雒建鐳，謝燕燕，張 嵩，楊美榮，閆振宇，陳乃耀

·論著·

唐山地區(qū)城鄉(xiāng)血友病患者臨床特征分析

雒建鐳，謝燕燕，張 嵩，楊美榮，閆振宇，陳乃耀

目的 探討唐山地區(qū)城鄉(xiāng)血友病患者的臨床特征及其差異性。方法 選取2010年5月—2011年6月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院就診的血友病患者83例?；颊咴诰驮\時(shí)填寫由課題組自行設(shè)計(jì)的《唐山市血友病患者信息管理中心登記表》，內(nèi)容主要包括年齡、性別、家族史；血友病類型、凝血因子水平和首次出血、診斷、治療年齡及出血部位、關(guān)節(jié)畸形、替代治療制品、抑制物檢測；是否合并HBV、HCV、HIV感染。結(jié)果 83例患者全部為男性；年齡為8個(gè)月～71歲，平均為(19.4±11.2)歲；城市48例(57.8%)，農(nóng)村35例(42.2%)；血友病A 75例(90.4%)，血友病B 8例(9.6%)；輕型13例(15.7%)，中型45例(54.2%)，重型25例(30.1%)；出血部位：關(guān)節(jié)出血30例(36.2%)，肌肉出血24例(28.9%)，皮下血腫18例(21.7%)，血尿7例(8.4%)，牙齦出血4例(4.8%)；出血類型：損傷后出血52例(62.6%)，自發(fā)性出血31例(37.4%)；家族史陽性率為23.0%(19/83)，肝炎病毒感染陽性率為12.0%(10/83)，未發(fā)現(xiàn)HIV感染病例，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率為60.2%(50/83)；在替代治療制品選擇上，64例(77.1%)患者使用凝血因子Ⅷ(FⅧ)，7例(8.4%)使用凝血酶原復(fù)合物，12例(14.5%)使用冷沉淀或其他；僅13例(15.7%)患者進(jìn)行了抑制物檢測，其中6例(7.2%)呈陽性；城市與農(nóng)村患者年齡、血友病類型、凝血因子水平分型、出血類型、家族史陽性率、肝炎病毒感染陽性率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而出血部位、關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。城市患者首次出血年齡(1.3±0.2)歲，農(nóng)村患者(0.9±0.2)歲；城市患者首次診斷年齡(3.1±0.2)歲，農(nóng)村患者(3.7±0.2)歲；城市患者首次治療年齡(4.4±0.4)歲，農(nóng)村患者(5.3±0.3)歲；城市與農(nóng)村患者首次出血、診斷、治療年齡間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 唐山地區(qū)城鄉(xiāng)血友病患者診斷及治療時(shí)間均明顯延后，凝血因子是主要的替代治療選擇；農(nóng)村患者首次出血年齡早于城市患者，而首次診斷、治療年齡晚于城市患者，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率高于城市患者。

血友?。慌R床特征；城市；鄉(xiāng)村；唐山地區(qū)

雒建鐳，謝燕燕，張嵩，等.唐山地區(qū)城鄉(xiāng)血友病患者臨床特征分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(10)：1178-1181.[www.chinagp.net]

Luo JL,Xie YY,Zhang S,et al.Clinical characteristics of patients with hemophilia in Tangshan urban and rural areas[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1178-1181.

血友病是臨床上最常見的遺傳性出血性疾病，分為血友病A和血友病B，臨床表現(xiàn)主要是自發(fā)性或創(chuàng)傷后出血不止，最常見于關(guān)節(jié)肌肉出血，顱內(nèi)出血死亡率高。依據(jù)血漿凝血因子水平可分為3型：<1%為重型，1%～5%為中型，5%(不包括5%)～40%為輕型[1]。在基因治療成熟之前，血友病尚無根治方法，替代治療是主要采取的措施。我國與發(fā)達(dá)國家相比，血友病仍然存在診治延遲、凝血因子用量不足等問題，導(dǎo)致患者致畸致殘率高。本研究旨在了解唐山地區(qū)城鄉(xiāng)血友病患者的臨床特征及其差異性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年5月—2011年6月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院就診的血友病患者83例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診及分型依據(jù)世界血友病聯(lián)盟指南(WFH)[1]；(2)居住地在農(nóng)村，享受新型農(nóng)村合作醫(yī)療的患者定義為農(nóng)村患者；(3)居住地在唐山市區(qū)，享受城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)或城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)的患者定義為城市患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：獲得性血友病及其他先天性出血性疾病。本研究經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入研究中的患者簽署知情同意書。

1.2 方法 患者在就診時(shí)填寫由課題組自行設(shè)計(jì)的《唐山市血友病患者信息管理中心登記表》，在填寫過程中，遇到不懂的題目，由醫(yī)師給予解釋，不使用暗示性詞語，確保填寫內(nèi)容的真實(shí)性。內(nèi)容主要包括年齡、性別、家族史；血友病類型、凝血因子水平和首次出血、診斷、治療年齡及出血部位、關(guān)節(jié)畸形、替代治療制品、抑制物檢測；是否合并HBV、HCV、HIV感染。

2 結(jié)果

2.1 血友病診斷及分型 共診斷血友病患者83例，其中血友病A75例(90.4%)，血友病B8例(9.6%)；輕型13例(15.7%)，中型45例(54.2%)，重型25例(30.1%)；城市48例(57.8%)，農(nóng)村35例(42.2%)。城市與農(nóng)村患者血友病類型及凝血因子水平分型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 城市與農(nóng)村患者年齡、血友病類型及凝血因子水平分型比較

Table1Comparisonofage,typeofhemophiliaandclassificationofbloodcoagulationfactorlevelbetweenurbanandruralpatients

組別例數(shù)年齡(x±s,歲)血友病類型(例)血友病A血友病B凝血因子水平分型(例)輕型中型重型城市4819.6±1.542682713農(nóng)村3519.0±1.233251812檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值1.875a1.070b0.666cP值0.0640.3010.505

注：a為t值，b為χ2值，c為Z值

2.2 臨床特征

2.2.1 性別、年齡 83例患者均為男性。年齡為8個(gè)月～71歲，平均為(19.4±11.2)歲；其中<6歲28例(33.7%)，6～16歲12例(14.5%)，>16歲43例(51.8%)；城市與農(nóng)村患者年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2.2 出血部位、出血類型、家族史及病毒感染情況 患者均存在出血現(xiàn)象，出血部位：關(guān)節(jié)出血30例(36.2%)，肌肉出血24例(28.9%)，皮下血腫18例(21.7%)，血尿7例(8.4%)，牙齦出血4例(4.8%)；出血類型：損傷后出血52例(62.6%)，自發(fā)性出血31例(37.4%)；城市與農(nóng)村患者出血部位分布間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而出血類型分布間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)?；颊呒易迨逢栃月蕿?3.0%(19/83)，其中城市為20.8%(10/48)，農(nóng)村為25.7%(9/35)，二者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.273，P=0.601)；肝炎病毒感染陽性率為12.0%(10/83)，其中城市為6.3%(3/48)，農(nóng)村為20.0%(7/35)，二者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.611，P=0.057)。未發(fā)現(xiàn)HIV感染病例。

2.2.3 首次出血、首次診治及首次治療情況 所有患者首次診斷與首次治療年齡均明顯滯后，城市與農(nóng)村患者首次出血、首次診斷、首次治療年齡間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.2.4 替代治療制劑及抑制物檢測 在替代治療制品選擇上，64例(77.1%)患者使用凝血因子Ⅷ(FⅧ)，7例(8.4%)使用凝血酶原復(fù)合物，12例(14.5%)使用冷沉淀或其他(見表4)。僅13例(15.7%)患者進(jìn)行了抑制物檢測，其中6例(7.2%)呈陽性。

表2 城市與農(nóng)村患者出血部位、出血類型分布比較(例)

Table 2 Comparison of bleeding sites and type of hemorrhage between urban and rural patients

組別例數(shù)出血部位關(guān)節(jié)出血 肌肉出血 皮下血腫 血尿 牙齦出血出血類型損傷后出血 自發(fā)性出血城市48101814422721農(nóng)村352064322510χ2值13.3221.993P值0.0010.158

表3 城市與農(nóng)村患者首次出血、首次診斷、首次治療年齡比較

Table 3 Comparison of age at initial bleeding,diagnosis and treatment between urban and rural patients

組別例數(shù)首次出血首次診斷首次治療城市481.3±0.23.1±0.24.4±0.4農(nóng)村350.9±0.23.7±0.25.3±0.3t值9.406-12.790-13.604P值<0.001<0.001<0.001

表4 城市與農(nóng)村患者替代治療制劑比較(例)

Table 4 Comparison of replacement therapeutic products between urban and rural patients

組別例數(shù)FⅧ凝血酶原復(fù)合物冷沉淀其他城市4836642農(nóng)村3528142合計(jì)8364784

注：因部分頻數(shù)較小，所以未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；FⅧ=凝血因子Ⅷ

2.2.5 關(guān)節(jié)畸形情況 患者關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率為60.2%(50/83)，其中城市為50.0%(24/48)，農(nóng)村為74.3%(26/35)，二者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.924，P=0.026)。

3 討論

血友病是X-連鎖隱性遺傳病，通常男性發(fā)病，女性為攜帶者，80%～85%為血友病A，發(fā)病率為1/10 000，15%～20%為血友病B，發(fā)病率1/60 000[2]。我國是世界上人口基數(shù)最大的國家，根據(jù)血友病發(fā)病率推算，血友病患者在10萬人左右，但目前全國登記注冊的患者約8 000例，絕大多數(shù)血友病患者未得到及時(shí)的診斷和治療[3]。為了更好對血友病進(jìn)行防治管理，收集血友病患者臨床資料和分析其臨床特征具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，城鄉(xiāng)地區(qū)血友病患者均存在診斷和治療時(shí)間明顯延遲問題，且農(nóng)村患者首次出血年齡早于城市患者，而首次治療和首次診斷年齡晚于城市患者，這與Xuan等[4]等研究結(jié)果相似。綜合分析其原因：一方面可能與我國醫(yī)療技術(shù)水平有關(guān)，基層醫(yī)院無法進(jìn)行檢測，只有少數(shù)幾家大型醫(yī)院可以檢測凝血因子水平，并且基層醫(yī)護(hù)人員對于血友病認(rèn)識不足，可能導(dǎo)致無法及時(shí)診斷；另一方面，對于血友病宣傳教育工作不到位，群眾對血友病意識薄弱，家長遇見患兒出血癥狀時(shí)，很難意識到此病，未及時(shí)就醫(yī)。所以應(yīng)加大對血友病的宣傳力度，爭取對患者進(jìn)行及早的診斷和治療，盡可能地減少患者并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。

出血是血友病的典型特點(diǎn)，尤其是重型患者。出血部位以關(guān)節(jié)出血較常見，依次為膝、踝、肘、髖等負(fù)重關(guān)節(jié)，反復(fù)治療不充分的關(guān)節(jié)出血，可造成不可逆的滑膜炎，進(jìn)而損害關(guān)節(jié)軟骨，致畸率極高[5]。本研究中關(guān)節(jié)和肌肉出血占65.1%，其次為皮下血腫(占21.7%)，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率為60.2%。盡管近年來替代治療劑量及種類較過去有所增加，但研究發(fā)現(xiàn)血友病關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率并未下降[6]，這可能與我國患者預(yù)防性替代治療較少有關(guān)，在國外預(yù)防性凝血因子替代治療后關(guān)節(jié)損傷及關(guān)節(jié)出血明顯降低[7]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，農(nóng)村患者關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率高于城市患者，這可能與工作性質(zhì)有關(guān)，農(nóng)村患者勞作關(guān)節(jié)負(fù)重更大，且得不到充分治療。

在基因治療發(fā)展成熟之前，血友病尚無根治辦法，替代治療是主要選擇。重組凝血因子是目前最高效的替代制品，本研究顯示，77.1%的患者應(yīng)用了凝血因子，無論是城市患者還是農(nóng)村患者，凝血因子成為替代治療首選，但凝血因子供應(yīng)有限，且價(jià)格昂貴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，唐山地區(qū)血友病患者平均每人每年醫(yī)療費(fèi)用為10 000元左右，平均凝血因子劑量不足300 U/月，且均為按需治療，僅2例應(yīng)用預(yù)防治療。目前唐山地區(qū)人均可支配收入為18 053元，對于一般家庭來講經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重[8]。對美國研究發(fā)現(xiàn)，輕型患者人均每年花費(fèi)59 101美元，中型84 363美元，重型201 471美元[9]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我國患者治療費(fèi)用。在我國，據(jù)估算，如果僅僅保證生命，每年所需凝血因子500～800 U/kg；如果保證生活自理，需要1 000～1 200 U/kg；若希望獲得與健康人相似的身心狀態(tài)，起碼需要3 000 U/kg。以從血漿中提取的凝血因子為例，每單位的價(jià)格為2元，以一個(gè)體質(zhì)量30 kg的10歲孩子為例，生命保證需要4.8萬元，基本生活質(zhì)量保證需要9.6萬元，正常身心健康需要28.8萬元。而如果使用基因重組凝血因子，所需費(fèi)用高達(dá)上述數(shù)字的4倍[10]。在發(fā)達(dá)國家，凝血因子有充足的供應(yīng)，治療已從按需治療轉(zhuǎn)為預(yù)防治療，定時(shí)輸入凝血因子，即使是重型患者，壽命基本與健康人群相似[11]。因?yàn)槲覈?jīng)濟(jì)因素限制，部分省市替代治療所需的藥物并未在醫(yī)保報(bào)銷范圍之內(nèi)，并且絕大多數(shù)患者并未享受醫(yī)療保險(xiǎn)，導(dǎo)致替代治療及并發(fā)癥所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用需要自己承擔(dān)，同時(shí)大部分患者因?yàn)樯眢w殘疾，沒有或者只有很少的收入。本研究結(jié)果顯示，農(nóng)村患者診治時(shí)間晚于城市患者，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率高于城市患者，這使得農(nóng)村患者的醫(yī)療狀況更加令人擔(dān)憂。

血友病治療初期，血液制品應(yīng)用廣泛，導(dǎo)致肝炎病毒及HIV傳播嚴(yán)重，國外自從有了重組凝血因子后，HIV感染率明顯下降[12]，目前我國患者仍然使用血漿來源的凝血因子較多，本研究中患者肝炎病毒感染率僅為12.0%，未發(fā)現(xiàn)HIV感染。Xuan等[4]對我國1 226例血友病患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)肝炎病毒及HIV感染率均明顯低于國外報(bào)道。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對血漿來源的凝血因子制劑及其他血液制品的病原體滅活的改進(jìn)，明顯減少了傳染病的傳播。同時(shí)近幾年我國開展對供血者進(jìn)行HBsAg檢測，以及血友病患者預(yù)防性接種乙肝疫苗，從而減少了乙肝的感染。另外，重組凝血因子是降低疾病傳播的理想措施。但隨之而來的問題是抑制物形成，血友病A約30%產(chǎn)生抑制物，血友病B約6%[13]，這是血友病治療中需要克服的困難。本研究結(jié)果顯示，行抑制物篩查的患者較少，患者及醫(yī)生均應(yīng)引起重視，避免嚴(yán)重出血或手術(shù)時(shí)輸注凝血因子無效。

有研究顯示，血友病A患者70%有明確家族史，血友病B有家族史少見[14]。本研究結(jié)果顯示，血友病患者家族史陽性率僅為23.0%。這可能與過去我國醫(yī)療衛(wèi)生條件有限，導(dǎo)致漏診及誤診有關(guān)，也可能與我國所推廣的獨(dú)生子女政策有關(guān)，家庭成員減少，家族史表現(xiàn)弱化；其次也不排除家屬隱瞞病情的可能性。

整體而言，唐山地區(qū)血友病患者的臨床特征與我國血友病現(xiàn)狀相似，且城鄉(xiāng)差異性明顯。雖例數(shù)較少，不足以得出結(jié)論，但也反映出患者存在診治延遲、凝血因子用量不足的問題?；颊呓?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，尤其是農(nóng)村患者，病情重且替代治療不充分，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率較高。為改善血友病患者的生存率及生存質(zhì)量，迫切需要國家及政府的大力支持，對患者用藥醫(yī)保提供幫助。另外，延長凝血因子半衰期的新型藥物正在開發(fā)中[15]，為血友病治療提供了新途徑。

作者貢獻(xiàn)：雒建鐳負(fù)責(zé)研究實(shí)施；謝燕燕負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析，撰寫論文；張嵩和楊美榮負(fù)責(zé)資料收集；閆振宇負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，質(zhì)量控制與審校；陳乃耀負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)評估、成文，并對文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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Clinical Characteristics of Patients With Hemophilia in Tangshan Urban and Rural Areas

LUOJian-lei,XIEYan-yan,ZHANGSong,etal.DepartmentofHematology,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China

Objective To analyze the clinical characteristics and the differences of patients with hemophilia in Tangshan urban and rural areas.Methods We enrolled 83 hemophiliac patients who received treatment in North China University of Science and Technology Affiliated Hospital from May 2010 to June 2011.Survey was conducted when the patients were receiving treatment by a self-designed registration form of Tangshan Hemophiliac Patient Information Management Center which covered age,gender,family history of hemophilia,type of hemophilia,blood coagulation factor level,age at initial bleeding,diagnosis,and treatment,bleeding sites,joint deformity,replacement therapeutic products,detection of inhibitor,and whether the infection of HBV,HCV and HIV was combined.Results The 83 patients were all males aged 8 months to 71 years,with an average age of (19.4±11.2).Among the patients,48(57.8%) patients were from urban area and 35(42.2%) patients were from rural area,and 75(90.4%) patients were with hemophilia A and 8(9.6%) patients were with hemophilia B.The number of patients with mild,medium and severe hemophilia was 13(15.7%)，45(54.2%) and 25(30.1%) respectively.As for bleeding sites,the number of patients with joint bleeding,muscle bleeding,subcutaneous hematoma,hematuresis and gum bleeding was 30(36.2%)，24 (28.9%)，18(21.7%)，7(8.4%)，and 4(4.8%) respectively.As regards hemorrhage type,52(62.6%) patients had bleeding after injury and 31(37.4%) patients had spontaneous bleeding.The family history of positive hemophilia was 23.0%(19/83).The rate of positive hepatitis virus infection was 12.0%(10/83),and no HIV infection cases were found.The incidence of joint deformity was 60.2%(50/83).With regards to the choice of alternative therapeutic products,64(77.1%) patients used FⅧ and 7(8.4%) patients used prothrombin complex,with cryoprecipitation and others used by 12(14.5%)patients.There were just 13(15.7%) patients who had detection of inhibitor,and the results of 6(7.2%) patients were positive.There were no significant differences in age,type of hemophilia,blood coagulation factor classification,hemorrhage type,family history of positive hemophilia and the positive rate of hepatitis virus infection between urban patients and rural patients(P>0.05),but there were significant differences in bleeding sites and the incidence of joint deformity (P<0.05).For urban patients,the age at initial bleeding,diagnosis and treatment was (1.3±0.2),(3.1±0.2) and (4.4±0.4) respectively.For rural patients,the age at initial bleeding,diagnosis and treatment was (0.9±0.2),(3.7±0.2) and (5.3±0.3).Urban patients and rural patients were significantly different in the age at initial bleeding,diagnosis and treatment (P<0.05).Conclusion Hemophiliac patients in Tangshan urban and rural areas all have late diagnosis and treatment,and blood coagulation factor is a major replacement treatment option.Rural patients have lower age at initial bleeding than urban patients,but have higher age at initial diagnosis and treatment.The incidence of joint deformity was higher in rural patients than urban patients.

Hemophilia;Clinical features;Cities;Rural areas;Tangshan area

河北省省級重大醫(yī)學(xué)科研課題(zd2013088)

063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院血液科

陳乃耀，063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院血液科；E-mail：nychenncmc@163.com

R 554.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.015

2015-12-06；修回日期：2016-02-11)

崔沙沙)