梁致如，高凌根，范 利

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部：1綜合外科，2心內(nèi)科，北京100853)

Liddle綜合征是一種常染色體顯性遺傳的單基因高血壓病，其最初由Grant Liddle等人在1963年詳細描述：早發(fā)的高血壓，降低的血鉀水平，過度尿鉀排泄，代謝性堿中毒，其臨床癥狀像原發(fā)性醛固酮增多癥，但是其血漿腎素活性和醛固酮水平很低，且鹽皮質激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯對其無效，故又稱之為假性醛固酮增多癥[1，2]。本病呈常染色體顯性遺傳，病變部位在集合管，對鈉重吸收增加，排鉀泌氫增多，屬全身性遺傳性鈉轉運異常性疾病。

本文將從流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、發(fā)病機制及治療等方面對Liddle綜合征進行綜述。

1 流行病學

1.1 發(fā)病率

單基因遺傳性高血壓病是單個基因突變致病，符合孟德爾遺傳定律，約占高血壓患者的1%[3]。但Liddle綜合征在人群中的發(fā)病率尚缺乏確切的資料。Tapolyai等[4]進行的一項研究顯示，在因高血壓就診的美國退伍軍人人群中，Liddle綜合征的發(fā)病率高達6%。然而，該病往往被認為是一種十分罕見的、在高血壓危害中所占比例較小的單基因遺傳性高血壓病[5]，其發(fā)病率被低估的可能因素如下：(1)臨床醫(yī)師認為Liddle綜合征罕見，并且其危害并未得到足夠重視;(2)原發(fā)性醛固酮增多癥的發(fā)病率為5%～15%，而其中一部分就是被誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥的Liddle綜合征患者;(3)有的Liddle綜合征患者為缺乏遺傳性家族史的散發(fā)病例;(4)Liddle綜合征的確診需行基因檢測鑒定致病的突變位點，或通過對淋巴細胞的鈉通道進行功能研究或通過活體鼻黏膜的電位差進行測量[6]，而以上檢查費時且未在臨床工作中普及，故明確該綜合征的診斷尚有一定難度。

1.2 分布范圍

Liddle綜合征可在世界范圍發(fā)病，無種族特異性及性別差異。Liddle等首次報道的家系成員為白色人種。目前，Liddle綜合征的家系或病例在中國、日本、西班牙、意大利、英國、葡萄牙、波蘭、芬蘭、瑞典、美國及海地等國家均有報道。已報道的患者發(fā)病年齡多＜30歲，其中發(fā)病年齡最小的患者為10 周齡嬰兒[7]。

2 Liddle綜合征臨床及生化特征

Liddle綜合征的臨床特征是早發(fā)的高血壓[8]，低血鉀[9]，低腎素[10]，低醛固酮血癥，對上皮鈉通道抑制劑(阿米洛利)敏感，而對醛固酮抑制劑(螺內(nèi)酯)不敏感。但亦有極個別患者老年發(fā)病或雖有基因突變卻不發(fā)病[11-13]。由早發(fā)的高血壓導致的心、腦血管疾病為其常見的并發(fā)癥[14，15]，然而腎功能不全在Liddle綜合征患者并不常見。部分患者臨床特征不典型，有的患者血鉀水平正常而血醛固酮水平降低[16]。

3 Liddle綜合征的診斷與鑒別診斷

3.1 診斷

根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，結合家族病史，并在排除其他失鉀性腎病的基礎上可以考慮診斷。Liddle綜合征的診斷依據(jù)[17]：(1)早發(fā)嚴重高血壓，未治療患者易發(fā)生心血管并發(fā)癥;(2)低鉀血癥，代謝性堿中毒(血鉀也可正常，無明顯降低);(3)低血漿腎素活性，低血漿醛固酮;(4)有早發(fā)重度高血壓家族史或高血壓靶器官損害家族史;(5)24 h尿醛固酮極低或測不到;(6)螺內(nèi)酯治療無效。綜合上述幾條，考慮Liddle綜合征，但是明確診斷依賴于基因篩查結果。篩查基因：上皮細胞鈉離子通道β亞單位基因(SCNN1B)和上皮細胞鈉離子通道γ亞單位基因(SCNN1G)。

3.2 鑒別診斷

Liddle綜合征需與一組孟德爾型單基因高血壓病鑒別，目前比較明確的單基因遺傳性高血壓病還有：糖皮質激素可治療性醛固酮增多癥(glucocorticoidremediable aldosteronism，GRA)、表征性鹽皮質激素增多癥(syndromeofapparentmineralocorticoid excess，AME)、鹽皮質激素受體活性突變、Gordon綜合征(也稱假性低醛固酮血癥Ⅱ型)、先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)、高血壓伴短指畸形(也稱Bilginturan綜合征)。大部分單基因遺傳性高血壓影響遠端腎單位水-電解質轉運和鹽皮質激素的合成功能，誘發(fā)高血壓的病理機制較為相似，主要是增加遠端腎單位鈉、氯重吸收，容量擴張，導致血壓升高[3，18]。

單基因高血壓病是繼發(fā)性高血壓的重要病因之一，其表型易受環(huán)境因素的影響。這類高血壓一般發(fā)病早，多在青少年發(fā)病，伴有家族史，常表現(xiàn)為重度高血壓或難治性高血壓，有激素和生化水平的異常，其治療有特異性，因此明確診斷對患者及其家屬具有很大意義。對于有家族史的青少年，年齡＜30歲、不明原因中-重度高血壓者常規(guī)檢測血腎素活性、血醛固酮、血鉀、尿鉀及尿醛固酮和皮質醇、性激素等激素水平，根據(jù)病史、體征和檢測結果，必要時可篩查突變基因，確定單基因高血壓的類型，有助于靶向降壓治療[17]。

表1總結了常見單基因遺傳性高血壓病的診斷特征和突變基因[3，17，19]。而高血壓伴短指畸形為正常腎素型，通過檢查手掌可診斷。因此建議對年齡＜30歲不明原因的高血壓患者常規(guī)檢測血腎素活性、血醛固酮、血鉀及尿醛固酮[3]。

4 Liddle綜合征遺傳學特征及發(fā)病機制

4.1 遺傳學特征

通過對Liddle綜合征家系的遺傳學研究，現(xiàn)已證實該綜合征的分子基礎是16號染色體上編碼的上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel，ENaC)基因(SCNN1B和SCNN1G)發(fā)生錯義突變、無義突變或移碼突變。細胞內(nèi)鈉離子調節(jié)ENaC活性以助于防止細胞腫脹，并可調節(jié)上皮細胞鈉離子轉運，但其潛在機制仍不完全清楚[20]。通過分子克隆技術已證實人類ENaC是由α、β、γ亞單位組成，主要分布在遠端腎單位、結腸遠端、肺上皮細胞、腮腺、汗腺、腦[21]。 人 類 α-、β-、γ-ENaC 分 別 由 669、640和649個氨基酸組成，相對分子質量為75、72和74 kDa。ENaC通道每個亞單位都由2個跨膜區(qū)域、胞質內(nèi)的氨基端和羧基末端及大的細胞外袢組成，其中2個跨膜區(qū)域分別由ENaC基因第2和第13外顯子編碼胞質內(nèi)羧基末端包含了2個富含脯氨酸的區(qū)域組成，第2個區(qū)域即為PPPxYxxL結構域(PY基序)。Liddle綜合征主要是由于C端PY基序的缺失或突變所致，PY基序與蛋白配體Nedd4(一種泛素)的3個 WW結構域相結合，泛素化是ENaC內(nèi)吞和降解的信號，可使ENaC從細胞表面清除，ENaC缺失PY后，ENaC不能被有效降解，因而增加了ENaC在細胞表面的表達，使鈉的重吸收增加，血容量擴張，導致高血壓[22]。

表1 常見單基因高血壓病的診斷特征和突變基因Table 1 Diagnostic features and mutant genes of single gene hypertension

4.2 發(fā)病機制

Liddle綜合征關鍵性的病理生理改變是遠端腎小管的ENaC對鈉的重吸收增加引起的水電解質等內(nèi)環(huán)境的失衡，其診斷、臨床表現(xiàn)和治療均需圍繞此展開[23]。盡管上皮細胞對鈉重吸收增加的確切機制尚不明確，但有學者提出，具有生理活性的ENaC數(shù)目的增加和/或其開放的概率增加可能是Liddle綜合征的病理生理機制之一[24，25]。

隨著對ENaC和其基因結構功能等認識的深入，Liddle綜合征的發(fā)病機制研究已深入至分子水平。近年有關Liddle綜合征發(fā)病機制的研究越來越多。研究顯示，朊酶類在ENaC功能調節(jié)方面起重要作用[26];醛固酮可通過血清和糖皮質激素誘導的蛋白激酶 1(serum and glucocorticoid-inducible kinase1，SGK1)信號通路增強小鼠模型腎臟ENaC對醛固酮的反應，增加腎小管對鈉的重吸收[27];Pendrin基因消融可通過改變鈉離子通道開放的比例來降低通道活性[28]。以上過程可能是導致Liddle綜合征的病理生理機制之一。

目前的研究熱點集中在Nedd4-2對鈉離子通道的調控機制。研究表明，泛素化在ENaC交換中扮演關鍵角色。ENaC的泛素化狀態(tài)對于上皮細胞鈉離子吸收具有重要調節(jié)作用[29]。E3泛素連接酶NEDD4-2(由Nedd4L基因編碼)通過調節(jié)阿米洛利敏感型上皮鈉離子通道(ENaC/SCNN1)以調節(jié)鈉離子的動態(tài)平衡[30]。鼠Nedd4-2基因的敲除導致腎、脈絡叢和腦核漿膜ENaC過度表達，這些鼠對腦脊液鈉離子和飲食誘導的高血壓的敏感性增強，二者的作用能被鈉離子通道阻斷劑氨苯蝶啶阻斷[24]。但亦有研究證實[31]，ENaC雖然可被Nedd4-2強效調控，但通過Nedd4-2干預其賴氨酸泛素化而被調控只是其調控機制之一。鈉離子通道也受賴氨酸乙?；饔谩Ｇ帕谹，一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可增強鈉離子通道乙?；外c離子在胞漿和細胞表面的富集。同時研究證實，乙酰化通過拮抗鈉離子通道泛素化來增加上皮鈉離子的吸收[32]。

5 基因診斷

基因檢測對明確Liddle綜合征的診斷有重要指導意義[33，34]。目前已報道的導致該綜合征的基因突變有數(shù)十個，多發(fā)生在SCNN1B和SCNN1G，發(fā)現(xiàn)的突變位點數(shù)量在逐年增加。對這些突變位點的檢測可用于明確診斷并使治療更加精準[35-37]，但亦有一些患者雖具有相同的突變位點而臨床表現(xiàn)各異[38，39]。Liddle 綜合征少見，且無特異性，臨床極易誤診，隨著分子生物學的進展，對Liddle綜合征基因診斷已較為成熟。通過對SCNN1B和SCNN1G的測序篩查，可明確致病突變。

6 治療

6.1 病因治療

Liddle綜合征使用ENaC拮抗藥(如氨苯蝶啶、阿米洛利)，可有效控制血壓和糾正低血鉀。該病應終身服用氨苯蝶啶或阿米洛利方能維持健康狀態(tài)。在用藥過程中需定期監(jiān)測血鉀、鈉、氯和二氧化碳結合力及時調整劑量，以免發(fā)生高血鉀、低血鈉和高血氯性酸中毒。

6.2 維持水電解質平衡

在嚴重低血鉀引起的肌麻痹及嚴重心律失常時，則可短暫補充氯化鉀，待血鉀升至正常水平后即停止補鉀，以免發(fā)生高鉀血癥。在補鉀的同時需注意預防低血鎂。對血鉀、血鈣已恢復正常，但仍有低血鎂、伴神經(jīng)肌肉應激性增強和(或)頻發(fā)性心臟期前收縮者，經(jīng)靜注鈣劑無效時，可給鎂劑糾正，通過腎小管排鈉潴鉀，可使患者血鉀迅速升高，代謝性堿中毒消失，并使血壓、血漿腎素活性及醛固酮恢復正常。

低鈉飲食可增強氨苯喋啶或阿米洛利的藥物作用，在治療中非常重要。采取低鈉飲食的方法，也可以扭轉電解質紊亂和防止高血壓發(fā)生。

鈉通道阻斷藥和噻嗪類利尿藥雖可控制血壓，但可能加重低血鉀。血管擴張藥、β受體阻滯藥有益于控制高血壓和減少心血管事件，但螺內(nèi)酯治療無效。

6.3 其他治療

腎移植是可選的根治方案[17]。尋找增強Nedd4-2活性的新藥物為目前研究治療Liddle綜合征的熱點[40]，但由于ENaC在遠端腎單位、結腸遠端、肺上皮細胞、腮腺、汗腺、腦均有表達，故新藥的組織特異性為不容忽視的問題之一[41]。

7 小結和展望

Liddle綜合征的真實患病率應明顯高于先前的預測。傳統(tǒng)觀念認為青少年重度高血壓患者具有高血壓病家族史和低血鉀等電解質紊亂，Liddle綜合征的可能性大。但目前逐漸認識到許多Liddle綜合征患者臨床表現(xiàn)不典型及不存在高血壓家族史，因此應測定血漿腎素活性，結合臨床癥狀和實驗室檢查結果，有目的地對候選人群進行基因篩查，以提高確診率。對于發(fā)病機制的研究，可以為尋找新的更有效的治療方法提供思路。

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