楊繼翔　劉學永

048026　山西省晉城市人民醫(yī)院血液內科(楊繼翔)；廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科(劉學永)

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·臨床報道·

雷公藤多苷聯(lián)合不同劑量利妥昔單抗對難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效觀察

楊繼翔劉學永

048026山西省晉城市人民醫(yī)院血液內科(楊繼翔)；廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科(劉學永)

【摘要】目的對比雷公藤多苷聯(lián)合不同劑量利妥昔單抗治療難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效和不良反應。方法選擇難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者88例，分為利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標準劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標準劑量組各22例，小劑量組采用利妥昔單抗(100 mg/m2)靜注，標準劑量組采用利妥昔單抗(375 mg/m2)靜注，均為每周1次，連用4周，聯(lián)合治療組分別在小劑量和標準劑量基礎上口服雷公藤多苷，劑量為1 mg/(kg·d)，3次/天，4療程結束后觀察出血癥狀和測定血小板計數(shù)、免疫球蛋白含量、血壓、肝腎功、凝血功能等不良反應。結果雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組患者總有效率、完全反應率以及出血癥狀的改善顯著高于不同劑量利妥昔單抗單用治療組(P<0.05)，而與雷公藤多苷+利妥昔單抗標準劑量組無顯著差異性(P>0.05)。利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標準劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標準劑量組治療后血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA含量均無明顯變化(P>0.05)，而雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后血清IgM含量明顯有升高(P<0.05)，且顯著高于其他治療組的患者血清IgM水平(P<0.05)；四組患者治療后血小板相關抗體(platelet-assoeiated immunoflobulin，PAIG)陽性血小板百分比均明顯降低(P<0.05)，但利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后其百分比顯著低于其他治療組的患者(P<0.05)。此外，利妥昔單抗標準劑量組患者不良反應發(fā)生率最高(P<0.05)，雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組不良反應最小。結論雷公藤多苷聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效顯著，不良反應小。

【關鍵詞】雷公藤多苷；利妥昔單抗；難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥；免疫球蛋白

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是因體液和細胞免疫調節(jié)功能機制發(fā)生了紊亂致使血小板減少的一種臨床常見出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3，以皮膚、黏膜出血的癥狀為主。目前所采用的主要治療包括糖皮質激素或靜脈丙種球蛋白，療效均不甚理想，因而利妥昔單抗(商品名：美羅華)逐漸成為臨床上脾切除之前的主要治療藥物。目前臨床上多采用標準劑量375 mg/m2靜脈滴注治療，每周1次，共4次，已證實有確切療效。近年來，有報道采用小劑量利妥昔單抗治療反應率與標準劑量相近，不良反應明顯減少[1]。雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取出來的一種具備免疫調節(jié)作用的單體，通過對B細胞產生直接和對T細胞產生間接的抑制作用來平衡體內失調的免疫系統(tǒng)[2-3]，因而常被用來進行ITP免疫介導異常的干預治療。目前雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗治療的療效觀察尚無報道，現(xiàn)選取本科近年收治的88例難治性成人ITP患者，觀察應用不同劑量利妥昔單抗聯(lián)合雷公藤多苷治療效果，現(xiàn)總結報道如下。

1對象與方法

1.1對象

選取2013年2月至2015年2月在本院血液科病房住院的難治性成人ITP患者88例，其診斷均符合原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷標準[4]。將所有患者按照隨機數(shù)字表法分為四組：小劑量和標準劑量利妥昔單抗組，以及分別與雷公藤多苷聯(lián)合治療組各22例，每組患者平均年齡分別為(45.3±6.82)歲、(46.74±7.88)歲、(45.66±5.25)歲、(46.21±6.33)歲，性別構成比(男/女)分別10/12、11/11、9/13、8/14，每組患者病程分別為(12.2±1.83)年、(11.94±2.11)年、(12.32±1.65)年、(13.04±1.76)年，經檢驗四組患者在年齡、性別及病程總體分布上均無顯著性差異(P>0.05)。所有患者均為常規(guī)(糖皮質激素、靜脈丙種球蛋白、免疫抑制劑)治療無效，血小板(platelet，PLT)<20×109/L，均有明顯的出血癥狀如皮膚、黏膜出血或月經過多，但血壓、肝腎功能正常。

1.2治療方法

利妥昔單抗(羅氏公司生產，商品名：美羅華，批號：J20120020)小劑量100 mg/m2、標準劑量375 mg/m2，均為1次/周，共4次，靜脈滴注。輸注前均給予異丙嗪25 mg抗過敏治療；聯(lián)合治療組在利妥昔單抗的基礎上加用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)，每天3次，口服，治療過程中監(jiān)測患者血小板數(shù)量，若其數(shù)量超過100×109/L，則減低藥量，若無明顯變化則保持原劑量。

1.3療效評價標準

按照外周血小板計數(shù)分為[5]：完全反應(CR)：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L，且沒有出血癥狀和體征；有效(R)：治療后血小板≥30×109/L，并且至少比基礎血小板數(shù)增加2倍，且沒有出血；無效(NR)：治療后血小板計數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎值的2倍或者有出血。總有效率=(CR+R)/總例數(shù)×100%

1.4觀察指標

觀察3個月期間，定期監(jiān)測血常規(guī)，觀察治療反應時間、皮膚黏膜出血點情況，測定血小板計數(shù)，免疫球蛋白定量，血小板相關抗體(platelet-associated immunoglobulin，PAIG)陽性血小板百分比，監(jiān)測血壓、肝腎功、電解質、凝血功能和消化道反應等毒副反應情況。

1.5統(tǒng)計學處理

2結果

2.1四組患者治療后效果評價

所有患者均完成3個月治療，利妥昔單抗小劑量組、標準劑量組的患者總有效率均明顯低于加用雷公藤多苷治療的患者(P<0.05)，其中利妥昔單抗小劑量組和標準劑量組治療反應中位時間分別為57.5天(26～89天)和62.62天(23～90天)，均高于聯(lián)合雷公藤多苷治療的患者(P<0.05)。見表1。

2.2患者出血癥狀改善情況

所有患者經藥物治療后皮膚、黏膜出血癥狀出均有明顯改善(P<0.05)，未再出現(xiàn)新鮮出血點情況，但聯(lián)合雷公藤多苷組療效卻又明顯優(yōu)于未用雷公藤多苷治療患者(P<0.05)，而雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗小劑量組的療效與聯(lián)合利妥昔單抗標準劑量組的療效無顯著差異性(P>0.05)。見表2。

2.3血小板計數(shù)

所有患者經治療后血小板計數(shù)明顯提高(P<0.0001)，但是雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗小劑量、標準劑量組的患者其血小板數(shù)目明顯高于單用不同劑量利妥昔單抗治療的患者(P<0.05)，此外，采用雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組與雷公藤多苷+利妥昔單抗標準劑量組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1　四組患者經治療后療效比較

注： 與雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組比較，aP<0.05。

表2　兩組患者經治療后皮膚黏膜出血癥狀改善對比

表3　兩組患者經治療后血小板計數(shù)變化比較

表4　治療前后患者血清IgM、IgG、IgA以及PAIG陽性血小板百分比變化比較

表5　治療后患者出現(xiàn)不良反應事件比較

注： 與利妥昔單抗標準劑量組比較，aP<0.05。

2.4兩組患者血清免疫球蛋白以及PAIG陽性血小板百分比變化情況

利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標準劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標準劑量組治療后血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA含量均無明顯變化(P>0.05)，而雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后血清IgM含量明顯有升高(P<0.05)，且顯著高于其他治療組(P<0.05)；四組患者治療后PAIG陽性血小板百分比均明顯降低(P<0.05)，但利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后其百分比顯著低于其他治療組的患者(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應事件比較

由表5可知，利妥昔單抗標準劑量組患者不良反應發(fā)生率最高(P<0.05)，主要為感染、肝功異常和血壓升高。

3討論

雷公藤性涼味苦，歸肝腎經，具有大毒性，能祛風除濕、活血化瘀、解毒消腫、止痛、殺蟲。臨床上用于治療癌瘤病以及自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎等，但因本藥具有大毒性，為了使用方便，現(xiàn)多用其活性成分。從雷公藤提取出的活性物質現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多達幾百種，主要包括萜類、生物堿類和糖類物質，而前兩者主要與免疫和炎癥調控功能有關[6]。其中的雷公藤多苷即為一種抑制炎癥反應和進行免疫調控的活性成分，尤其是對體液免疫系統(tǒng)的B細胞有直接或通過對輔助性T功能上的抑制而間接發(fā)揮調控活性[7]，研究發(fā)現(xiàn)這種活性物質能通過多種T細胞抑制機制恢復體內免疫系統(tǒng)平衡，明顯降低ITP大鼠的死亡率[8]，這就為臨床上采用該種活性成分用于免疫性疾病的治療提供了一定的理論和實驗依據(jù)[9]，而ITP正是由于體內免疫系統(tǒng)過度激活而造成了免疫平衡的失調，因而雷公藤多苷成為了臨床上治療ITP的一種有效藥物。

利妥昔單抗為一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，因可以使帶有Fc段受體的B細胞發(fā)生溶解，因而對于ITP的治療往往效果顯著，本研究結果也證實利妥昔單抗在改善患者出血癥狀和提升血小板數(shù)量方面顯示出了非常好的療效，而且還能改善免疫球蛋白和血小板相關抗體的含量。但曾經用于治療ITP的利妥昔單抗多采用標準劑量，取得了很好的療效，總有效率達到了70%[10]，而本研究中的單獨采用標準劑量總有效率偏低，可能與患者身體反應以及樣本例數(shù)有關，但是聯(lián)合雷公藤治療后，總有效率可明顯提升。但是標準劑量的利妥昔單抗因劑量較大，往往所產生的醫(yī)療費用比較高，患者負擔較大，而且研究發(fā)現(xiàn)小劑量的利妥昔單抗的療效與標準劑量相當[11]，本研究結果也證實了這一結論，而且小劑量利妥昔單抗所帶來的不良反應明顯要低于標準劑量治療的患者，與Cervinek L的結果相一致[12]：這些結果表明對于ITP患者采用小劑量利妥昔單抗治療具有穩(wěn)定可靠的療效，不良反應低。但是本研究與其他研究不同之處在于采用了利妥昔單抗聯(lián)合中藥單體治療ITP的療效觀察，結果顯示采用雷公藤多苷治療ITP能協(xié)同增加利妥昔單抗的療效，不良反應也有顯著降低，而且對于小劑量的利妥昔單抗，這種效應更加顯著，體現(xiàn)在陽性血小板數(shù)量改善方面，因此，對于在臨床上采用其他治療ITP無效時，可以考慮將小劑量利妥昔單抗與雷公藤多苷聯(lián)合使用。

從中醫(yī)學的病機理論角度來看，ITP屬于中醫(yī)學的“血證”范疇，可為氣虛或火盛引起，輕者表現(xiàn)為肌膚部位的點狀或片狀瘀點或瘀斑，重者可出現(xiàn)口鼻前后二陰等器官的出血，病位在血分，卻與肝腎脾三臟密切相關。肝主疏泄，主藏血，脾主統(tǒng)血，腎為先天，所藏先天之氣具有調控其他臟器正常生理功能的作用，三者共同對血液的正常運行起到了協(xié)同和促進作用，所以肝脾腎任一臟或多臟若出現(xiàn)病變，則會導致血液運行異常，出現(xiàn)血證。當然對于血證的治療也不離氣、火、血三方面，因氣為血之帥，因氣的病變引發(fā)的出血，若為實證當清氣降氣，虛證則補氣，火邪具有灼傷脈絡的特性，火熱可損失脈絡，為出血性疾病的常見病機，對于實火引起的治療當以清熱瀉火，虛火當以滋陰降火；另外，因血證疾患本病在血分，若要徹底達到止血的目的，除了進行正確辨證治療外，還需要進行止血治療，包括涼血止血、收斂止血和祛瘀止血等[13]。通過本研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合西藥治療的患者有效率明顯高于單純西藥治療患者，結合本病的病因病機以及雷公藤的性味歸經，推測雷公藤多苷可能通過治氣、治血、治火，調節(jié)肝腎等人體整體功能來發(fā)揮治療ITP作用，使火熱之邪得祛，妄行的血液得以恢復，損傷的脈管才得以愈合，肝的疏泄和藏血功能才得以正常行使，雷公藤入腎，其多苷活性可能參與了對該病機的調控。

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(本文編輯： 董歷華)

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(收稿日期：2016-01-06)

【中圖分類號】R242

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.030

作者簡介：楊繼翔(1976- )，女，本科，主治醫(yī)師。研究方向：血液內科。E-mail：yangjixiang8008@163.com