劉凌翔, 高　雯, 李　軍, 黃普文, 劉　平, 束永前

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210029;

2. 美國(guó)德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心 生物信息學(xué)系, 德州 休斯敦, 77096)

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497例子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷治療以及預(yù)后因素分析

劉凌翔1, 高雯1, 李軍2, 黃普文1, 劉平1, 束永前1

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210029;

2. 美國(guó)德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心 生物信息學(xué)系, 德州 休斯敦, 77096)

摘要:目的評(píng)價(jià)國(guó)際大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)子宮內(nèi)膜癌的臨床診治和預(yù)后因素分析。方法選取1995年6月—2013年12月國(guó)際TCGA組織診斷治療的子宮內(nèi)膜癌患者連續(xù)病例，分析臨床診療的特征，評(píng)價(jià)臨床客觀療效和生存時(shí)間。結(jié)合lncRNA RP11-350N15.6基因的表達(dá)和相關(guān)性分析，評(píng)價(jià)患者的預(yù)后指標(biāo)。結(jié)果共497例子宮內(nèi)膜癌入選。71.6%的患者為Ⅰ～Ⅱ期，白種人為72.6%，子宮內(nèi)膜腺癌為75.9%，81.1%患者為絕經(jīng)后患者。RP11-350N15.6基因表達(dá)與腫瘤組織病理和分級(jí)以及7個(gè)重要的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因具有明顯相關(guān)性，高表達(dá)組總生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。結(jié)論國(guó)際TCGA子宮內(nèi)膜癌研究的診斷治療符合臨床規(guī)范，高表達(dá)RP11-350N15.6是患者具有良好預(yù)后的重要指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:子宮內(nèi)膜癌; 臨床診療; 預(yù)后分析

子宮內(nèi)膜腺癌是女性生殖道最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。在國(guó)內(nèi)發(fā)達(dá)城市中，其已位居女性生殖道惡性腫瘤的首位[2]，主要原因可能是高級(jí)別腫瘤(如漿液性腺癌)、晚期和老年患者的增長(zhǎng)[3]。由于大多子宮內(nèi)膜癌具有基因改變，因此研究分子層面上的預(yù)后指標(biāo)尤顯重要。本研究分析了國(guó)際癌癥基因組圖譜(TCGA)中子宮內(nèi)膜癌的臨床診療信息，并結(jié)合lncRNA RP11-350N15.6基因進(jìn)行了預(yù)后評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取1995年6月—2013年12月TCGA診斷治療的子宮內(nèi)膜癌連續(xù)病例。研究獲得了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并取得了患者的知情同意書(shū)。符合TCGA官方網(wǎng)站(www. tcga-data. nci. nih. gov)的出版要求。臨床及分子信息為2014年8月更新版本。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有完整患者臨床及病理特征；具有完整治療、療效和生存信息；具有腫瘤-正常組織對(duì)照標(biāo)本的RNA-seq信息。

入選的497例女性患者，年齡31～90歲，中位年齡64歲；國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)合會(huì)腫瘤分期(FIGO) Ⅰ期309例，Ⅱ期47例，Ⅲ期113例，Ⅳ期28例；白人361例，黑人79例，亞洲人19例，其他38例；子宮內(nèi)膜腺癌377例，漿液型100例，混合型20例；組織分級(jí) G195例，G2112例，G3290例；中位體質(zhì)量指數(shù)(BMI)32；絕經(jīng)前34例，絕經(jīng)間期31例，絕經(jīng)后403例。根據(jù)RP11-350N15.6基因表達(dá)中位值分成高低2組。所有患者臨床資料見(jiàn)表1。

表1　497例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床特征[n(%)]

1.2診療方法

患者按照歐美常規(guī)臨床診療，對(duì)于Ⅰ和Ⅱ期采用手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)規(guī)范給予放化療，以減少?gòu)?fù)發(fā)危險(xiǎn)。對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期的患者，除細(xì)胞減滅手術(shù)和姑息手術(shù)外，放化療和激素治療也是重要的治療。采集患者入組、診斷、治療和預(yù)后情況等臨床信息，匯總分析患者的客觀緩解率和生存時(shí)間，mRNA分子信息采用腫瘤-正常對(duì)照的RNA-seq結(jié)果。

1.3觀察指標(biāo)

觀察2組患者臨床特征、客觀療效和生存期情況，分析RP11-350N15.6表達(dá)與臨床特征以及其他基因的相關(guān)性。RECIST客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；病變進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開(kāi)始之后所記錄到的最小目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和比較，增加20%或者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶；病變穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD?？偵嫫?OS)是從入組開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為從入組到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用計(jì)算機(jī)輔助SPSS 13.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，卡方檢驗(yàn)；生存資料采用COX多因素回歸和Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。

2結(jié)果

2.1患者的臨床診療分析

在既往史中，激素類(lèi)避孕藥使用史7例，他莫西芬使用史1例，高血壓史31例，糖尿病史15例，結(jié)直腸癌史1例；生育4個(gè)以上者17例，2個(gè)者13例；整合簇亞組高拷貝60例，低拷貝90例，微衛(wèi)星不穩(wěn)定 65例，POLE超突變 17例，其他265例。

治療方面，200例患者術(shù)后給予輔助化療，主要方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)，其中完成3個(gè)月以上術(shù)后輔助治療者136例。163例給予術(shù)后輔助放療，28例為針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶姑息放療，其中外射線99例，內(nèi)照射69例，內(nèi)外聯(lián)合6例。激素治療(美可治等)15例。4例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者給予分子靶向治療(VEGF-TRAP, temsirolimus，brivanib, bevacizumab)。二線治療方案包括了白蛋白紫杉醇、伊沙匹隆等。

2.2客觀療效

截止2014年8月，失訪2例。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)新病灶46例，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移28例，局部復(fù)發(fā)14例，新原發(fā)腫瘤4例。在Ⅲ期可評(píng)價(jià)患者中，CR 66例，PR 5例，PD 5例，SD 1例。在Ⅳ期可評(píng)價(jià)患者中, CR 11例，PR 1例，PD 6例，SD 2例。生存情況為死亡60例，存活435例。中位OS為709.5 d (0～5 835 d)。中位PFS為617 d (0～5 835 d)。

2.3RP11-350N15.6 與臨床特征/其他基因的相關(guān)性和生存分析

檢測(cè)顯示RP11-350N15.6 表達(dá)(log2)中位值0.3235(-16.610～4.976)。分析顯示，該基因表達(dá)量與腫瘤組織類(lèi)型(P=0.001028976)以及惡性程度(P=0.01961626)相關(guān)。2組在年齡、人種、分期等其他臨床特征上無(wú)顯著差異(P>0.05)。該基因與284個(gè)基因突變和598個(gè)基因mRNA表達(dá)存在顯著相關(guān)性。尤為重要的是，目前存在藥物作用靶點(diǎn)的基因分別有3個(gè)(ETV6、FGFR2和PTEN)和4個(gè)(BRD3、BRD4、CTNNB1和NOTCH2)。另外該基因與重要的miRNA成員miR-195、miR-365家族和miR-449家族具有明顯相關(guān)性。見(jiàn)表2、3。RP11-350N15.6高表達(dá)組患者的生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于低表達(dá)組, COX多因素回歸分析(P=0.04978077)和Log-rank檢驗(yàn)(P=0.002323764)均證明了這一結(jié)論(圖1)。

圖1 子宮內(nèi)膜癌中RP11-350N15.6高低表達(dá)的KM生存曲線

表2　RP11-350N15.6 與其他基因mRNA表達(dá)量的相關(guān)性

表3　RP11-350N15.6 與重要突變驅(qū)動(dòng)基因臨床特征的相關(guān)性

3討論

近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病有增加趨勢(shì)，尤其死亡率增加更明顯。風(fēng)險(xiǎn)因素包括高水平雌激素(肥胖、糖尿病和高脂飲食等)、初潮年齡小、未生育、絕經(jīng)晚、林奇綜合征、年齡≥55歲以及使用他莫昔芬[4]。約90%的患者因?yàn)榻^經(jīng)后的不規(guī)則陰道出血而被確診。本研究顯示中位年齡為64歲，與報(bào)道一致。大約70%的患者局限在子宮，與本研究的71.6%也是相互印證的。本研究中患者同時(shí)存在其他腫瘤的5例，病史中具有其他腫瘤的37例(乳腺癌17例，腎癌3例和腎上腺癌1例等)。多原發(fā)腫瘤在生殖和內(nèi)分泌腫瘤中存在聚集的現(xiàn)象。治療上本研究采用了規(guī)范的臨床流程。

子宮內(nèi)膜癌分子機(jī)制研究[5]發(fā)現(xiàn)，約5%患者存在基因突變。LncRNA RP11-350N15.6屬于長(zhǎng)鏈非編碼RNA，為非編碼家族的重要成員，與多種疾病特別是腫瘤相關(guān)，近年已成為研究熱點(diǎn)之一[6-9]。LncRNA在肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌等多種腫瘤中表達(dá)異常，可以通過(guò)染色體重組、表觀調(diào)控、核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、基因印記、mRNA剪接翻譯等機(jī)制，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和分化等過(guò)程，分別發(fā)揮癌基因、抑癌基因或者其他廣泛的功能未明的作用[10-13]。本研究分析了國(guó)際大樣本規(guī)范研究中，子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷和治療情況。RP11-350N15.6表達(dá)與腫瘤組織類(lèi)型及分級(jí)存在明顯的相關(guān)性，而與其他臨床特征不相關(guān)，提示其可能作為重要因素參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。

子宮內(nèi)膜癌預(yù)后因素上，既往研究[14]已證明年輕、早期和低惡性度患者的生存期長(zhǎng)。其他預(yù)后因素包括肌層浸潤(rùn)深度、腫瘤大小、淋巴血管侵犯和距子宮頸狀況。本研究顯示，RP11-350N15.6與生存期明顯相關(guān)，并且高表達(dá)患者的預(yù)后更好。更為重要的是，RP11-350N15.6與7個(gè)驅(qū)動(dòng)基因明顯相關(guān)，包括了對(duì)于腫瘤診斷有重要作用的ETV6、已具有靶向藥物的FGFR2(FGFR抑制劑)、PTEN(PI3K/AKT/MTOR、PARP抑制劑)、BRD3/4(HDAC、Bromodomain 抑制劑)、CTNNB1(WNT 抑制劑)和NOTCH2(Notch 抑制劑)。

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Analysis in clinical features and prognostic factors of 497 patients with endometrial cancer

LIU Lingxiang1, GAO Wen1, LI Jun2, HUANG Puwen1, LIU Ping1, SHU Yongqian1

(1.DepartmentofTumor,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu, 210029; 2.UTMDAndersonCancerCenter,TX,USA, 77096)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the clinical diagnosis, treatment and prognostic factors of endometrial cancer in international sample database. MethodsFrom June 1995 to December 2013, consecutive patients with endometrial cancer diagnosed and treated in TCGA organizations were enrolled. Clinical characteristics, objective response and survival time were evaluated, and correlation analysis with lncRNA RP11-350N15.6 gene was performed. ResultsA total of 497 patients with endometrial carcinoma were enrolled, and 71.6% of the patients were in stage Ⅰ～Ⅱ, race of 72.6% patients was white, 75.9% patients were endometrial adenocarcinoma and 81.1% patients were postmenopausal patients. Significant correlation was found between RP11-350N15.6 expression and pathological/grade/7 important driver genes, and patients with RP11-350N15.6 over-expression had longer overall survival time. ConclusionDiagnosis and treatment of the International TCGA endometrial cancer research meets clinical guidelines. RP11-350N15.6 over-expression is an important indicator of the patients with good prognosis.

KEYWORDS:endometrial cancer; clinical diagnosis and treatment; prognosis analysis

中圖分類(lèi)號(hào):R 737.33

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)07-086-04

DOI:10.7619/jcmp.201607025

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目 (81472782), 江蘇省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (BK20141491),江蘇“六大高峰”人才(2012-WS-026), 江蘇省"333"高層次人才 計(jì)劃。

收稿日期:2015-11-20