馬興聰 高曉燕 閆婉君 趙茜茜 薛興歡 綜述 張淑群 審校

黃芩素抗腫瘤機制的研究現(xiàn)狀及最新進展*

馬興聰 高曉燕 閆婉君 趙茜茜 薛興歡 綜述 張淑群 審校

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤病院， 陜西 西安 710004)

黃芩素(Baicalein，BAI)是從黃芩的干燥根中提取的主要有效成分，也是黃芩發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來，大量體內(nèi)外實驗均證實黃芩素具有較強的抗腫瘤活性，單用黃芩素或與其他中醫(yī)藥聯(lián)用均可抑制腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移，對乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞性肝癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤均有一定預(yù)防及治療效果。黃芩素抗癌譜廣，作用位點多，作用機制復(fù)雜多樣，包括誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及腫瘤細胞增殖周期停滯，抑制腫瘤血管生成，清除自由基等，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用及分子機制更是近年來國內(nèi)外研究的熱點。本文就黃芩素抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀及相關(guān)機制的最新研究進展作一綜述。

黃芩素； 惡性腫瘤； 侵襲轉(zhuǎn)移； 作用機制

傳統(tǒng)中藥用于腫瘤治療的研究在全世界引起了越來越多的關(guān)注，其中黃酮類化合物黃芩素具有廣泛的生物學(xué)活性及藥理作用，其抗腫瘤的作用機制更是近年來國內(nèi)外的研究熱點。有關(guān)多種腫瘤的體內(nèi)外實驗均證實黃芩素可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制腫瘤血管新生，調(diào)節(jié)侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子表達及信號通路活性等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，有望成為安全、價廉且廣譜的有效抗腫瘤藥物。

1 黃芩素簡介

黃芩是唇形科多年生草本中藥植物黃芩(Scutellaria Baicalensis Georgi，SBG)的干燥根，屬我國大宗中藥材，藥用歷史悠久，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為具有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血、安胎等功效，目前仍是一味被廣泛應(yīng)用于臨床的中藥，對呼吸道感染、腹瀉痢疾、病毒性肝炎、過敏性疾病和婦科疾病都有一定療效。黃芩素(Baicalein，BAI)又叫黃芩苷元、黃芩黃素，在黃芩生藥中占5.41%，是從黃芩的干燥根中提取的主要有效成分，也是黃芩發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。黃芩素的分子式為C15H10O5，分子量為270.24，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1[1]。黃芩素屬于黃酮類化合物，研究表明黃芩素具有多種藥理作用，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗氧化、清除氧自由基、抗凝、抗血栓形成、抗腫瘤和保護肝臟、心腦血管、神經(jīng)元等作用[2～7]。其抗腫瘤作用機制成為近年來中藥抗腫瘤研究領(lǐng)域的熱點問題。

圖1 黃芩素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Figure 1 The chemical structure of Baicalein

2 黃芩素抗腫瘤作用的研究進展

目前研究較深入的黃芩素抗腫瘤機制包括通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖周期停滯，抑制腫瘤細胞增殖，調(diào)控細胞凋亡相關(guān)基因蛋白的表達、抑制腫瘤血管生成，清除自由基及抑制端粒酶活性等。近年來，黃芩素抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用機制成為了新的研究熱點，大量研究表明，黃芩素通過多種途徑抑制惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.1 黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 程序性細胞死亡(programmed cell death)即凋亡(apoptosis)，是在胚胎發(fā)育及維持組織穩(wěn)態(tài)的過程中清除不需要的、受損、老化以及異位細胞的進化保守的過程。對凋亡的抵抗使多余的、自身特異性或遺傳變異細胞異常存活，可導(dǎo)致如自身免疫性疾病及腫瘤的發(fā)生[8,9]。細胞凋亡不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，也是調(diào)節(jié)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要機制。細胞凋亡在多個環(huán)節(jié)調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，通過調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的三個步驟來影響轉(zhuǎn)移效率[10]：①細胞凋亡調(diào)控轉(zhuǎn)移的起始過程：正常來源的上皮或內(nèi)皮細胞通常在脫離相鄰細胞或ECM后發(fā)生程序性死亡，這種細胞死亡程序被稱為失巢凋亡(Anoikis)。②機體免疫監(jiān)控及機械應(yīng)激調(diào)控循環(huán)腫瘤細胞的凋亡。③凋亡發(fā)生在靶器官微轉(zhuǎn)移過程中。許多研究表明，黃芩素通過多種途徑促進腫瘤細胞凋亡。

2.1.1 黃芩素抑制12-LOX誘導(dǎo)細胞凋亡 花生四烯酸(arachidonic acid，AA)為磷酸酯酶分解細胞膜磷脂而釋放，三種酶能夠?qū)⒒ㄉ南┧岽x為生物學(xué)活化的類花生酸類，包括環(huán)加氧酶(cyclooxygenases，COX)，環(huán)氧化物酶(epoxygenases)即細胞色素P450(cytochrome P450)和脂氧化物酶(lipoxygenases，LOX)。這一代謝過程中產(chǎn)生的多種過氧化脂質(zhì)及生物活性脂類具有調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、分化及衰老的功能。多種LOX亞型與腫瘤的發(fā)生及進展有廣泛的功能聯(lián)系，其中與腫瘤關(guān)系最為密切的5-LOX及血小板型12-LOX(platelet type 12-LOX)通常在正常上皮不表達，而在包括結(jié)腸癌、食管癌、肺癌、前列腺癌及乳腺癌等上皮腫瘤中都存在組成性表達[11～15]。

黃芩素是12-LOX的選擇性抑制劑[16，17]。Pidgeon等[18]對非小細胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素處理A549腺癌細胞能誘導(dǎo)近40%的腫瘤細胞凋亡，鱗狀肺癌細胞系SKMES-1對12-LOX抑制劑更加敏感。黃芩素呈時間依賴性抑制胃癌細胞增殖，但12-LOX活性代謝產(chǎn)物12-HETE(12-hydroxyeicosateraenoic acid)逆轉(zhuǎn)了黃芩素的作用[19]。黃芩素對人惡性黑色素瘤細胞也具有增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)作用，western blot結(jié)果顯示，黃芩素呈時間及劑量依賴性抑制RPMI8226細胞12-LOX的表達[20]。

2.1.2 黃芩素通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路誘導(dǎo)凋亡 磷脂酰肌醇3激酶(the phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)由獨特且保守的能夠?qū)⒘字＜〈技傲准〈碱惖?′羥基基團磷酸化的細胞內(nèi)脂質(zhì)激酶組成。PI3K的功能活化參與包括細胞增殖、凋亡、存活、細胞骨架重構(gòu)、蛋白合成及腫瘤生長等一系列細胞生物學(xué)過程，并涉及不同細胞外信號通路的作用[21,22]。Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)，是一種底物種類廣泛的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Akt是PI3K信號通路主要的下游靶點之一，能夠調(diào)節(jié)包括細胞增殖、凋亡、生長及腫瘤發(fā)生在內(nèi)的許多生物學(xué)過程。

Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素能顯著抑制食管鱗癌細胞的增殖并促進細胞凋亡，而這一作用與黃芩素抑制PI3K/Akt/NF κB和PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)。在表皮樣癌A431細胞[24]、膀胱癌[25]和結(jié)腸癌細胞[26]的研究中也觀察到黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用與下調(diào)PI3K/Akt通路有關(guān)。

2.1.3 黃芩素通過線粒體通路誘導(dǎo)凋亡 線粒體依賴的凋亡途徑是最重要的凋亡誘導(dǎo)途徑之一。Bcl-2家族蛋白是這一內(nèi)源性凋亡通路的主要調(diào)節(jié)因子，能夠促進或抑制細胞色素C及其他凋亡蛋白釋放時線粒體外膜通透性的變化。若促進線粒體膜孔形成則多種促凋亡因子由膜間腔釋放入胞質(zhì)溶膠中，進而激活caspases，誘導(dǎo)細胞凋亡[27]。

對不同腫瘤的研究結(jié)果顯示，黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡與其調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑相關(guān)。黃芩素對胰腺癌有顯著的抑制作用[28]，用黃芩素處理人胰腺癌細胞后，抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1表達水平降低，促凋亡蛋白Bax表達水平上調(diào)；黃芩素能夠誘導(dǎo)細胞色素C的釋放及caspase-9活化，兩者均為凋亡通路的關(guān)鍵信號分子。Leung等[29]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素誘導(dǎo)人非小細胞肺癌細胞系H460凋亡的同時伴隨著抗凋亡蛋白Bcl-2表達的降低和促凋亡蛋白Bax表達水平的升高。在骨髓瘤的研究中發(fā)現(xiàn)黃芩素能夠降低線粒體膜電位，激活caspase-9和caspase-3，提示其誘導(dǎo)骨髓瘤細胞凋亡的機制涉及線粒體介導(dǎo)的凋亡信號通路[30]。黃芩素對人肝癌J5細胞凋亡的誘導(dǎo)也與線粒體依賴的caspase活化通路相關(guān)[31]。

2.1.4 黃芩素通過激活caspase-3并促進PARP裂解誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) (PAR) polymers，PARP]是能夠?qū)AD+裂解為煙酰胺及ADP-ribose，在多種與染色質(zhì)相關(guān)的受體蛋白谷氨酸殘基部位形成長且分支的腺苷二磷酸核糖聚合物的酶家族的統(tǒng)稱[32]。PARP的功能涉及有絲分裂、DNA修復(fù)機制、轉(zhuǎn)錄控制及caspase依賴的細胞死亡過程。PARP剪切被認(rèn)為是細胞凋亡的一個重要指標(biāo)，也通常被認(rèn)為是Caspase3激活的指標(biāo)。PARP對于細胞的穩(wěn)定和存活非常重要，剪切后的PARP失去其酶活力，細胞的不穩(wěn)定增加。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PARP本身是一種細胞死亡誘導(dǎo)信號，PARP信號異常與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系，藥物干預(yù)PARP相關(guān)的蛋白及死亡信號有望成為新的治療途徑[33]。

Kim S-J等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素能夠顯著誘導(dǎo)結(jié)直腸癌HT-29細胞線粒體損傷及凋亡，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax蛋白的表達，引起線粒體功能障礙，同時引發(fā)凋亡性DNA片段化，caspase活化及PARP的裂解。食管鱗狀上皮細胞癌細胞系經(jīng)黃芩素處理后出現(xiàn)DNA片段化，凋亡數(shù)量明顯增加，促凋亡蛋白Bax，活化的caspase 3、caspase 9及裂解的PARP表達明顯增加，同時伴隨著caspase 3及caspase 9前體(procaspase 3，procaspase 9)以及非裂解的PARP表達的減少。提示黃芩素介導(dǎo)的食管鱗癌細胞的凋亡是通過以下步驟完成：procaspase 9裂解，procaspase 3裂解，導(dǎo)致PARP的裂解，最終引起DNA降解[23]。在一項前列腺癌的研究中，黃芩素能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長，促進凋亡重要標(biāo)志物PARP-1的裂解[34]。上述研究提示黃芩素可能通過抑制PARP誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

2.2 黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細胞周期停滯抑制細胞增殖 細胞周期參與細胞生長、增殖，器官發(fā)育，DNA損傷修復(fù)調(diào)節(jié)，損傷后組織增生及如腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展，是一種普遍存在的復(fù)雜過程。在腫瘤的發(fā)生及進展過程中，因直接影響細胞周期的癌基因或抑癌基因，如pRb、p53、p21、p16和cdc25等的表達及功能異常導(dǎo)致細胞周期調(diào)節(jié)異常，新生組織增殖速率加快，出現(xiàn)不依賴生長信號刺激的異常增殖，腫瘤細胞生長失去控制，分化異常，導(dǎo)致腫瘤持續(xù)進展[35]。

黃芩素通過調(diào)節(jié)不同類型的細胞周期蛋白(cyclins)和細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)，抑制細胞周期進展從而抑制細胞增殖。細胞周期分析顯示，經(jīng)黃芩素處理后，S期的NSCLC細胞數(shù)量減少，黃芩素誘導(dǎo)S期停滯的同時，抑制了調(diào)節(jié)S期向G2/M 轉(zhuǎn)換的CDK1和cyclin B1的表達[29]。黃芩素部分通過激活ERK信號而抑制cyclin B1的表達,誘導(dǎo)5637膀胱癌細胞S期停滯；同時有效降低cyclin D1的表達而迅速在G1期抑制細胞周期進展[36]。在骨肉瘤研究中，黃芩素并通過下調(diào)cyclin D1和CDK4的表達誘導(dǎo)細胞停滯于G1期[37]。黃芩素處理結(jié)直腸癌細胞后，觀察到有效的S期停滯和促凋亡效應(yīng)。分子水平研究發(fā)現(xiàn)黃芩素誘導(dǎo)caspase 3和9的活化[38]。

2.3 黃芩素抑制腫瘤血管新生 血管新生指由組織中既存的成熟血管的內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖和游走，從已有的血管分支形成新的小血管而使血管網(wǎng)絡(luò)得以擴張。異常及不受機體控制的血管新生促進了實體腫瘤的快速生長及轉(zhuǎn)移[39]。

2.3.1 黃芩素抑制VEGF誘導(dǎo)的腫瘤血管新生 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR是參與血管新生的主要功能蛋白。VEGF是內(nèi)皮細胞生長及存活所必需的細胞因子之一，通過VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)-2(VEGFR2)依賴性信號通路誘導(dǎo)個體發(fā)育過程中的血管新生[40],也是腫瘤細胞為促進內(nèi)皮細胞增殖所分泌的主要促血管新生的因子，與腫瘤進展關(guān)系密切[41,42]。

研究表明，黃芩素能夠通過抑制VEGF誘導(dǎo)的血管新生及內(nèi)皮細胞增殖來發(fā)揮其抗腫瘤作用。Ling等[43]發(fā)現(xiàn)黃芩素能抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(human umbilical vascular endothelial cells ，HUVECs)的遷移能力及小管形成能力，抑制VEGF誘導(dǎo)的新生血管的生長。黃芩素干預(yù)后使得調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖的兩種關(guān)鍵信號通路成員磷酸化，VEGFR2及ERK表達減少。經(jīng)細胞周期分析發(fā)現(xiàn)，黃芩素處理后HUVECs停滯于G1/S期，黃芩素還能抑制cyclin D、cyclin E、cdk-4、cdk-6和p-Rb等具有促進細胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變功能的G1期相關(guān)蛋白表達的減少。而p16、p21、p27和p53等幾個cdks和cyclins的上游蛋白表達被黃芩素上調(diào)，提示黃芩素可能部分通過作用于p53/Rb信號通路來抑制血管新生。

2.3.2 黃芩素下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制腫瘤血管新生 大量研究都對IV型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases -2, MMP-2)和MMP-9在腫瘤血管新生中的作用進行了探討。在一個管腔形成實驗?zāi)Ｐ椭校?dāng)HUVECs形成管樣結(jié)構(gòu)時MMP-2表達增多，且能被金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-l或TIMP-2所抑制[44]。一項關(guān)于T細胞源性血液腫瘤蕈樣肉芽腫病的研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的進展，腫瘤微血管密度增加，同時伴隨著MMP-2和MMP-9表達水平的增高[45]。

研究者通過給瑞氏白化變種小鼠飼喂苯并芘(benzo(a)pyrene，B(a)P)建立小鼠肺癌模型，發(fā)現(xiàn)B(a)P誘導(dǎo)的模型組較正常對照組及黃芩素用藥組MMP-2、MMP-9和COX-2蛋白表達水平顯著升高。B(a)P誘導(dǎo)前或誘導(dǎo)后的黃芩素給藥處理組這三種蛋白表達水平均顯著下降。上述結(jié)果提示黃芩素可能通過抑制MMP-2、MMP-9和COX-2的表達從而抑制腫瘤血管新生[46]。Liu等[47]用黃芩素處理雞胚絨毛尿囊膜(chick embryo chorioallantoic membrane，CAM)48小時后，基本成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)誘導(dǎo)血管新生的作用受到抑制。黃芩素呈濃度依賴性抑制HUVECs MMP-2的活性。上述研究結(jié)果均提示下調(diào)MMPs可能是黃芩素抑制腫瘤血管新生的機制之一。

2.3.3 黃芩素抑制炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的腫瘤血管新生 血管新生過程對炎癥反應(yīng)及腫瘤進展而言都是必不可少的生物學(xué)步驟。近年來，炎癥與腫瘤的關(guān)系得到越來越多研究者的關(guān)注。炎癥反應(yīng)改變了血管的通透性，激活內(nèi)皮細胞及血管重建機制[48]。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)作為革蘭陰性菌細胞壁的成分，能對機體產(chǎn)生強有力的炎性刺激。許多血管新生模型的相關(guān)研究顯示LPS具有成血管活性，LPS在體內(nèi)也具有促進腫瘤血管新生的作用[49]。

黃芩素的抗炎作用是其抗腫瘤機制之一。Ling等[50]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素在體內(nèi)及體外實驗中均能顯著抑制LPS誘導(dǎo)血管新生的作用。黃芩素抑制了LPS誘導(dǎo)的大鼠主動脈環(huán)新生血管芽的形成，并且干擾了LPS刺激HUVECs在體外的小管形成能力。研究顯示LPS刺激內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)血管新生的作用是通過激活Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)介導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體香菇那因子6(TNF receptor associated factor6,TRAF6)依賴性信號通路的作用而實現(xiàn)[51]。Western blot實驗結(jié)果顯示，黃芩素抑制LPS誘導(dǎo)血管新生的作用機制與其下調(diào)LPSTLR4-TRAF6通路部分相關(guān)[50]。

2.4 黃芩素抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程 侵襲性與轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，它涉及到全身各系統(tǒng)、多臟器，嚴(yán)重影響腫瘤患者的療效和預(yù)后，是導(dǎo)致患者腫瘤復(fù)發(fā)、病情惡化而最終死亡的病理基礎(chǔ)。腫瘤轉(zhuǎn)移是多因素參與、多步驟進行、漸進性發(fā)展的復(fù)雜的動態(tài)過程[52,53]。許多體內(nèi)外研究表明，黃芩素能夠顯著抑制乳腺癌、肝癌等腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用及其機制成為近年來的研究熱點。

2.4.1 黃芩抑制腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落 腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤灶是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提及初始步驟，為其侵入周圍組織并進入血管、淋巴管或者體腔，最終形成轉(zhuǎn)移灶提供了必要條件，是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，4T1小鼠乳腺癌細胞球體逐漸增大的過程中伴隨著降解細胞外基質(zhì)的主要基質(zhì)金屬蛋白酶-MMP-9表達的增加，同時活性氧分子(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生也明顯增多；黃芩素干預(yù)后，4T1小鼠乳腺癌細胞生長停滯， ROS的產(chǎn)生及MMP-9的表達也受到抑制，同時觀察到4T1小鼠乳腺癌細胞從腫瘤細胞球上脫落及侵入胚胎干細胞來源的血管化組織的能力降低。上述實驗結(jié)果提示下調(diào)MMP-9表達和抗氧化是黃芩素抑制腫瘤細胞從原發(fā)瘤灶脫落及侵襲的可能作用機制[54]。

2.4.2 黃芩素下調(diào)MMP-2、MMP-9及uPA的表達 穿越正常生物學(xué)屏障是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟[55]。MMPs和纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)等能夠降解細胞外基質(zhì)及基底膜成分的蛋白酶類在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用[56,57]。一般認(rèn)為與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的蛋白水解酶類是MMP-2，MMP-9和uPA。絲氨酸蛋白酶uPA 也具有強大的降解細胞外基質(zhì)的功能，并能激活多種MMPs前體，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及血管新生[58]。

Chiu等[59]發(fā)現(xiàn)，用黃芩素能顯著抑制肝癌SK-Hep1細胞MMP-2、MMP-9和uPA的活性。用黃芩素和ERK抑制劑分別處理肝癌細胞后均顯著降低了細胞的侵襲能力，同時MMP-2、MMP-9和uPA蛋白的表達水平也受到抑制，而MMPs抑制因子TIMP-1和TIMP-2蛋白表達水平顯著增高。提示黃芩素可能通過抑制ERK通路活性而發(fā)揮其下調(diào)MMP-2、MMP-9和uPA，同時上調(diào)TIMP-1和TIMP-2表達水平的功能[60]。Wang等[61]發(fā)現(xiàn)，黃芩素呈濃度依賴性抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞遷移及穿越基質(zhì)膠的侵襲能力，與其下調(diào)MMP-2/9的表達相關(guān)。膀胱癌及骨肉瘤的相關(guān)研究也提示黃芩素可能通過抑制MMP-2/9的活性而抑制腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[36,37]。

2.4.3 黃芩素抑制埃滋蛋白的表達和活化 埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin，ERM)是細胞內(nèi)連接肌動蛋白絲與胞膜的重要分子，參與亞細胞骨架構(gòu)建和接觸識別等重要功能。作為細胞骨架與細胞質(zhì)膜的聯(lián)結(jié)者，ezrin的表達及其生物學(xué)功能的發(fā)揮還參與了腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)細胞骨架及細胞表面蛋白分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細胞骨架重塑，與惡性腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)[62]。在胃癌、乳腺癌、原發(fā)性肝細胞肝癌等組織標(biāo)本中存在著ezrin的異常高表達，且與腫瘤的惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)[63～65]。

伍斌等[66]觀察到黃芩素呈劑量依賴性地抑制皮膚鱗癌細胞爬行運動及侵襲能力，抑制A431細胞ezrin mRNA及蛋白的表達。此外，黃芩素處理以后A431細胞的所有生物學(xué)行為的改變都與ezrin-siRNA處理后的結(jié)果一致，提示黃芩素很大程度上是通過直接或間接抑制ezrin蛋白表達及其磷酸化而抑制A431細胞的侵襲運動能力。任學(xué)群等[67]對人胰腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可能通過下調(diào)ezrin表達及其磷酸化活化而抑制PANC-1細胞的增殖和運動侵襲能力。對人原發(fā)性肝癌的研究也得出了類似的結(jié)論[68]。上述實驗結(jié)果均支持黃芩素抑制腫瘤細胞惡性增殖及運動侵襲能力可能與其抑制腫瘤細胞ezrin表達及活化有關(guān)的觀點。

2.4.4 黃芩素調(diào)節(jié)多種侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)信號通路活性 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是多種信號網(wǎng)絡(luò)中不同環(huán)節(jié)的相關(guān)分子表達或功能改變所導(dǎo)致的信號通路功能異?；罨蛞种频慕Y(jié)果。近年來，研究者們對黃芩素抗腫瘤轉(zhuǎn)移機制的研究不斷深入，得以在分子水平上揭示越來越多新的黃芩素作用靶點。Chen等[60]對肝細胞肝癌進行體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素顯著抑制磷酸化MEK1和ERK1/2的水平。MEK1過表達部分阻斷了黃芩素的抗轉(zhuǎn)移作用；黃芩素與ERK抑制劑U0126聯(lián)合起到了協(xié)同性抗侵襲作用，從而得到黃芩素抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制與抑制ERK通路相關(guān)的結(jié)論。另一項肝癌的研究中，黃芩素通過下調(diào)PKCα和p38 MAPK活性而阻斷腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移通路[59]。對卵巢癌[69]、胃癌[70]和膠質(zhì)瘤[71]的研究也發(fā)現(xiàn)黃芩素通過下調(diào)p38 MAPK依賴性NF-κB通路信號而抑制MMP-2的表達和腫瘤侵襲能力。MAPK/MMP信號通路功能異常是乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制之一，Wang等[61]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芩素處理后，乳腺癌MDA-MB-231細胞內(nèi)磷酸化Akt、 ERK、 JNK和P38表達水平下降，提示黃芩素通過下調(diào)MAPK 信號抑制MMP-2/9的表達，從而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。新近文獻報道，黃芩素通過下調(diào)caveolin-1/AKT/mTOR信號通路而抑制雄激素非依賴性前列腺癌細胞轉(zhuǎn)移[72]。近來血小板活化和腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性得到普遍認(rèn)識，黃芩素能夠抑制激動劑和腫瘤細胞誘導(dǎo)的血小板聚集，并抑制肺腫瘤轉(zhuǎn)移。其機制與黃芩素增強cAMP介導(dǎo)的血管擴張劑刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化以及干擾MAPKs和PI3K-Akt信號活性相關(guān)[73]。此外，黃芩素干擾17β-雌二醇(17β-estradiol，E2) 誘導(dǎo)的G蛋白耦聯(lián)雌激素受體 (GPR30)相關(guān)信號功能，包括抑制EGFR 酪氨酸磷酸化以及ERK和 絲/蘇氨酸激酶Akt磷酸化，同時還下調(diào)結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、cysteine-rich 61(CYR61)等GPR30 靶基因的表達，提示黃芩素通過改變GPR30信號通路活性而抑制E2誘導(dǎo)的乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移[74]。

3 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)中藥用于腫瘤治療的研究在全世界引起了越來越多的關(guān)注，其中黃酮類化合物黃芩素具有廣泛的生物學(xué)活性及藥理作用，其抗腫瘤的作用成為更是近年來國內(nèi)外的研究熱點。以國人為主導(dǎo)的國內(nèi)外研究團隊們投入大量經(jīng)費及心血不斷深入對黃芩素抗腫瘤分子機制的研究，為使黃芩素成為安全、價廉且廣譜的有效抗腫瘤藥物而不懈努力。最近的研究提出了一些新穎的觀點，包括黃芩素能夠促發(fā)腫瘤細胞自噬性死亡，其機制與抑制AKT/ mTOR、AMPK/ULK1通路相關(guān)[75，76]。Liu等[77]首次提出黃芩素通過下調(diào)X染色體耦聯(lián)鋅脂蛋白(Zinc finger protein X-linked，ZFX)的表達而抑制膀胱癌細胞生長及轉(zhuǎn)移。本課題組首次發(fā)現(xiàn)黃芩素對乳腺癌MDA-MB-231細胞的侵襲抑制作用與其下調(diào)基因組織者SATB1的表達相關(guān)[78]。豐富的研究成果充分展示出黃芩素巨大的抗腫瘤潛能。黃芩素的抗腫瘤作用機制亟待深入研究，為其進入臨床實驗并最終應(yīng)用于臨床腫瘤治療提供更為確切的理論依據(jù)。

[1]高燕, 顧振綸, 蔣小崗,等. 黃芩素藥理學(xué)研究新進展[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2010, (7): 1765-1767.

[2]楊得坡, 胡海燕, 黃世亮,等. 黃芩甙元和黃芩甙對皮膚真菌與細菌抑制作用的研究[J]. 中藥材, 2000, (5): 272-274.

[3]毛捷, 徐善水, 盛莉莉,等. 黃芩素的抗腫瘤作用及機制的研究進展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2009, (10): 1178-1182.

[4]許文杰, 丁啟龍. 黃芩素的藥理學(xué)研究進展[J]. 江蘇藥學(xué)與臨床研究, 2006, (2): 35-39.

[5]Ahn HC, Lee SY, Kim JW,etal. Binding aspects of baicalein to HIV-1 integrase[J]. Molecules and Cells, 2001, 12 (1): 127-130.

[6]華曉東, 鞏媛媛, 芮菁,等. 黃芩素對皮膚過敏治療作用的實驗研究[J]. 天津中醫(yī)藥, 2007, (3): 241-244.

[7]Lin HY, Shen SC, Lin CW,etal. Baicalein inhibition of hydrogen peroxide-induced apoptosis via ROS-dependent heme oxygenase 1 gene expression[J]. Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Cell Research, 2007, 1773 (7): 1073-1086.

[8]Zoernig M, Hueber AO, Baum W,etal. Apoptosis regulators and their role in tumorigenesis[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2001, 1551 (2): F1-F37.

[9]Green DR, Evan GI. A matter of life and death[J]. Cancer Cell, 2002, 1 (1): 19-30.

[10] Mehlen P, Puisieux A. Metastasis: a question of life or death[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6 (6): 449-458.

[11] Chen X, Wang S, Wu N,etal. Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(19): 6703-6709.

[12] Jiang WG, Douglas-Jones A, Mansel RE. Levels of expression of lipoxygenases and cyclooxygenase-2 in human breast cancer[J]. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 2003, 69(4): 275-281.

[13] Ohd JF, Nielsen CK, Campbell J,etal. Expression of the leukotriene D4 receptor CysLT1, COX-2, and other cell survival factors in colorectal adenocarcinomas[J]. Gastroenterology, 2003, 124(1): 57-70.

[14] Gupta S, Srivastava M,Ahmad N,etal. Lipoxygenase-5 is overexpressed in prostate adenocarcinoma[J]. Cancer, 2001, 91(4): 737-743.

[15] Gao X, Grignon DJ, Chbihi T,etal. Elevated 12- lipoxygenase mRNA expression correlates with advanced stage and poor differentiation of human prostate cancer[J]. Urology, 1995, 46(2): 227-237.

[16] Sekiya K, Okuda H. Selective-inhibition of platelet lipoxygenase by baicalein[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1982, 105 (3): 1090-1095.

[17] Hyde CAC,Missailidis S. Inhibition of arachidonic acid metabolism and its implication on cell proliferation and tumour-angiogenesis[J]. International Immunopharmacology, 2009, (9): 701-715.

[18] Pidgeon GP, Lysaght J, Krishnamoorthy S,etal. Lipoxygenase metabolism: roles in tumor progression and survival[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2007, 26 (3-4): 503-524.

[19] Wong BCY, Wang WP, Cho CH,etal. 12-lipoxygenase inhibition induced apoptosis in human gastric cancer cells[J]. Carcinogenesis, 2001, 22 (9): 1349-1354.

[20] Li QB, You Y, Chen ZC,etal. Role of Baicalein in the regulation of proliferation and apoptosis in human myeloma RPMI8226 cells[J]. Chin Med J(Engl), 2006, 119(11): 948-952.

[21] Osaki M, Oshimura M,Ito H. PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer[J]. Apoptosis, 2004, 9(6): 667-676.

[22] Ivanco, Charles L, Sawyers. The Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway in human cancer[J]. Nature Reviews, 2002, 2: 489-501.

[23] Zhang HB, Lu P, Guo QY,etal. Baicalein induces apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma cells through modulation of the PI3K/Akt pathway[J]. Oncology Letters, 2013, 5 (2): 722-728.

[24] Chao JI, Su WC, Liu HF. Baicalein induces cancer cell death and proliferation retardation by the inhibition of CDC2 kinase and survivin associated with opposite role of p38 mitogen-activated protein kinase and AKT[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2007, 6 (11): 3039-3048.

[25] Agarwal S, Achari C, Praveen D,etal. Inhibition of 12-LOX and COX-2 reduces the proliferation of human epidermoid carcinoma cells (A431) by modulating the ERK and PI3K-Akt signalling pathways[J]. Experimental Dermatology, 2009, 18 (11): 939-946.

[26] Kim SJ, Kim HJ, Kim HR,etal. Antitumor actions of baicalein and wogonin in HT-29 human colorectal cancer cells[J]. Molecular Medicine Reports, 2012, 6 (6): 1443-1449.

[27] Wei MC, Zong WX, Cheng EHY,etal. Proapoptotic BAX and BAK: A requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death[J]. Science, 2001, 292 (5517): 727-730.

[28] Donald G, Hertzer K, Eibl G. Baicalein-An Intriguing Therapeutic Phytochemical in Pancreatic Cancer[J]. Current Drug Targets, 2012, 13 (14): 1772-1776.

[29] Leung HWC, Yang WH, Lai MY,etal. Inhibition of 12-lipoxygenase during baicalein-induced human lung nonsmall carcinoma H460 cell apoptosis[J]. Food and Chemical Toxicology, 2007, 45 (3): 403-411.

[30] Ma Z, Otsuyama K, Liu SQ,etal. Baicalein, a component of Scutellaria radix from Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT), leads to suppression of proliferation and induction of apoptosis in human myeloma cells[J]. Blood, 2005, 105 (8): 3312-3318.

[31] Kuo HM, Tsai HC, Lin YL,etal. Mitochondrial-dependent caspase activation pathway is involved in baicalein-induced apoptosis in human hepatoma J5 cells[J]. Int J Oncol, 2009, 35(4): 717-724.

[32] Tentori L, Graziani G. Chemopotentiation by PARP inhibitors in cancer therapy[J]. Pharmacological Research, 2005, 52(1): 25-33.

[33] Heeres JT, Hergenrother PJ. Poly(ADP-ribose) makes a date with death [J]. Current Opinion in Chemical Biology, 2007, 11(6): 644-653.

[34] Dae-Hee Lee, Clifford Kim, Lin Zhang,etal. Role of p53, PUMA, and Bax in wogonin-induced apoptosis in human cancer cells[J]. Biochemical Pharmacology, 2008, 75: 2020-2033.

[35] Schafer KA. The cell cycle: A review[J]. Veterinary Pathology, 1998, 35 (6): 461-478.

[36] Wu JY, Tsai KW, Li YZ,etal. Anti-Bladder-Tumor Effect of Baicalein from Scutellaria baicalensis Georgi and Its Application In Vivo[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013， 57：9751.

[37] Zhang Y, Song L, Cal L,etal. Effects of baicalein on apoptosis, cell cycle arrest, migration and invasion of osteosarcoma cells[J]. Food and Chemical Toxicology, 2013, 53: 325-333.

[38] Wang CZ, Zhang CF, Chen L,etal. Colon cancer chemopreventive effects of baicalein, an active enteric microbiome metabolite from baicalin[J]. Int J Oncol, 2015,9: 1749-1758.

[39] Folksman J. Tumor angiogenesis the therapeutic implications[J]. N Engl J Med, 1971, 285:1182-1186.

[40] Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007, 8: 464-478.

[41] Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases[J]. Nature, 2000, 407: 249-257.

[42] Plate KH, Breier G, Weich HA,etal. Vascular endothelial growth factor isa potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo[J]. Nature,1992, 359: 845-848.

[43] Ling Y, Chen Y, Chen P,etal. Baicalein potently suppresses angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor through the p53/Rb signaling pathway leading to G1/S cell cycle arrest[J]. Experimental Biology and Medicine, 2011, 236 (7): 851-858.

[44] Braunhut SJ, Moses MA. Retinoids modulate endothelial cell production of matrix-degrading proteases and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP)[J]. J Biol Chem, 1994, 269 (18): 13472-13479.

[45] Vacca A, Moretti S, Ribatti D,etal. Progression of mycosis fungoides is associated with changes in angiogenesis and expression of the matrix metalloproteinases 2 and 9[J]. Eur J Cancer, 1997, 33 (10): 1685-1692.

[46] Chandrashekar N, Selvamani A, Subramanian R,etal. Baicalein inhibits pulmonary carcinogenesis-associated inflammation and interferes with COX-2, MMP-2 and MMP-9 expressions in-vivo[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2012, 261 (1): 10-21.

[47] Liu JJ, Huang TS, Cheng WF,etal. Baicalein and baicalin are potent inhibitors of angiogenesis: Inhibition of endothelial cell proliferation, migration and differentiation[J]. Int J Cancer, 2003, 106 (4): 559-565.

[48] Majno G. Chronic inflammation: links with angiogenesis and wound healing[J]. Am J Pathol, 1998, 153 (4): 1035-1039.

[49] Harmey JH, Bucana CD, Lu W,etal. Lipopolysaccharide-induced metastatic growth is associated with increased angiogenesis, vascular permeability and tumor cell invasion[J]. Int J Cancer, 2002, 101 (5): 415-422.

[50] Ling Y, Wang L, Chen Y,etal. Baicalein inhibits angiogenesis induced by lipopolysaccharide through TRAF6 mediated Toll-like receptor 4 pathway[J]. Biomedicine & Preventive Nutrition, 2011, 1 (3): 172-179.

[51] Pollet I, Opina CJ, Zimmerman C,etal. Bacterial lipopolysaccharide directly induces angiogenesis through TRAF6-mediated activation of NF-kappaB and c-Jun N-terminal kinase[J]. Blood, 2003, 102: 1740-1742.

[52] Christofori G. New signals from the invasive front[J]. Nature, 2006, 441: 444-450.

[53] Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework[J]. Cell, 2006, 127: 679-695.

[54] Gunther S, Ruhe C, Derikito MG,etal. Polyphenols prevent cell shedding from mouse mammary cancer spheroids and inhibit cancer cell invasion in confrontation cultures derived from embryonic stem cells[J]. Cancer Lett, 2007, 250 (1): 25-235.

[55] Fingleton B. Matrix metalloproteinases: roles in cancer and metastasis[J].Front Biosci, 2006, 11: 479-491.

[56] Yoon SO, Park SJ, Yun CH,etal. Roles of matrix metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis[J]. J Biochem Mol Biol, 2003, 36: 128-137.

[57] Westermarck J, Kahari VM. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion[J]. FASEB J, 1999, 13: 781-792.

[58] Pepper MS. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (7): 1104-1117.

[59] Chiu YW, Lin TH, Huang WS,etal. Baicalein inhibits the migration and invasive properties of human hepatoma cells[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2011, 255 (3): 316-326.

[60] Chen KL, Zhang S, Ji Y,etal. Baicalein inhibits the invasion and metastatic capabilities of hepatocellular carcinoma cells via down-regulation of the ERK pathway[J]. Plos One, 2013, 8 (9): e72927.

[61] Wang L, Ling Y, Chen Y,etal. Flavonoid baicalein suppresses adhesion, migration and invasion of MDA-MB-231 human breast cancer cells[J]. Cancer Lett, 2010, 297 (1): 42-48.

[62] Elliott BE, Meens JA, SenGupta SK,etal. The membrane cytoskeletal crosslinker ezrin is required for metastasis of breast carcinoma cells[J]. Breast Cancer Res, 2005, 7 (3): R365-373.

[63] Zhao J, Zhang X, Xin Y. Up-regulated expression of Ezrin and c-Met proteins are related to the metastasis and prognosis of gastric carcinomas[J]. Histol Histopathol, 2011, 26 (9): 1111-1120.

[64] Li Q, Wu MF, Song AP,etal. Expression of Ezrin and E-cadherin in invasive ductal breast cancer and their correlations to lymphatic metastasis[J]. Ai Zheng, 2006, 25 (3): 363-366.

[65] Kang YK, Hong SW, Lee H,etal. Prognostic implications of ezrin expression in human hepatocellular carcinoma[J]. Mol Carcinog, 2010, 49 (9): 798-804.

[66] Wu B, Li J, Huang D,etal. Baicalein mediates inhibition of migration and invasiveness of skin carcinoma through Ezrin in A431 cells[J]. BMC Cancer, 2011, 11: 527.

[67] 任學(xué)群, 李宜雄. 黃芩素對人胰腺癌PANC-1細胞增殖和運動能力的影響[J]. 河南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2010, (3): 180-185.

[68] 肖秀麗，王曉瑜，蒲霞,等.黃芩素對人肝癌細胞株SMMC-7721體外遷移及侵襲的影響[J].中國腫瘤臨床, 2012,39(6): 305-309.

[69] Yan H, Xin S, Wang H,etal. Baicalein inhibits MMP-2 expression in human ovarian cancer cells by suppressing the p38 MAPK-dependent NF-κB signaling pathway[J]. Anticancer Drugs， 2015, 26(6):649-656.

[70] Yan X, Rui X, Zhang K,etal. Baicalein inhibits the invasion of gastric cancer cells by suppressing the activity of the p38 signaling pathway[J]. Oncol Rep, 2015, 33(2):737-743.

[71] Zhang Z, Lv J, Lei X,etal. Baicalein reduces the invasion of glioma cells via reducing the activity of p38 signaling pathway[J]. PLoS One, 2014, 9(2):e90318.

[72] Guo Z, Hu X, Xing Z,etal. Baicalein inhibits prostate cancer cell growth and metastasis via the caveolin-1/AKT/mTOR pathway[J]. Mol Cell Biochem, 2015, 406(1-2):111-119.

[73] Kim SD, Lee YJ, Baik JS,etal. Baicalein inhibits agonist- and tumor cell-induced platelet aggregation while suppressing pulmonary tumor metastasis via cAMP-mediated VASP phosphorylation along with impaired MAPKs and PI3K-Akt activation[J].Biochem Pharmacol， 2014, 92(2):251-265.

[74] Shang D, Li Z, Zhu Z,etal. Baicalein suppresses 17-β-estradiol-induced migration, adhesion and invasion of breast cancer cells via the G protein-coupled receptor 30 signaling pathway[J].Oncol Rep, 2015, 33(4):2077-2085.

[75] Wang YF, Li T, Tang ZH,etal. Baicalein Triggers Autophagy and Inhibits the Protein Kinase B/Mammalian Target of Rapamycin Pathway in Hepatocellular Carcinoma HepG2 Cells[J]. Phytother Res, 2015, 29(5): 674-679.

[76] Aryal P, Kim K, Park PH,etal. Baicalein induces autophagic cell death through AMPK/ULK1 activation and downregulation of mTORC1 complex components in human cancer cells[J].FEBS J， 2014, 281(20):4644-4658.

[77] Liu TY, Gong W1, Tan ZJ,etal. Baicalein inhibits progression of gallbladder cancer cells by downregulating ZFX[J]. PLoS One, 2015, 10(1): e0114851.

[78] Gao XY, Xue XH, Ma YN,etal. Effect of baicalein on the expression of SATB1 in human breast cancer cells[J].Exp Ther Med, 2015, 9(5): 1665-1669.

Research status and the latest development of mechanisms involved in the anti-tumor effect of baicalein

MA Xingcong,GAO Xiaoyan,YAN Wanjun,etalreviewingZHANG Shuqunchecking

(DepartmentofOncology,TheSecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China)

Baicalein (BAI) is the effective component extracted from the dry root of Scutellaria Baicalensis Georgi (SBG) and is the basis of its pharmacological function. In recent years, both in vitro and in vivo experiments showed that BAI exerts anti-tumor effects. Both single dose and combination with other traditional medicines have the effect of inhibiting oncogenesis, tumor growth and metastasis. BAI is proved to be effective for the prevention and treatment of breast, prostate, bladder and skin cancers as well as hepatocellular carcinoma. It has broad spectrum of action and multiple targets, and the related mechanisms are complicated and varied, including inducing tumor cell apoptosis and cell cycle arrest, inhibiting cell proliferation, regulating the expression of apoptosis related genes, inhibiting tumor angiogenesis, and scavenging free radicals. The molecular mechanisms involved in the anti-metastasis effect of BAI are not clear yet, making it a new hotspot for researchers recently. By comprehensively reviewing abundant associated papers, we now provide a comprehensive summary of the research status and development of mechanisms involved in the anti-tumor effect of Baicalein.

Baicalein； Cancer； Metastasis； Mechanisms

國家自然科學(xué)基金面上項目(81274136)

張淑群，主任醫(yī)師，博導(dǎo)，E-mail:zhangshuqun1971@aliyun.com

R 730.5； R 979.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.038

2015-10-22； 編輯： 母存培)