徐 曼，王 嬌，王治靜，王 燕，劉小紅

（1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西西安 710061；2.西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西西安 710043）

奧卡西平混懸液治療兒童癲癇的療效和安全性的臨床觀察

徐 曼1，王 嬌1，王治靜2，王 燕2，劉小紅1

（1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西西安 710061；2.西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西西安 710043）

目的 觀察奧卡西平（OXC）混懸液治療不同類型兒童癲癇的療效和安全性。方法 收集自2011年6月～2014 年6月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科及西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)?？崎T診服用OXC混懸液單藥或添加治療的83例癲癇患兒為研究對象，采用開放性自身對照研究方法。OXC混懸液起始劑量8～10mg/（kg·d），每7d加藥10mg/（kg·d），直至最小有效量，一般維持劑量為20～40mg/（kg·d）。隨訪時(shí)間6～24個月。觀察治療前后發(fā)作頻率變化，以發(fā)作頻率減少的百分率作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，記錄不良反應(yīng)以評價(jià)安全性。結(jié)果 入選83例患兒，5例退出?；純悍幒竺?個月評價(jià)1次服藥的療效：第一階段（服藥第1、2、3月）完全控制率為41％，總體有效率為71.8％；第二階段（服藥第4、5、6月）完全控制率為46.2％，總體有效率為76.9％；第三階段（服藥第7、8、9月）完全控制率為59％，總體有效率為79.5％。各階段藥物療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。54例部分性發(fā)作完全控制率為59.3％，總有效率為79.6％，24例全面性發(fā)作控制率為45.8％，總有效率為62.5％，兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。43例單藥治療的發(fā)作控制率58.1％，總有效率79％，35例添加治療的發(fā)作完全控制率40％，總有效率57.1％。＜2歲24例發(fā)作完全控制率為41.7％，總有效率為62.5％；2～6歲54例發(fā)作控制率為59.3％，總有效率為83.3％。14例（17.95％）出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)慢、情緒激動、皮疹、納差、情緒激動、頭暈、視物模糊，多數(shù)不良反應(yīng)癥狀輕微且持續(xù)時(shí)間短。結(jié)論 OXC混懸液對兒童部分性及全面強(qiáng)直－陣攣癲癇具有較好療效及安全性，不良反應(yīng)小，依從性好。

奧卡西平混懸液；癲癇；療效；安全性；兒童

癲癇是由多種原因引起的大腦神經(jīng)元異常過度或同步化活動引起的一過性表現(xiàn)，是小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一。奧卡西平（OXC）混懸液是國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）2009年批準(zhǔn)的唯一適用于2歲以上兒童原發(fā)性全面性強(qiáng)直－陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作及繼發(fā)性全面性發(fā)作癲癇單藥治療的新藥［1］，具有水果香型的乳狀混懸液，口感好，屬于嬰幼兒可選擇的劑型。國內(nèi)外已有多學(xué)者研究報(bào)道，OXC適用于學(xué)齡前部分性發(fā)作癲癇的診治［2－4］，但OXC對于小于2歲的和其他類型的癲癇的治療用藥經(jīng)驗(yàn)還不多。故本研究選擇不同類型癲癇患兒來觀察總結(jié)該藥物的療效和安全性，以期積累一些臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究83例研究對象來自2011年6月～2014年6月期間就治于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科和西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)?？崎T診的癲癇兒童。癲癇診斷均按1981年國際抗癲癇聯(lián)盟公布的癲癇國際分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分型［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床和腦電圖確診為癲癇；②患兒發(fā)病年齡≤6歲；③未經(jīng)AEDs治療或正在接受其他AEDs治療而療效不理想者；④無嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為除部分性及全面強(qiáng)直陣攣癲癇以外的其他癲癇；②對OXC或卡馬西平過敏的者；③病情嚴(yán)重或不穩(wěn)定，肝腎功能異常者；④心電圖提示房室傳導(dǎo)阻滯。

83例中，男43例，女40例，年齡5個月～6歲，其中2歲以下26例，2～4歲32例，4歲以上25例。入組患兒中簡單局限發(fā)作33例，復(fù)雜局限發(fā)作11例，繼發(fā)性全面性發(fā)作12例，全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作27例。83例中56例為新診斷的未用過AEDs首次用藥患兒，27例曾用過1種或1種以上抗癲癇藥≥6個月療效不佳的添加患兒。

所有患兒均應(yīng)用OXC混懸液治療。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)和患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 治療方法 OXC混懸液（商品名：曲萊）應(yīng)用劑量與方法①單藥治療：起始劑量8～10mg/（kg·d），每7d天增加10mg/（kg·d），維持劑量20～40mg/（kg·d），分2次口服；②添加治療：其原用抗癲癇藥物不變，添加OXC混懸溶液治療，起始劑量及加量方法同單藥治療組，維持劑量為20～40mg/（kg·d）。服藥期間根據(jù)臨床效果和患兒耐受性情況調(diào)整劑量，制定個體化治療方案。

1.3 觀察內(nèi)容 ①用藥前詳細(xì)記錄每例患兒的性別、年齡、血壓、脈搏、呼吸、體質(zhì)量、神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果及有無癲癇家族史，初治患兒均行顱腦影像學(xué)檢查。②記錄發(fā)作情況及次數(shù)，有無副反應(yīng)及出現(xiàn)時(shí)間、程度及持續(xù)時(shí)間等。③于治療前和治療后1個月、3個月、6個月檢查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)，和腦電圖等。

1.4 療效判定 使用OXC混懸液治療前3個月的平均發(fā)作頻率作為比較發(fā)作頻率改變的基線，以發(fā)作減少百分率為標(biāo)準(zhǔn)。完全控制：發(fā)作減少100％，即無發(fā)作；有效：發(fā)作減少＞50％；無效：發(fā)作減少＜50％；加重：發(fā)作頻率增加≥25％?？傆行剩剑ㄍ耆刂评龜?shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100％。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。療效比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)；療效分布比較采用多組等級資料的秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒服藥療效的階段性評價(jià) 本研究納入的83例癲癇患兒中，78例癲癇患兒隨訪時(shí)間長于9個月，2例因皮疹退出觀察，3例因失訪退出。

對服藥持續(xù)時(shí)間滿9個月的78例患兒進(jìn)行藥物療效階段性評價(jià)（每3個月評價(jià)1次）。結(jié)果顯示，第一階段（服藥第1、2、3月）：完全控制率為41.02％ （32/78），有效率為30.76％（24/78），無效率為20.51％（16/78），加重率為7.69％（6/78），總體有效率為71.78％（56/78）；第二階段（服藥第4、5、6月）：完全控制率為46.15％（36/78），有效率為30.76％ （24/78），無效率為12.82％（10/78），加重率為10.25％（8/78），總體有效率為76.91％（60/78）；第三階段（服藥第7、8、9月）：完全控制率為58.97％ （46/78），有效率為20.51％（16/78），無效率為12.82％（10/78），加重率為7.69％（6/78），總體有效率為79.48％（62/78）。三個階段OXC治療癲癇患兒療效分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；完全控制率、藥物總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 患兒服藥療效的階段性評價(jià)Fig.1Periodic evaluation of drug effects in children with epilepsy taken medicines to 9monthes

2.2 不同癲癇發(fā)作類型的療效評價(jià) ①部分性發(fā)作：用于藥物療效評價(jià)的部分性發(fā)作癲癇患兒共有54，完全控制32例，有效11例，無效8例，加重3例。②全面性發(fā)作：用于藥物療效評價(jià)的全面性發(fā)作患兒共有24例，發(fā)作控制11例，有效4例，無效5例，加重4例（表1）。

對OXC混懸液治療不同癲癇發(fā)作類型的藥物療效分布進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；OXC藥物總有效率、完全控制率間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 不同治療方式藥物療效的評價(jià) ①單藥治療組：采用單藥治療的癲癇患兒共有43例，發(fā)作控制25例，有效9例，無效7例，加重2例。②添加治療組：采用OXC混懸液添加治療的癲癇患兒共有35例，發(fā)作完全控制為14例，有效6例，無效6，加重9例（表1）。

2.4 不同年齡段患兒療效的評價(jià) ①＜2歲組：可用于藥物療效評價(jià)的小于2歲的患兒共有24例，發(fā)作完全控制率為41.67％（10/24），有效率為18.75％ （5/24），無效率為25％（6/24），加重率為12.5％ （3/24），總有效率為62.5％（15/24）。②2～6歲組：可用于藥物療效評價(jià)的2～6歲的患兒共有54例，發(fā)作控制率為59.26％（32/54），有效率為24.07％ （13/54），無效率為9.25％（5/54），加重率為7.40％ （4/54），總有效率為83.33％（45/54）（表1）。

對兩組患兒服用OXC后的療效分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對兩組藥物總有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對兩個治療組的藥物完全控制率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同癲癇發(fā)作類型、治療方式及不同年齡段療效評價(jià)的結(jié)果Tab.1 Evaluation results of efficacy between groups of different epileptic seizure types，treatment methods and age

2.5 安全性 所有患兒在服藥1個月、3個月、6個月化驗(yàn)血尿、肝腎功、電解質(zhì)均無異常改變。在隨診過程中有14例（17.95％）患兒至少出現(xiàn)1種藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)，常見的不良反應(yīng)有嗜睡、反應(yīng)慢、情緒激動、皮疹、納差、情緒激動、頭暈、視物模糊。其中嗜睡4例（5.13％）、皮疹3例（3.85％）、反應(yīng)慢2例（2.56％），情緒激動2例（2.56％）、納差2例（2.56％）、視物模糊1例（1.28％）。不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在治療的初期，癥狀輕微，大多都自行消失。1例患兒服藥1～2周時(shí)出現(xiàn)皮疹，停藥后消失，繼續(xù)服用時(shí)未在出現(xiàn)皮疹。2例因皮疹嚴(yán)重而退出，3例因失訪退出。

3 討論

OXC是目前臨床應(yīng)用于兒童及成人部分性、全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作的新型抗癲癇藥之一［6］，主要是通過體內(nèi)芳香酮降解酶的作用代謝為有活性的10－單羥基衍生物而發(fā)揮其抗癲癇作用。它不但可抑制Na＋通道，而且還可抑制Ca2＋通道和Cl－通道。因?qū)Ω蚊讣白陨碚T導(dǎo)作用小、生物利用率高、長期應(yīng)用對認(rèn)知功能影響低，安全性高［7－8］。

國外已有多篇報(bào)道［9－10］OXC作為單藥或添加治療用于不同年齡段的癲癇患者，均有較好的療效和安全性。陳銀波等［2］應(yīng)用OXC混懸液治療2～14歲局灶性癲癇的完全控制率達(dá)到50％，有效率達(dá)72％。陳健等［3］應(yīng)用OXC混懸液治療48例學(xué)齡前期兒童部分性癲癇治療6個月后，完全控制率為50％，總有效率為79.2％。本研究中54例部分性發(fā)作完全控制率為59.26％，總有效率為79.62％，結(jié)果與國內(nèi)外的報(bào)道相似。

對于奧卡西平SFDA批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證為2歲以上兒童患者，而中國臺灣地區(qū)和瑞士批準(zhǔn)的則為1個月以上［11－12］。蔡淺云等［13］調(diào)查四川地區(qū)抗癲癇藥超說明使用情況顯示，OXC超藥品說明書應(yīng)用情況更多見于2歲以下的部分性發(fā)作和難治性全面性發(fā)作患兒。俄羅斯針對254名年齡11月～18歲（平均9.3± 4.5歲）部分性癲癇兒童多中心研究發(fā)現(xiàn)，使用OXC治療完全控制率為59.4％，有效率為91.1％［14］。臺灣WEI等［15］對58名各類型癲癇患兒（其中＜1歲20名和1～9歲38名）進(jìn)行OXC混懸液治療后，療效分別達(dá)到75％、82％。本研究中＜2歲24例發(fā)作完全控制率為41.67％，總有效率為62.5％。2～6歲54例發(fā)作控制率為59.26％，總有效率為83.33％。這與國外報(bào)道相似。

本項(xiàng)研究中78例隨診時(shí)間在9個月以上的癲癇患兒進(jìn)行了OXC混懸液藥物療效穩(wěn)定性的初步探索。患兒服藥后每3個月評價(jià)1次患兒服藥的療效，第一階段完全控制率為41.02％，總體有效率為71.78％；第二階段完全控制率為46.15％，總體有效率為76.91％；第三階段完全控制率為58.97％，總體有效率為79.48％，各階段藥物療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究說明隨著藥量的遞增用藥劑量范圍維持在20～40mg/（kg·d），即可取得比較理想的完全控制率和有效率，療效穩(wěn)定與文獻(xiàn)報(bào)道一致［2－3］，提示此劑量范圍針對學(xué)齡前期兒童是有效的。

本研究中43例單藥治療發(fā)作控制率為58％，總有效率為79％。35例添加治療發(fā)作完全控制率為40.00％，總有效率為57.14％。本次納入的患兒采用OXC混懸液添加治療大部分是對1種或幾種AEDs治療效果不理想。研究結(jié)果表明，大部分新診斷初始治療的患兒采用OXC單藥治療，相對于經(jīng)治患者來說癲癇病情容易控制。

國內(nèi)外研究表明OXC安全、耐受性好，因不良反應(yīng)停藥者少［2，14］。本次研究中有14例（17.95％）患兒出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥1～2周之內(nèi)，表現(xiàn)相對較輕，與劑量無關(guān)，2例因皮疹加重?fù)Q用其他藥，其他均能自然消失或減量后消失。OXC皮膚藥物不良反應(yīng)由其誘導(dǎo)所致的，一般無嚴(yán)重反應(yīng)的發(fā)生，有過敏史的患兒更容易發(fā)生［16］。本研究中1例患兒服藥1周時(shí)出現(xiàn)皮疹，停藥后消失，繼續(xù)服用時(shí)未在出現(xiàn)皮疹。故在服用OXC過程中出現(xiàn)皮疹要注意和其它原因引起的皮疹相鑒別。依從性是觀察不良反應(yīng)的良好指標(biāo)，治療中有5例退出，顯示了OXC良好的耐受性。

綜上所述，OXC口服混懸液使用方便，增加了患兒依從性，目標(biāo)劑量波動范圍大，安全性高。OXC口服混懸液不僅對部分性發(fā)作療效好，對全面強(qiáng)直－陣痙攣也有一定療效，可作為學(xué)齡前期兒童癲癇治療的一線藥物。

［1］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會腦電圖與癲癇學(xué)組.抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識［J］.中華神經(jīng)科雜志，201l，44（1）：56－65.

［2］陳銀波，郝云鵬，郝小東，等.奧卡西平混懸液治療兒童局灶性癲癇的臨床研究［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2013，15（5）：340－342.

［3］陳健，鄒麗萍，趙錳，等.奧卡西平混懸液治療學(xué)齡前兒童癲癇療效及安全性研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（4）：398－401.

［4］ARYA R GLAUSER TA.Pharmacotherapy of focal epilepsy in children：a systematic review of approved agents［J］.CNS Drugs，2013，27（4）：273－286.

［5］GOLDENBERG M.Overview of drugs used for epilepsy and seizures：etiology，diagnosis and treatment［J］.PT，2010，35 （7）：392－415.

［6］DE JESUS ANTUNES N，WICHERT－ANA L，COELHO EB，et al.Analysis of oxcarbazepine and the 10－h(huán)ydroxycarbazepine enantiomers in plasma by LC－MS/MS：application in a pharmacokinetic study［J］.Chirality，2013，25（12）：897－890.

［7］AGARWAL NB，AGARWAL NK，MEDIRATTA PK，et al.Effect of lamotrigine，Oxcarbazepine and topiramate on cognitive functions and oxidative stress in PTZ－kindled mice ［J］.Seizure，2011，20（3）：257－262.

［8］KIM D，SEO JH，JOO EY，et al.Cognitive and psychosocial effects of oxcarbazepine monotherapy in newly diagnosed partial epilepsy［J］.Clin Neuropharmacol，2014，37（4）：100－107.

［9］FREIDEL M，KRAUSE E，KUHN K，et al.Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy［J］.Fortschr Neurol Psychiatr，2007，75（2）：100－106.

［10］EUN SH，KIM HD，CHUNG HJ，et al.A multicenter trial of oxcarbazepine oral suspension monotherapy in children newly diagnosed with partial seizures：a clinical and cognitive evaluation［J］.Seizure，2012，2l（9）：679－684.

［11］張?jiān)氯A.關(guān)注抗癲癇藥物的標(biāo)簽外用藥［J］.中華兒科雜志，2011，49（8）：564－566.

［12］雷革非，孫若鵬.新型抗癲癇藥物治療兒童難治性癲總體評價(jià)［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2011，26（7）：490－494.

［13］蔡淺云，羅蓉，吳懼，等.四川地區(qū)新型抗癲藥物超說明書規(guī)定用藥分析：一項(xiàng)對兒童患者的多中心調(diào)查研究［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2012，12（5）：536－541.

［14］BELOUSOVA ED，MUKHIN KLU，ERMOLENKO NA，et al.Efficacy and safety of the monotherapy with trileptal （oxcarbazepine）in children and adolescents［J］.Zhurnal nevrologiii psikhiatrii imeni S.S.Korsakova，2010，110（5 Pt 1）：45－50.

［15］WEI SH，LIU CC，F(xiàn)AN PC.A comparison of the efficacy and tolerability of oxcarbazepine oral suspension between infants and children with epilepsy：a retrospective chart review at a single medical center in Taiwan［J］.Pediatric Drugs，2014，16 （1）：83－89.

［16］HE N，MIN FL，SHI YW，et al.Cutaneous reactions induced by oxcarbazepine in southern Ban Chinese：incidence，features，risk factors and relation to HLA－B alleles［J］.Seizure，2012，21（8）：614－618.

Efficacy and safety of oxcarbazepine oral suspension in epileptic children：a clinical study

XU Man1，WANG Jiao1，WANG Zhi－jing2，WANG Yan2，LIU Xiao－h(huán)ong1
（1.Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061；2.Department of Pediatrics Neurology，Xi’an Children’s Hospital，Xi’an710043，China）

Objective To study the efficacy and safety of oxcarbazepine（OXC）oral suspension on children with different kinds of epilepsy.Methods A total of 83 children with epilepsy were selected from the Pediatric Department of the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University and Xi’an Children’Hospital from June 2011 to June 2014.They were treated with OXC monotherapy or adjunctive therapy.Use open－label and selfcontrast method.The initial dose of OXC was 8－10 mg/（kg·d），and then was added 10 mg/（kg·d）per 7 days until it reached the minimum effective dose.Generally，the maintenance dose was about 20－40 mg/（kg·d）.The follow－up duration was 6－12 months.Results 83 cases were eventually included and 5 cases withdrew.We elvaluated the efficacy every 3 months.The results were as follows：the first stage（1，2，3 months）resulted in a 41.0％of full control rate and a 71.8％of total effective rate；the second stage（4，5，6 months）resulted in a 46.2％of full control rate and a 76.9％of total effective rate；the third stage（7，8，9 months）resulted in a 59.0％ of full control rate and a 79.5％of total effective rate.There were no significant differences in the efficacy of the three stages.54 cases with partial seizures resulted in a 59.3％of full control rate and a 79.6％of total effective rate；24 cases with generalized seizure resulted in a 45.8％of full control rate and a 62.5％of total effective rate.There was no statistical significant difference in the efficacy of the two seizure types.43 cases with monotherapy resulted in a 58％of full control rate and a 79％of total effective rate，35 cases with add－on therapy resulted in a 40.0％of full control rate and a 57.1％of total effective rate.24 cases with＜2 resulted in a 41.7％of full control rate and a 62.5％of total effective rate，54 cases with2－6 resulted in a 59.3％of full control rate and a 83.3％of total effective rate.14 cases of children were reported to have at least one adverse drug reactions，the specific symptoms included emotional instability unstable，hypohidrosis，somnolence，dizzness，headache，vomiting，urorrhea，lack of appetite，aggressive behavior and hypomnesia.Adverse reactions were mild and most of them could subside over time.Conclusion OXC oral suspension has a good efficacy and safety when treating children with partial seizures or generalized tonic－clonic seizures of epilepsy.

oxcarbazepine oral suspension；epilepsy；efficacy；safety；child

R742.1

A

10.7652/jdyxb201602031

2015－08－20

2015－10－15

劉小紅.E－mail：Liuxiaoh@mail.xjtu.edu.cn

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160202.1716.026.html（2016－02－02）

◇研究簡報(bào)◇