梁若冰，雷 晶，張小寧

·論著·

帕金森病患者血清β-淀粉樣蛋白1-42水平及其與病情的關(guān)系研究

梁若冰，雷 晶，張小寧

目的 了解帕金森病(PD)患者的血清β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)水平，并探討其與病情的關(guān)系。方法 選取2014年5月—2015年5月到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD患者108例為病例組；另選取同時(shí)期在本院體檢中心進(jìn)行體檢的健康成年人108例為對(duì)照組。收集兩組的一般資料，并檢測(cè)其血清Aβ1-42水平。以病程、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分及Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)判斷PD患者的病情嚴(yán)重程度，分析血清Aβ1-42水平與病情的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果 兩組血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以性別分層，兩組男性受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組女性受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以年齡分層，兩組≤60歲受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組>60歲受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以民族分層，兩組漢族受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組維吾爾族受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早期和中晚期患者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Spearman秩相關(guān)分析顯示，血清Aβ1-42水平與PD患者病程無(wú)相關(guān)性(rs=0.06，P>0.05)；與UPDRS第Ⅰ部分評(píng)分(rs=-0.11，P>0.05)、第Ⅱ部分評(píng)分(rs=-0.09，P>0.05)、第Ⅲ部分評(píng)分(rs=0.10，P>0.05)無(wú)相關(guān)性；與H-Y分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.25，P<0.05)。結(jié)論 PD患者血清Aβ1-42水平較低，血清Aβ1-42水平可能為PD臨床診斷中的新型生物學(xué)指標(biāo)，但尚不能作為病情嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。

帕金森??；淀粉樣蛋白；病情

梁若冰，雷晶，張小寧.帕金森病患者血清β-淀粉樣蛋白1-42水平及其與病情的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(10)：1165-1169.[www.chinagp.net]

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帕金森病(PD)是一種多發(fā)于中老年人，進(jìn)展較為緩慢的神經(jīng)系統(tǒng)退變性病變。截至2005年，我國(guó)的PD總患病人數(shù)已超過(guò)172萬(wàn)[1]；預(yù)計(jì)到2050年將增加至近800萬(wàn)[2]。PD患者不僅會(huì)出現(xiàn)靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，也常常會(huì)出現(xiàn)嗅覺(jué)減退、精神異常、認(rèn)知功能減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前，臨床上對(duì)于PD的診斷主要根據(jù)典型臨床癥狀及對(duì)左旋多巴治療有效，存在一定的診斷錯(cuò)誤率，且當(dāng)PD患者出現(xiàn)特異性臨床癥狀時(shí)其腦內(nèi)退行性病變已不可逆轉(zhuǎn)。PD患者的病程較長(zhǎng)，當(dāng)前治療多為改善患者的臨床癥狀，尚不能治愈，因此PD的臨床治療一直是國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。有研究顯示，檢測(cè)患者的腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)β-淀粉樣蛋白1-42 (Aβ1-42)水平有利于PD診斷[3-4]，但國(guó)內(nèi)關(guān)于Aβ1-42水平與PD關(guān)系的研究較少。本研究旨在了解PD患者的血清Aβ1-42水平，并探討其與患者病情的相關(guān)關(guān)系，以期為尋找與PD診斷有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)及PD的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年5月—2015年5月到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD患者108例為病例組。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)制定的《腦庫(kù)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料完整；(2)無(wú)PD家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦血管病、腦炎、創(chuàng)傷及藥物等導(dǎo)致的PD綜合征、PD疊加綜合征患者；(2)阿爾茨海默病、血管性癡呆等其他智能障礙綜合征患者。另選取同時(shí)期在本院體檢中心進(jìn)行體檢的健康成年人108例為對(duì)照組。研究通過(guò)了新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理中心的批準(zhǔn)，研究前患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集兩組的一般資料，并檢測(cè)其血清Aβ1-42水平。以病程、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)[6]評(píng)分及Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)判斷PD患者的病情嚴(yán)重程度，分析血清Aβ1-42水平與病情的相關(guān)關(guān)系。

1.2.1 一般資料收集 通過(guò)查閱電子病歷和體檢檔案，收集兩組的一般資料，包括性別、年齡、民族及病例組患者的病程。

1.2.2 血清Aβ1-42水平檢測(cè) 分別于病例組入院次日和對(duì)照組體檢當(dāng)日的清晨，抽取兩組空腹外周靜脈血5 ml。采用HC-2518高速離心機(jī)(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司生產(chǎn))，在4 ℃下，以3 000 r/min離心10 min。分離上清液，分裝于0.5 ml離心管中，置于-80 ℃冰箱中保存。待樣本收集齊后，統(tǒng)一解凍。采用人血清Aβ1-42 ELISA檢測(cè)試劑盒(武漢華美公司生產(chǎn))，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行Aβ1-42檢測(cè)的預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)。采用BIO-RAD全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)處讀取標(biāo)準(zhǔn)樣品的相應(yīng)光密度(OD)值，代入Curve Expert 1.3軟件得出標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，根據(jù)樣本OD值獲得相應(yīng)Aβ1-42水平。

1.2.3 UPDRS評(píng)分 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)務(wù)人員，在PD患者處于安靜狀態(tài)下的“開期(癥狀緩解)”，對(duì)其進(jìn)行UPDRS評(píng)分。UPDRS共分為6部分，本研究主要選用其中的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ部分。(1)第Ⅰ部分為精神、行為及情緒，用于判斷PD患者的精神活動(dòng)和情感障礙；第Ⅱ部分為日常生活活動(dòng)，用于判斷PD患者的日常生活能力；第Ⅲ部分為運(yùn)動(dòng)檢查，用于判斷PD患者的運(yùn)動(dòng)功能。各項(xiàng)目均分為5個(gè)等級(jí)，計(jì)分為0～4分，其中0分表示正常，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越重。(2)第Ⅴ部分為H-Y分級(jí)，用于判斷PD患者的疾病發(fā)展程度。0級(jí)=無(wú)疾病體征；1級(jí)=單側(cè)肢體癥狀；1.5級(jí)=單側(cè)肢體+軀干癥狀；2級(jí)=雙側(cè)肢體癥狀，無(wú)平衡障礙；2.5級(jí)=輕度雙側(cè)肢體癥狀，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)；3級(jí)=輕至中度雙側(cè)肢體癥狀，平衡障礙，保留獨(dú)立能力；4級(jí)=嚴(yán)重障礙，在無(wú)協(xié)助的情況下仍能行走或站立；5級(jí)=患者限制在輪椅或床上，需人照料。以H-Y分級(jí)<3級(jí)為疾病早期，以H-Y分級(jí)≥3級(jí)為疾病中晚期。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡及民族比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組一般資料比較

注：a為t值

2.2 兩組血清Aβ1-42水平比較 對(duì)照組和病例組的血清Aβ1-42水平分別為(1.18±0.45)和(1.02±0.47) μg/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.56，P<0.05)。以性別分層，兩組男性受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組女性受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以年齡分層，兩組≤60歲受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組>60歲受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以民族分層，兩組漢族受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組維吾爾族受試者的血清Aβ1-42水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

Table2ComparisonofserumAβ1-42levelamongsubjectswithdifferentdemographicdata

一般資料例數(shù)對(duì)照組病例組t值P值性別 男1211.23±0.531.05±0.442.030.04 女951.12±0.330.98±0.511.630.11年齡 ≤60歲691.07±0.311.18±0.660.370.71 >60歲1471.24±0.500.95±0.354.14<0.01民族 漢1571.05±0.360.90±0.322.860.01 維吾爾591.50±0.511.34±0.641.070.29

注：Aβ1-42=β-淀粉樣蛋白1-42

2.3 PD患者的病情 PD患者的平均病程為(3.85±3.97)年；UPDRS第Ⅰ部分平均評(píng)分為(2.31±1.88)分，第Ⅱ部分平均評(píng)分為(16.89±7.62)分，第Ⅲ部分平均評(píng)分為(36.54±16.12)分；H-Y分級(jí)顯示為早期患者50例(46.3%)，中晚期患者58例(53.7%)。

2.4 PD患者血清Aβ1-42水平與病情的關(guān)系 早期患者的血清Aβ1-42水平為(1.04±0.45) μg/L，中晚期患者的血清Aβ1-42水平為(0.99±0.50) μg/L，兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.51，P>0.05)。Spearman秩相關(guān)分析顯示，血清Aβ1-42水平與PD患者病程無(wú)相關(guān)性(rs=0.06，P>0.05)；與UPDRS第Ⅰ部分評(píng)分(rs=-0.11，P>0.05)、第Ⅱ部分評(píng)分(rs=-0.09，P>0.05)、第Ⅲ部分評(píng)分(rs=0.10，P>0.05)無(wú)相關(guān)性；與H-Y分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.25，P<0.05)。

3 討論

淀粉樣前體蛋白(APP)是β-淀粉樣蛋白(Aβ)的前體蛋白。該蛋白基因主要在大腦中表達(dá)，外周多種細(xì)胞中也均有表達(dá)，如血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板[7]。生理情況下，腦內(nèi)Aβ的生成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡，主要依靠β-分泌酶途徑生成胰島素降解酶和腦啡肽酶。同時(shí)，血-腦脊液屏障上Aβ可以通過(guò)內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)和外向轉(zhuǎn)運(yùn)維持腦與外周血的Aβ水平平衡，其中起重要作用的是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1和高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)。前者負(fù)責(zé)將Aβ外向轉(zhuǎn)運(yùn)至血液，后者進(jìn)行內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，當(dāng)兩者轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)失衡時(shí)，可引起Aβ的異常聚集和沉淀。當(dāng)編碼APP的基因發(fā)生突變或其他原因?qū)е娄?分泌酶活性異常增高時(shí)，APP則容易被β-分泌酶與γ-分泌酶共同切割產(chǎn)生Aβ，主要生成Aβ1-40和Aβ1-42兩種形式，Aβ1-42亞型雖含量遠(yuǎn)低于Aβ1-40，但其更容易聚集，且神經(jīng)毒性更強(qiáng)。

PD的典型病理特征為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性缺失，張巍等[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以導(dǎo)致DA能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，明顯改變DA能神經(jīng)元形態(tài)，呈劑量依賴性。體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示，一定濃度的Aβ1-42可以誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮(NO)，從而誘導(dǎo)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷蛋白質(zhì)及膜性結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死或凋亡，這一結(jié)論符合PD的神經(jīng)炎性學(xué)說(shuō)[9]。這些研究均提示，Aβ1-42參與了PD的病理變化。

近年來(lái)，Aβ1-42成為國(guó)內(nèi)外關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病生物學(xué)標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)，尤其是在PD方面。國(guó)際研究結(jié)果顯示，PD患者CSF中的Aβ1-42水平低于健康對(duì)照者[3，10-11]；但也有研究結(jié)果顯示，并未發(fā)現(xiàn)PD患者和健康對(duì)照者的CSF中的Aβ1-42水平存在差異[12]。Maetzler等[13]發(fā)現(xiàn)，在13名PD伴阿爾茨海默病患者的血清中，Aβ1-42天然自身抗體的水平高于對(duì)照組，但兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。本研究結(jié)果顯示，病例組患者的血清Aβ1-42水平低于對(duì)照組。由于Aβ1-42可引起血-腦脊液屏障滲透性增強(qiáng)，緊密連接蛋白損傷，上調(diào)RAGE作用[15]，使得血腦屏障上Aβ1-42內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)多于外向轉(zhuǎn)運(yùn)，患者腦內(nèi)Aβ1-42水平異常升高，形成聚集沉積，而外周血中的Aβ1-42水平相應(yīng)減少。臨床和流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，雌激素具有神經(jīng)保護(hù)功能[16]；一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，雌激素可以減少Aβ的神經(jīng)毒性，對(duì)大腦中的過(guò)量Aβ有清除作用[17]。這可能部分解釋了本研究中男性PD患者的血清Aβ1-42水平較對(duì)照組男性低，而兩組女性受試者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。同時(shí)，本研究結(jié)果也顯示，年齡>60歲PD患者的血清Aβ1-42水平低于同年齡層對(duì)照組受試者。既往研究也顯示，血清Aβ1-42水平降低與Aβ1-42聚集沉積和年齡有相關(guān)性[12]，提示年齡越大，Aβ1-42越容易聚集，不可溶性Aβ1-42增多，可溶性Aβ1-42減少。另外，本研究發(fā)現(xiàn)漢族PD患者的血清Aβ1-42水平較漢族對(duì)照組低，而兩組維吾爾族受試者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究納入的維吾爾族樣本量較少有關(guān)，提示進(jìn)一步的研究應(yīng)注意擴(kuò)大各族患者的樣本量。

目前，臨床上常根據(jù)患者的臨床癥狀嚴(yán)重程度，按照H-Y分級(jí)將PD病程分為早期和中晚期。本研究結(jié)果顯示，中晚期PD患者的血清Aβ1-42水平較早期患者低，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于PD晚期患者的皮質(zhì)和海馬區(qū)常同時(shí)存在Aβ和α-突觸核蛋白(α-Syn)異常聚集，隨PD病程進(jìn)展，低聚性Aβ?lián)p傷血-腦脊液屏障，內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，CSF中可溶性Aβ減少，這可能是血清Aβ1-42水平降低的原因之一。本研究結(jié)果還顯示，PD患者血清Aβ1-42水平與UPDRS第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分評(píng)分均無(wú)相關(guān)性，推測(cè)可能是因?yàn)榫瘛⑶楦屑斑\(yùn)動(dòng)的腦病變部位不同，對(duì)Aβ1-42的反應(yīng)機(jī)制也不同，但具體原因仍需進(jìn)一步研究。既往研究結(jié)果顯示，病程較長(zhǎng)PD患者的CSF中Aβ1-42水平較健康對(duì)照者低[18]，而本研究結(jié)果顯示，PD患者的血清Aβ1-42水平與病程無(wú)相關(guān)性。但血清Aβ1-42水平與H-Y分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，表明隨H-Y分級(jí)的增加，PD患者血清Aβ1-42水平會(huì)降低。Shi等[19]關(guān)于PD患者病程進(jìn)展的縱向研究結(jié)果顯示，PD患者CSF中的Aβ1-42水平與PD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。說(shuō)明血清Aβ1-42水平可能是診斷PD的新型生物學(xué)指標(biāo)，但其診斷價(jià)值仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，PD自發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已有近兩個(gè)甲子的研究歷史，國(guó)內(nèi)外研究者均致力于聯(lián)合多種族、多地區(qū)探索新的、有意義的生物學(xué)標(biāo)志物，但由于其機(jī)制復(fù)雜，仍未能發(fā)現(xiàn)特異性指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，PD患者的血清Aβ1-42水平低于對(duì)照組，特別是男性、年齡>60歲及漢族患者；病情較重患者的血清Aβ1-42水平較低。本研究為初步橫斷面研究，未來(lái)的研究應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪，并進(jìn)行縱向比較研究，以明確血清Aβ1-42水平在PD診斷和病情評(píng)估中的臨床價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：梁若冰進(jìn)行資料收集、試驗(yàn)實(shí)施、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；雷晶進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、評(píng)估；張小寧進(jìn)行質(zhì)量控制與審校。

本文無(wú)利益沖突。

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Level of Serum β-amyloid Protein 1-42 and Its Relationship With the Disease Severity of Patients With Parkinson Disease

LIANGRuo-bing,LEIJing,ZHANGXiao-ning.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Objective To investigate the level of serum β-amyloid protein 1-42(Aβ1-42) and its relationship with the disease status of patients with Parkinson disease(PD).Methods A total of 108 PD patients who received treatment in the Department of Neurology of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from May 2014 to May 2015 were enrolled as case group.We also enrolled 108 healthy adults who received physical examination in the physical examination center of the hospital during the same period as control group.General data of the two groups were collected,and serum Aβ1-42 level was detected.The disease severity of these PD patients were determined by length of disease,Unified PD Rating Scale(UPDRS) score and Hoehn-Yahr(H-Y) grading,and the correlation between serum Aβ1-42 level and disease severity was investigated.Results The two groups were significantly different in serum Aβ1-42 level(P<0.05).With gender stratification,the two groups were significantly different in the serum Aβ1-42 level of male subjects(P<0.05),and the two groups were significantly different in the serum Aβ1-42 level of female subjects(P>0.05).With age stratification,the two groups were not significantly different in the serum Aβ1-42 level of patients aged ≤60(P>0.05),and the two groups were significantly different in the serum Aβ1-42 level of patients aged >60(P<0.05).With nationality stratification,the two groups were significantly different in the serum Aβ1-42 level of Han subjects(P<0.05),and the two groups were not significantly different in the serum Aβ1-42 level of Uygur subjects(P>0.05).Patients at early stage and patients at middle and late stage were not significantly different in serum Aβ1-42 level(P>0.05).Spearman correlation analysis showed that serum Aβ1-42 level had no correlation with the length of disease of PD patients(rs=0.06,P>0.05),had no correlation with part Ⅰ score(rs=-0.11,P>0.05),part Ⅱ score(rs=-0.09,P>0.05),part Ⅲ score of UPDRS(rs=0.10,P>0.05),and had negative correlation with H-Y grading(rs=-0.25,P<0.05).Conclusion PD patients have lower serum Aβ1-42 level,and serum Aβ1-42 level may become a new biological index for the clinical diagnosis of PD,but can not be used as a diagnostic index for disease severity.

Parkinson disease;Amyloid;Disease severity

新疆維吾爾自治區(qū)高技術(shù)研究發(fā)展項(xiàng)目(201417101)

830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張小寧，830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：zxn-1960@163.com

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.013

2015-12-05；修回日期：2016-02-18)

王鳳微)