曹淑潔，劉霞，高燕燕，曹彩霞，牛佳鵬(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島266100)

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艾塞那肽治療2型糖尿病肥胖及超重患者效果觀察

曹淑潔，劉霞，高燕燕，曹彩霞，牛佳鵬(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島266100)

摘要：目的探討艾塞那肽對2型糖尿病(T2DM)肥胖及超重患者血糖、體質(zhì)量(BW)及血清補(bǔ)體C(1q)-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(CTRP3)的影響。方法選取T2DM肥胖及超重患者87例，隨機(jī)分為觀察組42例、對照組45例。對照組采用雙胍類、噻唑烷二酮類、促胰島素分泌劑及胰島素等治療，根據(jù)血糖水平調(diào)整降糖方案。觀察組在原降糖方案的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽10 μg，早晚餐前30 min～1 h皮下注射。兩組均治療12周。治療前及治療12周后，抽取空腹靜脈血檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA(1c))、空腹C肽、胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CTRP3水平。治療前及治療12周后，測量身高、BW、腰圍(WC)、臀圍(HC)，計(jì)算BMI、腰臀比(WHR)。結(jié)果與治療前比較，治療后觀察組FPG、HbA(1c)降低，CTRP3升高;對照組FPG、HbA(1c)降低(P均<0.05)。治療后，觀察組血清CTRP3高于對照組(P均<0.05)。與治療前比較，治療后觀察組BW、BMI、WC、WHR降低，而對照組BW、BMI、WC、WHR升高(P均<0.05)。觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，低血糖發(fā)生率低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論艾塞那肽具有較好的降低血糖作用，且可降低T2DM肥胖或超重患者的BW，其機(jī)制可能與升高血清CTRP3水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；肥胖；艾塞那肽；補(bǔ)體C(1q)-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3；血糖；體質(zhì)量

80%以上的2型糖尿病患者(T2DM)存在肥胖或超重，控制T2DM患者的肥胖、降低體質(zhì)量(BW)是改善胰島素抵抗、提高降糖效果的重要方面。艾塞那肽是內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，可通過刺激葡萄糖依賴性的胰島素分泌發(fā)揮降糖作用，此外還具有降低BW、改善胰島素抵抗等作用[1]。補(bǔ)體C1q-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(CTRP3)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝等多種作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3水平降低與T2DM患者肥胖的發(fā)生有關(guān)。2013年10月～2015年6月，我們對T2DM肥胖及超重患者采用艾塞那肽治療，觀察其降低血糖及BW的效果，探討艾塞那肽在T2DM肥胖及超重患者治療中的作用。

1資料與方法

1.1臨床資料選取同期于我院內(nèi)分泌科門診及住院治療的肥胖及超重T2DM患者87例，男43例、女44例，年齡(53.7±10.6)歲，糖尿病病程1～10年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～71歲；BMI符合2000年亞洲人群成人肥胖及超重標(biāo)準(zhǔn)；在飲食、運(yùn)動控制3個月基礎(chǔ)上血糖仍不達(dá)標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等糖尿病急性并發(fā)癥；各種急慢性感染性疾?。灰认傺准澳懩医Y(jié)石；肝腎功能不全；近期發(fā)生過心肌梗死、腦梗死等嚴(yán)重心腦血管疾病；高血壓未能控制；腫瘤；骨關(guān)節(jié)??；妊娠、哺乳期婦女及計(jì)劃妊娠者。隨機(jī)分為觀察組42例、對照組45例，兩組性別、年齡、病程、用藥情況等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn),患者均知情同意。

1.2治療方法對照組用雙胍類、促胰島素分泌劑、噻唑烷二酮類及胰島素等傳統(tǒng)降糖藥物，根據(jù)血糖水平調(diào)整降糖方案，可增減甘精胰島素、餐前短效胰島素類似物及預(yù)混胰島素皮下注射，使空腹血糖(FPG)<7.2 mmol/L、餐后2 h血糖<10 mmol/L。觀察組在原降糖方案的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽10 μg，早晚餐前30 min～1 h皮下注射，若出現(xiàn)低血糖癥狀則減少促胰島素分泌劑類藥物或胰島素。兩組均治療12周。

1.3血糖相關(guān)指標(biāo)檢測 治療前及治療12周后，抽取空腹靜脈血，檢測FPG、HbA1c、空腹C肽、胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.4血清CTRP3水平檢測治療前及治療12周后，抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CTRP3水平。

1.5BW相關(guān)指標(biāo)測量治療前及治療12周后，測量身高、BW、腰圍(WC)、臀圍(HC)。計(jì)算BMI，腰臀比(WHR)=WC/HC。

1.6不良反應(yīng)觀察觀察兩組治療過程中低血糖以及惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)情況。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)及血清CTRP3水平比較與治療前比較，治療后觀察組FPG、HbA1c均降低，血清CTRP3水平升高；對照組FPG、HbA1c降低(P均<0.05)。治療后，觀察組血清CTRP3水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)及血清CTRP3水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，﹟P<0.05。

2.2兩組治療前后BW相關(guān)指標(biāo)比較與治療前比較，治療后觀察組BW、BMI、WHR、降低,對照組BW、BMI、WC、WHR升高(P均<0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后體質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，﹟P<0.05。

2.3兩組不良反應(yīng)比較觀察組、對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)分別為10例(23.8%)、0例，觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。觀察組、對照組出現(xiàn)低血糖分別為2例(4.7%)、10例(22.2%)，觀察組低血糖發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

3討論

T2DM傳統(tǒng)的降糖方式可能引起低血糖、體質(zhì)量增加及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高等。促胰島素分泌劑類降糖藥可作用于胰島β細(xì)胞上的受體刺激胰島素分泌，但其促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度，在進(jìn)食量減少或運(yùn)動量增加時易引起低血糖反應(yīng)，而高濃度的胰島素水平易加重水鈉潴留、促進(jìn)合成代謝，增加BW。噻唑烷二酮類降糖藥物通過激活過氧化物酶增殖物激活受體γ，增加靶組織對胰島素的敏感性而降低血糖，但易引起水鈉潴留導(dǎo)致BW增加，同時與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)用時也易發(fā)生低血糖，目前已發(fā)現(xiàn)羅格列酮具有增加糖尿病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1類似物及受體激動劑是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類降糖藥物，除具有降血糖作用外，還具有改善胰島β細(xì)胞功能、減輕BW、改善胰島素抵抗、保護(hù)心肌等降糖外作用。GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌后作用于局部腸壁激活胃腸反射，刺激腸壁上的迷走神經(jīng)末梢，啟動迷走-迷走反射，控制胰腺內(nèi)分泌功能[3]。GLP-1可作用于胰島內(nèi)分泌腺刺激胰島素釋放，同時抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素[4]。

艾塞那肽是一種高度保守的脂聯(lián)素同源異構(gòu)物，與GLP-1具有53%的同源性，能作用于GLP-1受體，產(chǎn)生與內(nèi)源性GLP-1相似的作用，是第一個由FDA批準(zhǔn)上市的GLP-1類似物，具有降低血糖、改善胰島β細(xì)胞功能、增加胰島素敏感性、降低BW等作用[5,6]。艾塞那肽降糖作用的機(jī)制主要包括：延緩胃排空，抑制餐后高血糖[7]；刺激胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖降低血糖；抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖和分化，改善胰島功能[8]；抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而抑制肝糖輸出，降低FPG。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組FPG、HbA1c均降低，提示艾塞那肽能夠降低FPG、HbA1c。

肥胖是代謝綜合征的重要組分之一，與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)。肥胖患者體內(nèi)存在脂肪代謝異常，包括脂肪異常分布和過度堆積，而脂肪代謝異常是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因，胰島素抵抗可又導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，因此，減輕BW可明顯改善胰島素抵抗。多項(xiàng)研究證實(shí)，艾塞那肽具有減輕BW的作用，每周注射1次艾塞那肽可使T2DM患者BW下降2.0～3.7 kg[9,10]。研究證實(shí)，艾塞那肽能夠減少肝臟脂肪含量，從而減輕胰島素抵抗[11]。艾塞那肽減輕BW的機(jī)制主要包括：作用于胃腸道迷走神經(jīng)使胃腸道平滑肌松弛及餐后胃容受性舒張，從而減緩胃排空、增加飽腹感[7]；作用于腦干孤束核中的GLP-1受體，調(diào)控?cái)z食行為，增加飽腹感，抑制食欲，減少攝食量，改善能量代謝平衡[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組BW、BMI、WHR降低，提示艾塞那肽具有減輕BW、減少內(nèi)臟脂肪含量、改善代謝綜合征的作用，可能與其發(fā)揮降糖作用有關(guān)。

CTRP3屬于CTRP超家族的一員，是一種脂肪因子分泌的調(diào)節(jié)因子，具有刺激脂聯(lián)素和抵抗素的釋放的作用，高劑量CTRP3能夠增加脂聯(lián)素和瘦素的分泌，增加胰島素敏感性[13]。CTRP3在缺乏胰島素時仍可抑制糖異生基因的表達(dá)，活化Akt信號通路，抑制糖異生過程中的6-磷酸葡萄糖激酶及丙酮酸激酶的表達(dá)，減少肝糖輸出，降低血糖[14]。研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3能夠改善脂代謝、減輕BW，而肥胖患者體內(nèi)CTRP3水平降低。因此，CTRP3水平降低可能是導(dǎo)致脂代謝紊亂進(jìn)而導(dǎo)致肥胖的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CTRP3高于對照組，提示艾塞那肽治療后可增高血清CTRP3水平，可能是艾塞那肽使T2DM患者體質(zhì)量下降同時獲得良好血糖獲益的原因之一。

綜上所述，艾塞那肽具有較好的降低血糖作用，且可降低T2DM肥胖或超重患者的BW，其機(jī)制可能與升高血清CTRP3水平有關(guān)。

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(收稿日期：2015-10-09)

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)14-0057-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.020

通信作者：高燕燕(E-mail: qdygyy@126.com)