect observation

中圖分類號(hào):R 692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)07-109-04

DOI:10.7619/jcmp.201607032

收稿日期:2015-12-06