曹振環(huán)，柳雅立，魯俊鋒，馬麗娜，金 怡，何智敏，陳新月

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干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周臨床研究

曹振環(huán)，柳雅立，魯俊鋒，馬麗娜，金 怡，何智敏，陳新月

[摘要]目的 比較核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide anologues, NAs]單藥、干擾素（interferon, IFN）單藥、NAs +IFN聯(lián)合治療HBeAg陽性CHB的抗病毒療效。方法 納入2005年1月—2011年6月在我院接受48周抗病毒治療的321例HBeAg陽性CHB，其中單用NAs治療者162例（NAs組），單用IFN治療者35例（IFN組），NAs聯(lián)合IFN治療者124例（聯(lián)合組）。比較3組治療48周HBV DNA不可檢測（＜500 copies/ml）率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率和ALT水平。結(jié)果 治療48周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBV DNA不可檢測率分別為85.5％、50.6％和20.0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.1％，高于NAs組（15.4％）和IFN組（25.7％），聯(lián)合組與NAs組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是聯(lián)合組與IFN組、NAs組與IFN組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；聯(lián)合組、IFN組和NAs組HBsAg清除率分別為7.3％、2.9％和0.0％ ；NAs組ALT下降幅度最大，其次為聯(lián)合組。結(jié)論 IFN聯(lián)合NAs可提高HBeAg陽性CHB患者抗病毒療效，是值得探索的優(yōu)化治療策略之一。

[關(guān)鍵詞]乙肝肝炎，慢性；干擾素類；核苷類；治療結(jié)果

[作者單位] 100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病綜合科（曹振環(huán)、柳雅立、魯俊鋒、馬麗娜、金怡、何智敏、陳新月）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是全球最常見的慢性傳染病之一，我國CHB患者達(dá)3000萬人，其中15％～25％的患者最終死于各種HBV相關(guān)疾病[1-2]。HBV是肝臟炎癥、纖維化、肝硬化乃至肝癌的始動(dòng)因素，因此，探索有效的抗病毒治療意義重大。臨床實(shí)踐表明，被批準(zhǔn)用于抗HBV的核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide anologues, NAs]和干擾素（interferon, IFN）在控制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展等方面起到重要作用，但對(duì)多數(shù)患者而言，抗病毒療效不能令人滿意。NAs和IFN的作用靶位和作用機(jī)制均不同，不存在競爭抑制，NAs持續(xù)抑制病毒有利于IFN免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮，同時(shí)IFN可減少或杜絕NAs臨床耐藥的發(fā)生，因此二者聯(lián)用可能會(huì)提高CHB抗病毒療效。為此，我們設(shè)計(jì)了此項(xiàng)回顧性研究，旨在比較NAs單藥、IFN單藥、NAs+IFN聯(lián)合治療HBeAg陽性CHB 48周的抗病毒療效。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 321例HBeAg陽性CHB患者均為2005年1月—2011年6月在北京佑安醫(yī)院接受抗病毒治療且定期隨診者。其中單用NAs治療者162例（NAs組），單用IFN治療者35例（IFN組），NAs+IFN聯(lián)合治療者124例（聯(lián)合組）。

HBeAg陽性CHB的診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，患者基線情況符合HBV DNA≥105copies/ml，ALT≥60 U/L，并排除肝硬化、肝癌及其他嗜肝病毒感染。

1.2抗病毒治療方案 ①NA組（162例）：55例接受阿德福韋酯（ADV）治療，10 mg/d；61例接受拉米夫定（LAM）治療，100 mg/d；46例接受恩替卡韋（ETV）治療，0.5 mg/d，或替比夫定（LdT）治療，600 mg/d。療程48周。②IFN組（35例）：11例接受聚乙二醇IFN（pegylated IFN, Peg-IFN）α-2b治療，0.5 μg/kg；24例接受Peg-IFN α-2a治療，135 μg/周或180 μg/周。療程48周。③聯(lián)合組（124例）：21例接受Peg-IFN α-2a+LAM治療；24例接受Peg-IFN α-2a +ADV治療；3例接受Peg-IFN α-2b+LAM治療；45例接受IFN α-2b+LAM治療；31例接受IFN α-2b+ADV治療。療程48周。

1.3觀察指標(biāo) 患者均于基線和治療后每12周檢測肝功能、血常規(guī)、HBV DNA、血清HBV標(biāo)志物、腹部B超等指標(biāo)。每24周監(jiān)測甲狀腺激素、甲狀腺抗體、自身抗體等。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢測 HBV DNA定量采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法（FQ-PCR），檢測下限為500 copies/ ml。血清HBV標(biāo)志物定量采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法，應(yīng)用Architect I2000型全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑（美國雅培），當(dāng)HBsAg濃度＞250 IU/ml時(shí)，使用Architect HBsAg QT進(jìn)行稀釋檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s和中位數(shù)（最小值，最大值）表示。3組間定量資料差異性比較用單因素方差分析（組間方差齊），兩兩比較用最小顯著差數(shù)法。3組間率的比較用R×C χ2檢驗(yàn)，兩兩比較用Scheffe法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料及基線特征 3組在性別、年齡、基線ALT和HBV DNA水平等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。

表1　患者一般資料及基線特征Table1 General data and baseline characteristics of the patients

2.23組抗病毒療效

2.2.13組HBV DNA水平變化及不可檢測率 3組患者各治療時(shí)間點(diǎn)HBV DNA水平見表2～3，表2以±s表示，表3以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。治療48周時(shí)聯(lián)合組HBV DNA下降幅度最大，其次為NAs組和IFN組（P均＜0.01）。

表2　3組HBV DNA水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化（±s，log10 copies/ml）Table 2 Changes of HBV DNA levels at different time points (±s, log10copies/ml)

表2　3組HBV DNA水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化（±s，log10 copies/ml）Table 2 Changes of HBV DNA levels at different time points (±s, log10copies/ml)

注：3組間48周與0周的差值比較用單因素方差分析，F(xiàn)=98.313，P=0.000；兩兩比較用最小顯著差數(shù)法，NAs組vs IFN組、NAs組vs聯(lián)合組、IFN組vs聯(lián)合組，P均＜0.01

組別　n　0周　12周　24周　36周　48周　0周與48周差值NAs組　162　7.4±1.1　3.5±2.3　2.6±2.3　2.0±2.1　1.7±1.8　5.4±1.8 IFN組　35　7.3±0.8　6.0±1.9　4.5±2.6　3.5±2.4　3.0±2.3　3.4±1.3聯(lián)合組　124　7.2±0.9　0.8±1.8　0.2±0.9　0.1±0.5　0.1±0.5　6.9±0.5

治療48周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBV DNA不可檢測率分別為85.5％（106/124）、50.6％ （82/162）和20.0％（7/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=63.163，P=0.000），且依次降低（P均＜0.05）。

2.2.23組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 治療24周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為15.3％（19/124）、8.0％（13/162）和14.3％（5/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=63.163，P=0.000）。治療48周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為41.1％（51/124）、15.4％（25/162）和25.7％（9/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.836，P=0.000），聯(lián)合組高于NAs組（P＜0.05），但是聯(lián)合組與IFN組、NAs組與IFN組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表3　3組HBV DNA水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化[中位數(shù)（最小值，最大值），log10 copies/ml]Table 3 Changes of HBV DNA levels at different time points [median (mix, max), log10copies/ml]

2.2.33組HBsAg清除率 治療24周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBsAg清除率分別為1.6％（2/124）、0.0％（0/162）和0.0％（0/35），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.197，P=0.202）。治療48周時(shí)，聯(lián)合組、NAs組和IFN組HBsAg清除率分別為7.3％（9/124）、0.0％（0/162）和2.9％（1/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.268，P=0.002），聯(lián)合組高于NAs組（P＜0.05），但是聯(lián)合組與IFN組、NAs組與IFN組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2.43組ALT水平 3組患者各治療時(shí)間點(diǎn)ALT水平見表4～5，表4以±s表示，表5以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。3組患者抗病毒治療各時(shí)間點(diǎn)ALT水平較基線均有所下降，NAs 組ALT下降幅度大于其他2組。治療48周時(shí)NAs組ALT下降幅度最大，其次為聯(lián)合組和IFN組（P均＜0.001）。

表4　3組ALT水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化（±s，U/L）Table 4 Changes of ALT levels of the 3 groups at different time points (±s, U/L)

表4　3組ALT水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化（±s，U/L）Table 4 Changes of ALT levels of the 3 groups at different time points (±s, U/L)

注：3組間48周與0周的差值比較用單因素方差分析，F(xiàn)=6.798，P=0.001；兩兩比較用最小顯著差數(shù)法，NAs組vs IFN組、NAs組vs聯(lián)合組、IFN組vs聯(lián)合組，P均＜0.01

組別　n　0周　12周　24周　36周　48周　0周與48周差值NAs組　162　177.6±125.5　59.0±50.0　42.0±26.4　36.2±25.4　37.6±31.8　139.6±134.7 IFN組　35　136.3±97.0　98.2±74.9　64.2±38.3　72.1±44.3　91.8±67.4　48.3±91.6聯(lián)合組　124　157.0±80.9　81.2±56.3　57.6±45.5　48.9±31.0　47.3±26.8　89.1±91.2

表5　3組ALT水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化[中位數(shù)（最小值，最大值），U/L]Table 5 Changes of ALT levels of the 3 groups at different time points [median (mix, max), U/L]

3　討論

目前全球約有4億慢性HBV感染者，如無抗病毒治療的干預(yù)，25％～40％的HBV感染者將死于失代償性肝硬化及原發(fā)性肝癌[3]。然而，現(xiàn)有的單藥抗病毒療效不能令人滿意：NAs類藥物雖可有效抑制病毒，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，短期內(nèi)無可靠的停藥終點(diǎn)，長期應(yīng)用無法避免耐藥；IFN類藥物的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對(duì)NAs有所提高，但即使Peg-IFN治療1年也只有32％的轉(zhuǎn)換率[4]，特別是理想的停藥終點(diǎn)——HBsAg清除率極低（1年3％[5]）。為了提高CHB抗病毒療效、改善患者預(yù)后，除了等待研發(fā)新藥外，現(xiàn)實(shí)可行的方法是在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，對(duì)治療方案進(jìn)行優(yōu)化。因此，我們認(rèn)為二者聯(lián)合使用可能存在互補(bǔ)或相加作用，國內(nèi)學(xué)者也有類似觀點(diǎn)[6-7]。

目前聯(lián)合治療已經(jīng)逐漸在臨床實(shí)踐中得到越來越多的應(yīng)用，并取得較好療效，盡管尚缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。Tatulli等[8]的研究提示Peg-IFN聯(lián)合LAM治療HBeAg陰性CHB，可提高患者生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率，改善肝臟組織病理學(xué)，防止YMDD變異的發(fā)生。Takkenberg等[9]對(duì)86例CHB患者（HBeAg陽性41例，HBeAg陰性45例）使用Peg-IFN聯(lián)合ADV治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBsAg清除率高達(dá)15％，且隨訪5年療效穩(wěn)定。Janssen等[10]報(bào)道307例HBeAg陽性CHB患者分別接受Peg-IFN α-2b單藥及與LAM聯(lián)合治療，52周療程終點(diǎn)時(shí)聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于單藥組，分別為44％和29％ （P=0.01），但在停藥隨訪26周時(shí)2組療效類似，分別為36％和35％。Flink等[11]分析該研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為聯(lián)合治療的抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用相結(jié)合，這可能是治療結(jié)束時(shí)聯(lián)合組療效高于單藥組的原因。另有研究表明，Peg-IFN聯(lián)合ADV 較ADV單藥治療具有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，治療48周并隨訪48周時(shí)，聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為45.7％，而ADV組為15.0％[12]。對(duì)于Peg-IFN治療早期病毒學(xué)應(yīng)答不佳的患者，也可聯(lián)合NAs治療，爭取更高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[13]。有研究采用Peg-IFN α治療HBeAg陽性CHB，12周時(shí)HBV DNA＞103copies/ml的患者隨機(jī)繼續(xù)接受Peg-IFN α單藥治療或聯(lián)合ETV/ADV治療，療程48周，隨訪24周時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯優(yōu)于Peg-IFN α單藥治療[14]。這些研究均提示聯(lián)合治療能夠獲得較好的免疫學(xué)控制，甚至達(dá)到“理想終點(diǎn)”——HBsAg清除。

本研究中3組患者抗病毒治療后，在HBV DNA不可檢測率方面，聯(lián)合組顯著高于IFN組和NAs組，這與Peg-IFN α-2a Ⅲ期臨床研究[4]的結(jié)果一致。對(duì)于HBV DNA的抑制，短期內(nèi)NAs組或含有NAs的聯(lián)合組顯然具有優(yōu)勢；但對(duì)于HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除而言，則是IFN組或以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合組更勝一籌。治療48周時(shí)聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別為41.1％和7.3％，顯著高于NAs組（P＜0.001）；IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別為25.7％和2.9％，低于聯(lián)合組，高于NAs組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與IFN組病例數(shù)較少（35例）有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)3組患者在抗病毒治療后，ALT水平均較基線有所下降，提示肝臟炎癥得到改善，其中NAs組在ALT復(fù)常率方面優(yōu)于IFN組。部分聯(lián)合組患者在療程中出現(xiàn)ALT波動(dòng)，可能與IFN的免疫調(diào)節(jié)“雙刃劍”作用有關(guān)：IFN可激活患者機(jī)體免疫力，使一些靶細(xì)胞凋亡、溶解，因而表現(xiàn)為ALT升高，但隨著HBV被抑制，新生肝細(xì)胞受HBV感染的幾率減少，肝組織炎癥程度仍可減輕，肝功能趨于穩(wěn)定[15]。因此，抗病毒治療過程中ALT的波動(dòng)往往預(yù)示著更好的抗病毒應(yīng)答[11]，特別是IFN治療時(shí)，但要注意避免肝功能失代償?shù)目赡堋?/p>

本研究提示聯(lián)合治療可提高抗病毒療效，然而Peg-IFN α-2a Ⅲ期臨床研究未證實(shí)Peg-IFN與NAs聯(lián)合治療能夠提高療效[4]。該研究將CHB患者分為3組（Peg-IFN α-2a組、LAM組、兩藥聯(lián)合組），療程48周，隨訪24周為療效評(píng)估終點(diǎn)。在治療終點(diǎn)時(shí)，聯(lián)合組HBV DNA下降幅度明顯高于其他兩組，停藥隨訪終點(diǎn)未見聯(lián)合組比單用Peg-IFN α-2a組有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但接受Peg-IFN α-2a治療的單藥組或聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于單用LAM組，分別為32％、27％和19％（P＜0.01）。我們分析該項(xiàng)研究未證實(shí)IFN與NAs聯(lián)合治療能夠提高療效可能與療程均較短或者IFN的用量較小有關(guān)，是以固定的療程比較不同藥物的療效差異，而非追求更佳的個(gè)體治療目標(biāo)[16]。在這種療程較短的情況下，以停藥24周評(píng)價(jià)療效，NAs停藥后的反跳必然抵消了部分已經(jīng)取得的療效。

盡管大型臨床試驗(yàn)與臨床個(gè)體化治療之間存在諸多難以比擬的因素，但本研究的初步結(jié)果仍提示聯(lián)合治療可提高CHB患者的抗病毒療效，是值得探索的優(yōu)化治療策略之一。

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（2015-12-17 收稿 2016-03-04 修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王 姝）

Forty-eight weeks of combination therapy with interferon and nucleos(t)ide analogues for HBeAg-positive chronic hepatitis B

CAO Zhen-huan, LIU Ya-li, LU Jun-feng, MA Li-na, JIN Yi, HE Zhi-min, CHEN Xin-yue*
Department of Liver Diseases, Beijing You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China
*Corresponding author, E-mail: chenxydoc@163.com

[Abstract]Objective To compare the therapeutic efficacy among nucleos(t)ide anologues (NAs) monotherapy, interferon (IFN) monotherapy and combination therapy with NAs and IFN in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB). Methods A total of 321 HBeAg-positive CHB patients receiving 48-week antiviral treatment in our hospital from January 2005 to June 2011 were included in the study. Of them, 162 patients were treated with NAs monotherapy (NAs group), 35 with IFN monotherapy (IFN group), and 124 with the combination of NAs and IFN (combination group). HBV DNA undetectable (＜500 copies/ml) rates, HBeAg seroconversion rates, HBsAg clearance rates and ALT levels were compared among the 3 groups. Results At 48 weeks of treatment, HBV DNA undetectable rates were 85.5％ in combination group, 50.6％ in NAs group and 20.0％ in IFN group, and the differences among them were significant (P＜0.05); HBeAg seroconversion rate in combination group was 41.1％, higher than that in NAs group (15.4％) and that in IFN group (25.7％), and the difference between combination group and NAs group was significant (P＜0.05), but the differences between combination group and IFN group and between NAs group and IFN group were not significant (P＞0.05); HBsAg clearance rates were 7.3％ in combination group, 2.9％ in IFN group and 0.0％ in NAs group; the variation of the decrease in ALT level was the greatest in NAs group, followed by that in combination group. Conclusions The combination therapy with IFN and NAs may improve the antiviral efficacy in HBeAg-positive CHB patients. It is one of the promising treatment strategies.

[Key words]hepatitis B, chronic; interferons; nucleosides; treatment outcome

[通訊作者]陳新月，E-mail: chenxydoc@163.com

[基金項(xiàng)目]國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2013ZX10002002-006）；首都臨床特色應(yīng)用研究（Z151100004015181）；北京佑安醫(yī)院肝病艾滋病基金（YNKT20160021）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.004

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國圖書資料分類號(hào)] R512.62 A

[文章編號(hào)]1007-8134(2016)02-0077-05