范俊 秦世炳 董偉杰 徐雙錚 蘭汀隆

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·論著·

化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療早期膝關節(jié)結核

范俊 秦世炳 董偉杰 徐雙錚 蘭汀隆

目的 對化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療早期膝關節(jié)結核的療效進行評價。方法 搜集2010年1月至2015年7月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院門診及住院治療的膝關節(jié)結核患者64例，采用前瞻性隊列研究設計，按照抽簽隨機對照原則：化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療組(簡稱“聯(lián)合治療組”)29例，其中男16例，女13例，年齡18～61，平均(37.15±13.39)歲；單純口服抗結核藥物化療組(簡稱“單純化療組”)35例，其中男20例，女15例，年齡17～65，平均(36.45±12.30)歲。患者在治療前后分別進行CT及MRI檢查，以了解關節(jié)結核的病變治療情況；以及比較患者治療前后的美國特種外科醫(yī)院膝關節(jié)評分(hospital for special surgery knee score, 簡稱“HSS評分”)結果。對上述兩組的年齡、患病月數、治療前后的HSS評分進行t檢驗，性別采用四格表檢驗，有效率采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果 兩組在治療前的性別(χ2=0.238，P=0.722)、年齡(t=0.352，P=0.637)、患病月數(t=0.486，P=0.138)及聯(lián)合治療組患者治療前的HSS評分為(73.53±6.70)分，單純化療組為(61.37±10.35)分(t=0.859，P=0.768)，差異均無統(tǒng)計學意義。而治療后聯(lián)合治療組的有效率為79.3%(23/29)，優(yōu)于單純化療組的68.6%(24/35)(Z=87.32，P=0.037)。聯(lián)合治療組患者HSS評分治療后的(73.53±6.70)分，而單純化療組為(61.37±10.35)分(t=2.397，P=0.020)，聯(lián)合治療組的治療效果優(yōu)于單純化療組。 結論 聯(lián)合治療組較單純化療組治療效果好，值得推廣應用。

結核，膝關節(jié)； 超聲電導； 藥物療法； 比較研究

早期膝關節(jié)結核僅表現為關節(jié)積液、滑膜增厚及關節(jié)活動受限等滑膜炎表現，無明顯手術適應證[1]。膝關節(jié)結核性滑膜炎的治療基礎為口服抗結核藥物的全身化療[2]。由于口服抗結核藥物治療難以在局部達到有效濃度，不能達到有效的抑菌、殺菌目的[3]，而造成膝關節(jié)毀損性表現。近年來，低頻超聲電導藥物透入治療[4]作為一種新型的給藥方式廣泛應用于臨床[5]，給我們提供了一條新的臨床治療思路。我科采用超聲導入抗結核藥物治療膝關節(jié)結核，取得了良好的效果，現將觀察結果報告如下。

資料和方法

搜集2010年1月至2015年7月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院門診及住院初治的早期膝關節(jié)結核患者64例。

一、患者選擇

1.臨床診斷：經門診及住院明確診斷為膝關節(jié)結核的患者64例，其中，經穿刺病理查到典型結核肉芽腫改變而明確診斷15例；穿刺抽取患者關節(jié)積液，通過Xpert Mtb/RIF快速檢測而明確診斷26例；關節(jié)積液抗酸染色涂片陽性患者8例；術后病理查到典型結核肉芽腫改變明確膝關節(jié)結核患者11例；羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)結果明確為結核分枝桿菌感染者4例。采用前瞻性隊列研究設計，按照抽簽隨機對照原則的分組方法。

2.納入標準：(1)年齡>14歲、<70歲的初治結核病患者；(2)膝關節(jié)處無竇道；(3)志愿加入本研究的患者。

3.排除標準：(1)對利福平耐藥或者過敏患者；(2)以上任一檢測手段均無法確診為結核病的患者；(3)不符合納入標準，未按規(guī)定治療，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。

二、分組及治療方法

1.分組：本研究分為化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療組(簡稱“聯(lián)合治療組”)與單純口服抗結核藥物化療組(簡稱“單純化療組”)。抽簽隨機對照原則決定進入聯(lián)合治療組或單純化療組。兩組患者具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.治療方法：(1)聯(lián)合治療組接受口服抗結核藥物化療加膝關節(jié)處超聲導入利福平，單純化療組僅接受基礎口服抗結核藥物治療。兩組均按照標準四聯(lián)抗結核治療方案進行[異煙肼(0.3 g/d，口服，1次/d)、利福平(成人體質量<50 kg，0.45 g/d；體質量≥50 kg，0.6 g/d；)、乙胺丁醇(成人體質量<50 kg，0.75 g/d；體質量≥50 kg，1.0 g/d；)、吡嗪酰胺(成人體質量<50 kg，1.5 g/d；體質量≥50 kg，1.75 g/d；)][6]。(2)超聲電導治療參數：致孔脈沖30 ms方波，占空比1∶1；峰值電壓90 V；6個脈沖為1組,每5 min 1組。超聲頻率20 kHz；峰值功率300 mW/cm2；脈沖有效功率100 mW/cm2；作用面積12 cm2。電導脈沖:基礎2000 Hz方波,占空比1∶1；調制成100 Hz正弦半波,峰值電壓40 V；有效電流強度0.2 mA/cm2。(3)含抗結核藥物貼片的制作: 利福平注射液0.45 g混合均勻, 分成2份, 每份置于1片電導凝膠貼片中。

3.超聲透抗結核藥治療膝關節(jié)結核操作過程：(1)首先將超聲電導凝膠貼片裝入儀器的發(fā)射頭內。(2)選擇患病膝關節(jié)兩側，對應膝關節(jié)腫脹部位。(3)兩側均按上述治療參數進行設定，治療時間30 min。(4)治療啟動：將載有凝膠貼片的治療頭粘固于治療部位或周邊，用彈力帶加以固定，按儀器治療鍵，治療開始。整個操作由專職操作人員完成，每天治療1次。

4.電導療程：依據門診及住院患者實際情況實施，預定1個月。

表1 治療前兩組患者一般情況的比較

三、療效判定標準

1.觀察指標：治療前、治療2周后了解患者臨床癥狀和特征，同時分別進行CT及MRI檢查，以了解關節(jié)結核的病變情況，以及治療后膝關節(jié)病灶吸收情況；測量治療前后患者的關節(jié)積液及滑膜厚度。

療效分為(1)顯效: 疼痛及腫脹癥狀明顯減輕或消失，關節(jié)腔積液量減少≥50% 或消失，關節(jié)滑膜僅有輕度增厚、粘連或無關節(jié)滑膜增厚、粘連。(2)有效: 臨床癥狀減輕，關節(jié)腔積液量減少<50%，關節(jié)滑膜增厚、粘連介于輕度和重度之間。(3)無效: 臨床癥狀無改善或加重，關節(jié)腔積液無減少或增加，關節(jié)滑膜廣泛重度增厚、粘連。

有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2.治療后患者關節(jié)功能評分：采用 “HSS評分”對所有患者治療后的膝關節(jié)功能進行評價。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件包分析數據，計量資料，應用配對t檢驗，計數資料應用χ2檢驗，四格表有序資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、兩組患者的療效比較

聯(lián)合治療組的有效率(79.3%) 與單純化療組有效率(68.6%)比較，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

二、患者膝關節(jié)功能HSS評分統(tǒng)計結果

在治療之前兩組HSS評分結果差異無統(tǒng)計學意義(P=0.768)；治療后，聯(lián)合治療組患者HSS評分得(73.53±6.70)分，高于單純化療組的(61.37±10.35)分，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.020)(表3；圖1～4)。

三、不良反應發(fā)生情況

聯(lián)合治療組有2例因電導后出現輕微皮疹而不能耐受、放棄電導治療，經停用電導后上述癥狀消失，余未有特殊不適。

表2 兩組患者的治療效果比較

注 兩組患者治療的有效率比較：Z=87.32，P=0.037；有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%

表3 兩組患者治療后關節(jié)功能比較

討 論

一、采用超聲電導抗結核藥物治療的必要性

對于早期的骨關節(jié)結核性滑膜炎，目前主要的治療模式為口服抗結核藥物及局部用藥?？诜幬镏委熓侄未嬖谥鹦?、治療周期長，治愈率不足50%,易發(fā)生肝腎功能損害及胃腸道不良反應，以及療效不盡確切等問題[7]?；煹氖∈共糠掷夏辍⑿姆喂δ茌^差而不能夠耐受手術的患者失去進一步治療機會。手術治療骨關節(jié)結核的意義在于手術治療能較徹底地清除壞死病灶，而早期的關節(jié)滑膜結核，僅表現為腫脹、關節(jié)積液及活動受限，無明顯手術適應證，早期貿然行關節(jié)結核關節(jié)鏡或切開清除病灶等手術易造成結核病灶擴散和進展，形成全關節(jié)結核。對于手術治療骨關節(jié)結核性滑膜炎及骨關節(jié)結核，存在因手術治療打開關節(jié)腔，對關節(jié)周圍組織造成部分破壞及毀損，易形成關節(jié)錯位、關節(jié)松弛等。術后患者常因疼痛等而導致依從性較差，鍛煉效果常不理想，容易造成關節(jié)粘連等嚴重后果。同時，骨關節(jié)結核術后復發(fā)率較高，雖然目前對骨關節(jié)結核的術前診斷、病灶清除范圍及手術技巧較前都有了明顯的提高和改善，但是由于目前抗結核藥物在關節(jié)腔內結核病灶局部濃度低，以及耐藥結核病的因素，仍有較高的復發(fā)率，導致患者經久不愈，常常需要多次手術，給患者帶來極大的痛苦。需要提高局部病灶的藥物濃度來控制和殺滅結核分枝桿菌。

圖1，2 患者，女，29歲。Xpert Mtb/RIF快速檢測診斷膝關節(jié)結核。圖1為治療前MRI檢查，可見膝關節(jié)腔內大量積液。圖2為電導+化療治療30 d后行MRI復查，可見膝關節(jié)腔內積液吸收明顯，關節(jié)腫脹消失；膝關節(jié)功能HSS評分由治療前的47提高為治療后的78 圖3，4 患者，女，48歲。病理明確診斷膝關節(jié)結核。圖3為治療前MRI檢查，可見膝關節(jié)腔內大量積液伴滑膜增厚；圖4為電導+化療治療30 d后行MRI復查，可見膝關節(jié)腔內積液吸收明顯，滑膜明顯變薄；膝關節(jié)功能HSS評分由治療前的36提高為治療后的81

二、超聲電導抗結核藥物治療骨關節(jié)結核的機制

超聲電導抗結核藥物治療膝關節(jié)結核的機制[8]是：利用電致孔技術、超聲控化技術及角質層預處理技術建立藥物人工通道，使抗結核藥物透過皮膚屏障[9]，從而促進藥物透入皮膚之下[10]。其最大的優(yōu)勢是在短時間內即可增加藥物的吸收[11]，或直接到達關節(jié)腔內，提高關節(jié)腔內抗結核藥物的濃度，促進藥物向細胞內的轉運。使抗結核藥物沿著一定的方向到達體內病變組織和器官，可使其在一定深度和一定范圍的靶組織中形成有效的濃集和浸潤，提高了藥物對靶組織的作用，并促使抗結核藥物自細胞外向細胞內轉運，從而迅速發(fā)揮治療作用，并使療效大大提高。代謝入血的藥物濃度很低并被迅速地排泄，既無胃腸道對藥物的破壞和肝臟的首過效應，也無血藥濃度的峰谷變化[12]。因此，避免了全身不良反應和個體差異所致的某些抗結核藥物不適用[13]。在統(tǒng)計的臨床資料中，超聲電導組的不良反應發(fā)生率均無明顯增高。

三、超聲電導抗結核藥物的治療效果

采用化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療膝關節(jié)結核，可以使關節(jié)腔內藥物濃度提高，局部控制滑膜增生[14]。我科采用常規(guī)四聯(lián)抗結核藥物治療聯(lián)合超聲電導抗結核藥物加強治療1個月時間，早期進行電導抗結核藥物的輔助治療，能夠使局部病灶和組織的藥物濃度在治療前期得到很快的提升，對結核分枝桿菌在局部的破壞能起到早期控制的作用。本研究聯(lián)合治療組的治療有效率可達到79.3%，明顯優(yōu)于單純化療組的68.6%。局部病灶和組織藥物濃度的提高，使患者的膝關節(jié)功能亦得到明顯恢復，本研究可見膝關節(jié)功能的HSS評分由治療前的(39.25±8.70)分提高為治療后的(73.53±6.70)分，明顯優(yōu)于單純化療組。因為住院時間及療程的限制，本研究采用1個月的強化治療，目前效果已很明顯。在條件合適的情況下，可以持續(xù)進行電導抗結核藥物2個月甚至更久，以觀察長期療效，也可以在手術后進一步行導入治療，借助提高局部的藥物濃度來控制膝關節(jié)結核病灶，避免竇道形成及復發(fā)。

將超聲電導抗結核藥物的技術應用到膝關節(jié)結核的治療，可以將抗結核藥物快速直接推進、導入病灶，使局部病灶和組織達到較高的藥物濃度，解決了局部藥物有效濃度不高的問題，從而達到對結核病灶的有效控制。使患者膝關節(jié)功能得以明顯恢復，使部分患者避免了手術治療；即使部分患者最終行手術治療，也在不同程度上縮小了手術范圍，減少了術后相關并發(fā)癥的可能。筆者建議，化療聯(lián)合經皮超聲電導抗結核藥物治療膝關節(jié)結核應該做進一步的研究與推廣；應該進一步研究了解超聲導入藥物的時間，以及導入不同藥物后局部病灶和組織的藥物濃度的變化情況，以及選擇合適的超聲導入頻率、功率，進一步加大這些方面的基礎研究力度。

[1] 秦世炳.我國骨關節(jié)結核診治的回顧與展望.中國防癆雜志，2014,36(9)：788-792.

[2] Chen S，Huai P，Wang X，et al．Risk factors for multidrug resistance among previously treated patients with tuberculosis in eastern China：a case-control study ．Int J Infect Dis，2013，17(12)：e1116-1120．

[3] 姜世聞，成君，李雪,等.肺結核患者發(fā)現方式的進展與建議. 中國防癆雜志，2015,37(10)：1012-1020.

[4] Subongkot T, Wonglertnirant N, Songprakhon P, et al. Visualization of ultradeformable liposomes penetration pathways and their skin interaction by confocal laser scanning microscopy. Int J Pharm,2013, 441(1/2)：151-161.

[5] 蘭遠波，劉權賢，黃璐，等.超聲電導藥物透入治療骨和關節(jié)結核，臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2015,6(1):14-16.

[6] 中國防癆協(xié)會．耐藥結核病化學治療指南(2015)．中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469．

[7] Ahmad AM， Akhtar S， Hasan R，et al．Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in urban Pakistan：A multicenter case-control study. In J Mycobacteriol，2012, 1(3)：137-142.

[8] 韓毅，劉志東，許紹發(fā)．超聲藥物電導入治療胸壁結核．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5(18)：5520-5522.

[9] Azagury A, Khoury L, Enden G, et al. Ultrasound mediated transdermal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2014, 72:127-143.

[10] 郭芳, 胡兵. 低頻超聲的應用基礎研究進展. 聲學技術, 2012,32(2)：198-203.

[11] Schoellhammer CM，Polat BE，Mendenhall J，et al．Rapid skin permeabilization by the simultaneous application of dual-frequency，high-intensity ultrasound．J Control Release, 2012, 163(2):154-160．

[12] 毛曉輝，王龍智，蔡曙波，等.化療聯(lián)合超聲電導經皮透藥治療復治空洞性肺結核的療效評價. 中國防癆雜志，2014，36(11)：936-940.

[13] Du L, Tong L, Jin Y, et al. A multifunctional in situ-forming hydrogel for wound healing.Wound Repair Regen,2012,20(6)：904-910.

[14] van der Maaden K, Jiskoot W, Bouwstra J. Microneedle technologies for (trans)dermal drug and vaccine delivery. J Control Release, 2012,161(2)：645-655.

(本文編輯：薛愛華)

Chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs in the treatment of early knee joint tuberculosis

FANJun，QINShi-bing，DONGWei-jie，XUShuang-zheng，LANTing-long．

DepartmentofOrthopaedics,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingBoneandJointTuberculosisDiagnosisandTreatmentCenter,Beijing101149,China

QINShi-bing，Email：qinsb@sina.com

Objective To evaluate efficacy of early knee joint tuberculosis treated by chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs. Methods A prospective cohort study was conducted in 64 outpatients and inpatients with knee joint tuberculosis in our hospital during Jan. 2010 to Jul. 2015. All patients were divided randomly into group of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs (the combined treatment group: 29 cases, 16 males and 13 females, average age 37.15±13.29 ranged from 18-61) and group of chemotherapy taken only oral anti-tuberculosis drugs (the chemotherapy group: 35 cases, 20 males and 15 females, average age 36.45±12.30 ranged from 17-65). CT and MRI were performed to evaluate the condition of knee joint tuberculosis before and after treatment. The scores were also compared using American Hospital for Special Surgery Knee Score (HSS) before and after treatment. Age, course of disease, HSS scores were analyzed byttest, gender by Chi square test and the effective rates by rank sum test.P<0.05 was considered significant difference. Results Gender (χ2=0.238，P=0.722), age (t=0.352，P=0.637), course of disease (t=0.486，P=0.138) and HSS (t=0.859，P=0.768) were not difference statistically in two groups before treatment. The effective rate (79.3%, 23/29) in the combined treatment group was better than that (68.6%,24/35) in the chemotherapy group after treatment (Z=87.32，P=0.037). The HSS score (73.53±6.70) in the combined treatment group was higher than that (61.37±10.35) in the chemotherapy group (t=2.397，P=0.020). Conclusion The efficacy in combined treatment group is better than that in chemotherapy group. The model of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs is worthy to be popularized and applied in the future.

Tuberculosis, knee joint； Ultrasonic conductometric； Pharmacotherapy； Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.006

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項經費(ZYLX201304)

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科 北京骨關節(jié)結核診療中心

秦世炳，Email：qinsb@sina．corn

2015-12-23)