李 娜，何亮亮，王小平，唐元章，左欣鷺，馬 玲，楊惠婕，倪家驤

100053北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科(李娜，何亮亮，王小平，唐元章，楊惠婕，倪家驥)；大慶油田總醫(yī)院麻醉疼痛科(李娜，馬玲)；承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院(左欣鷺)

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·論著·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及安全性分析

李 娜，何亮亮，王小平，唐元章，左欣鷺，馬 玲，楊惠婕，倪家驤

100053北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科(李娜，何亮亮，王小平，唐元章，楊惠婕，倪家驥)；大慶油田總醫(yī)院麻醉疼痛科(李娜，馬玲)；承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院(左欣鷺)

【摘要】目的分析重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(ITN)的臨床療效及其安全性。方法選擇2013年11月—2014年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科并確診為ITN的患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為加巴噴丁組和rTMS組，各20例。記錄兩組患者一般資料〔性別、年齡、病程、病變側(cè)別、病變分支〕，治療前、治療第2周末(T1)、治療第5周末(T2)、治療結(jié)束后1個月(T3)、治療結(jié)束后3個月(T4)、治療結(jié)束后6個月(T5)時的疼痛視覺模擬量表(VAS)評分及VSA評分<4分的例數(shù)，T1、T2、T3、T4、T5時服用加巴噴丁情況及疼痛緩解率評定情況，T5時嗜睡、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者性別、年齡、病程、病變側(cè)別及病變分支分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。加巴噴丁組1例患者因服用加巴噴丁無效終止治療而剔除本研究。治療方法與治療時間在VAS評分中無交互作用(P>0.05)；治療方法在VAS評分中主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療時間在VAS評分中主效應(yīng)顯著(P<0.05)。兩組間在各時間點VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前均無VAS評分<4分的患者。治療后不同時間點加巴噴丁組與rTMS組VAS評分<4分發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后不同時間點服用加巴噴丁分布情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后不同時間點疼痛緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。rTMS組治療后眩暈發(fā)生率和嗜睡發(fā)生率均低于加巴噴丁組(P<0.05)。結(jié)論rTMS可有效緩解ITN患者的疼痛，減少加巴噴丁的用量及不良反應(yīng)，是一種安全有效的無創(chuàng)性物理治療方法。

【關(guān)鍵詞】三叉神經(jīng)痛；經(jīng)顱磁刺激；加巴噴丁；治療結(jié)果

李娜，何亮亮，王小平，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及安全性分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(12)：1387-1391.[www.chinagp.net]

Li N，He LL，Wang XP，et al.Efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in treating idiopathic trigeminal neuralgia[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1387-1391.

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(idiopathic trigeminal neuralgia，ITN)是一種三叉神經(jīng)支配區(qū)反復(fù)發(fā)作的劇烈疼痛[1-2]，發(fā)病率約15.5/10萬人[3]，多見于中年女性，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。目前，治療ITN的方法很多，口服藥物治療仍為首選[4]。然而，長期服藥不良反應(yīng)較大，開放性手術(shù)及介入治療又具有一定的術(shù)后并發(fā)癥[5]，因此患者更希望能尋求一種安全、有效且無創(chuàng)的治療方法。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對于慢性疼痛的治療作用受到越來越多研究者的關(guān)注[6]，據(jù)報道rTMS可有效治療神經(jīng)病理性疼痛[7]。但是，有關(guān)rTMS治療ITN的療效研究較少，本研究旨在評估rTMS治療ITN的臨床療效及安全性,以期為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年11月—2014年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科并確診為ITN的患者40例，其中男10例，女30例；年齡38～79歲，平均年齡(63.8±1.5)歲；病程0.5～240.0個月，平均病程(53.2±6.9)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際頭痛協(xié)會(international headache society，IHS)公布的ITN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA)分級Ⅰ級或Ⅱ級[8]；(3)疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分≥4分[9-10]；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能耐受加巴噴丁不良反應(yīng)；(2)急性傳染性疾?。?3)顱內(nèi)置有金屬異物、耳蝸植入物、心臟起搏器；(4)腦出血急性期及顱內(nèi)壓增高；(5)有癲癇病史及家族史；(6)溝通受限，不能清晰表達(dá)主觀感受者；(7)孕婦及兒童。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為加巴噴丁組與rTMS組，各20例。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均自愿接受本研究治療方法。

1.2治療方法加巴噴丁組患者于開始治療的第1天晚上睡前口服加巴噴丁(江蘇恩華藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H20051068)300 mg/次；第2天早晚各口服加巴噴丁1次，300 mg/次；第3天起增至早中晚各口服加巴噴丁1次，300 mg/次，連服7 d。后可根據(jù)患者疼痛程度及不良反應(yīng)情況以300 mg為單位酌情增減藥量。第2周起，可根據(jù)患者疼痛程度及不良反應(yīng)情況，將藥物增至1 800 mg/d，分3次口服，連續(xù)服藥至第2周末。第3周起，如果疼痛程度仍不能緩解可繼續(xù)增量至2 700 mg/d，分3次口服；再隨后可逐漸增加至最大服藥量3 600 mg/d，分3次口服，并維持治療至第5周末。第5周末囑患者試停藥物觀察疼痛是否消失，如VAS評分≥4分可按第5周末服藥劑量再繼續(xù)服藥1個月。以后每個月末停藥觀察VAS評分，若VAS評分≥4分按停藥前劑量繼續(xù)服藥。連續(xù)服藥2個月者囑其檢查肝、腎功能，若出現(xiàn)肝、腎功能檢查指標(biāo)異常(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>37 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L、血肌酐>133 μmol/L或<44 μmol/L、尿素氮>7.1 μmol/L或<3.2 μmol/L等)囑其減少藥量或停藥。

rTMS組患者連續(xù)接受rTMS(英國 Magstim公司)1個療程(10次/療程，5次/周，間隔2 d，連續(xù)2周)后，間隔1周，自第4周起行第2 療程治療，共計20次。治療前囑患者放松，端坐，頭部戴定位帽，先確定靜息運動閾值(rest motor threshold，RMT)再確定治療參數(shù)：刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度80% RMT，刺激時間0.5 s，間歇時間3 s，重復(fù)次數(shù)300個，刺激總個數(shù)1 500個，刺激總時間17.5 min。刺激部位：選擇患者頭部健側(cè)初級運動皮質(zhì)區(qū)域(M1)，根據(jù)單次經(jīng)顱磁刺激找到引起健側(cè)手動的位置為最佳刺激部位。治療期間，如患者VAS評分≥4分可按需口服加巴噴丁300 mg/次，根據(jù)疼痛程度和不良反應(yīng)情況以300 mg為單位增減藥量。

1.3觀察指標(biāo)記錄兩組患者一般資料〔性別、年齡、病程、病變側(cè)別、病變分支〕；記錄兩組患者治療前、治療第2周末(T1)、治療第5周末(T2)、治療結(jié)束后1個月(T3)、治療結(jié)束后3個月(T4)、治療結(jié)束后6個月(T5)時的VAS評分(0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，不影響睡眠；4～6分為中度疼痛；7～9分為重度疼痛，不能入眠或睡眠中痛醒；10分為最劇烈疼痛)及VSA評分<4分的例數(shù)；記錄兩組患者T1、T2、T3、T4、T5時服用加巴噴丁情況及疼痛緩解率〔(治療前VAS評分-治療后VAS評分)/ 治療前VAS評分×100%〕，優(yōu)為疼痛緩解率≥70%、良為疼痛緩解率40%～<70%、差為疼痛緩解率<40%；記錄兩組患者T5時嗜睡、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般資料比較兩組患者性別、年齡、病程、病變側(cè)別及病變分支分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組患者治療前與治療后VAS評分比較加巴噴丁組1例患者因服用加巴噴丁無效終止治療而剔除本研究。治療方法與治療時間在VAS評分中無交互作用(P>0.05)；治療方法在VAS評分中主效應(yīng)不顯著(P<0.05)；治療時間在VAS評分中主效應(yīng)顯著(P<0.05)。兩組間各時間點VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組在T1、T2、T3、T4、T5時的VAS評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3兩組患者治療前與治療后VAS評分<4分發(fā)生率比較兩組治療前均無VAS評分<4分的患者。治療后不同時間點加巴噴丁組與rTMS組VAS評分<4分發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3兩組患者治療前與治療后VAS評分<4分發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table3ComparisonoftheincidencerateofVASscore<4betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前T1T2T3T4T5加巴噴丁組1907(36.8)14(73.7)14(73.7)12(63.2)10(52.6)rTMS組20011(55.0)13(65.0)12(60.0)12(60.0)11(55.0)χ2值-1.2930.3450.8210.0410.022P值-0.2560.5570.3650.8390.882

注：-表示無此項

2.4兩組患者治療后不同時間點服用加巴噴丁情況比較兩組患者治療后不同時間點服用加巴噴丁分布情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5兩組患者治療后不同時間點疼痛緩解率比較兩組患者治療后不同時間點疼痛緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表5)。

表1　兩組患者治療前一般資料比較

注：rTMS=重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，V1=三叉神經(jīng)第一支，V2=三叉神經(jīng)第二支，V3=三叉神經(jīng)第三支；a為χ2值

表2　兩組患者治療前與治療后VAS評分比較±s，分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；T1=治療第2周末，T2=治療第5周末，T3=治療結(jié)束后1個月，T4=治療結(jié)束后3個月，T5=治療結(jié)束后6個月

表4　兩組患者治療后不同時間點服用加巴噴丁情況比較〔n(%)〕

注：與加巴噴丁組比較，aP<0.05

表5　兩組患者治療后不同時間點疼痛緩解率比較〔n(%)〕

2.6兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較rTMS組治療后眩暈發(fā)生率和嗜睡發(fā)生率均低于加巴噴丁組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表6)。

表6兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table 6Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment

組別例數(shù)眩暈嗜睡加巴噴丁組196(31.6)9(47.4)rTMS組2002(10.0)χ2值-6.719P值0.0080.010

注：-表示采用Fisher確切概率法

3討論

本研究結(jié)果表明，兩組在T1、T2、T3、T4、T5時的VAS評分均低于治療前，提示口服加巴噴丁和rTMS治療均可有效緩解ITN；rTMS組在T2、T3、T4、T5時口服藥量<900 mg/d的例數(shù)多于加巴噴丁組，而服藥量在1 200 ～1 800 mg/d的例數(shù)少于加巴噴丁組；兩組患者治療后不同時間點疼痛緩解率無差異；rTMS組治療后眩暈發(fā)生率和嗜睡發(fā)生率均低于加巴噴丁組。因此，以上結(jié)果表明rTMS治療ITN的療效與口服加巴噴丁療效相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率低。

經(jīng)顱磁刺激是Barker等[11]于1985年首先創(chuàng)立的一種通過皮質(zhì)刺激影響和改變大腦功能的電生理技術(shù)，通過應(yīng)用刺激器的時變磁場產(chǎn)生的磁脈沖，作用于頭部，穿過頭皮、顱骨、最終達(dá)大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變皮質(zhì)神經(jīng)元動作電位，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能乃至結(jié)構(gòu)上的可塑性變化，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，發(fā)揮生物刺激作用[12]。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，即對同一部位進(jìn)行一系列固定時間間隔的連續(xù)經(jīng)顱磁刺激。有文獻(xiàn)報道，rTMS緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛的療效與刺激頻率、強(qiáng)度、重復(fù)次數(shù)等密切相關(guān)[13]。本研究設(shè)定rTMS參數(shù)為10 Hz、80% RMT、0.5 s、1 500個，2個療程rTMS治療結(jié)束即刻有6例患者VAS評分為0分且疼痛緩解維持6個月，結(jié)果證明該參數(shù)治療ITN效果確切。

依據(jù)疼痛緩解率評定標(biāo)準(zhǔn)，本研究中rTMS組患者T2時的疼痛緩解優(yōu)秀率為50.0%和疼痛緩解優(yōu)良率為70.0%，與Khedr等[14]的研究結(jié)果(50.0%和78.6%)相似；加巴噴丁組患者T2時的VAS評分為(3.1±0.3)分，這與蔣萍萍[15]的研究結(jié)果(3.2±0.5)分相似。rTMS組患者T3、T4、T5時的疼痛緩解優(yōu)良率均為70.0%，明顯高于Khedr等[14]研究中治療后結(jié)束后2周時的50.0%，考慮與本研究治療次數(shù)較其增多(20次與5次)有關(guān)，同時也驗證了 rTMS具有鎮(zhèn)痛積累效應(yīng)[15]的觀點。

對于ITN，目前仍首選藥物治療。卡馬西平是藥物中的首選，但該藥不良反應(yīng)多，長期服用可引起血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害。據(jù)報道，加巴噴丁和卡馬西平對于ITN的療效無差異，且服藥期間加巴噴丁不良反應(yīng)明顯少于卡馬西平[16]，故本研究選用加巴噴丁治療。本研究結(jié)果顯示，口服加巴噴丁組患者嗜睡、眩暈的發(fā)生率明顯高于rTMS組，考慮可能與加巴噴丁用量較大有關(guān)，rTMS組因?qū)嵤﹔TMS治療，其加巴噴丁用量明顯少于加巴噴丁組，故不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且rTMS組患者中未見與rTMS相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，未見文獻(xiàn)報道的聽力減退、失眠、多夢、疼痛加重等不良反應(yīng)[16]，表明rTMS治療安全性較高。本研究的局限性在于：(1)本研究例數(shù)較少；(2)本研究未設(shè)置空白對照組；(3)本研究為短期療效及安全性分析，故今后將進(jìn)一步進(jìn)行長期的療效及安全性研究。

綜上所述，rTMS治療ITN安全、有效，且其較加巴噴丁治療不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：李娜進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；何亮亮、王小平、唐元章、左欣鷺、馬玲、楊惠婕進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；倪家驤進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李婷婷)

Efficacy and Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Treating Idiopathic Trigeminal Neuralgia

LINa，HELiang-liang，WANGXiao-ping，etal.DepartmentofPainManagement,XuanwuHospitalCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in treating idiopathic trigeminal neuralgia (ITN).MethodsFrom December 2013 to December 2014,the study enrolled 40 patients who were definitely diagnosed with ITN in the Department of Pain Management,Xuanwu Hospital Capital Medical University.Using random number table method,the patients were divided into gabapentin group and rTMS group,20 in each group.General data of the patients were recorded,including gender,age,duration of disease,lesion side and lesion branch.The VAS score and the number of patients with VSA score<4 were recorded before treatment,in week 2 (T1),week 5 (T2),month 1 (T3),month 3 (T4) and month 6 (T5) after treatment.The dosages of gabapentin and the pain remission rate at T1,T2,T3,T4 and T5 were recorded,and adverse reactions such as somnolence and dizziness at T5 were also observed.ResultsThe two groups were not significantly different in gender,age,duration of disease,lesion side and lesion branch (P>0.05).One patient in gabapentin group terminated treatment and was excluded from the study due to the ineffectiveness of gabapentin.There was no interaction between treatment method and treatment time for VAS score (P>0.05)；treatment method had no marked main effect on VAS score(P>0.05)；treatment time had marked main effect on VAS score (P<0.05).The two groups were not significantly different in VAS score at different time points (P>0.05).The two groups had lower VAS scores at T1,T2,T3,T4 and T5 than those before treatment (P<0.05).Before treatment,there were no patients with VAS score<4 in the two groups.After treatment,the two groups were not significantly different in the incidence of VAS score<4 at different time points(P>0.05).The two groups of patients were significantly different in the dosage of gabapentin at different time points after treatment (P<0.05).The two groups were not significantly different in pain remission rate at different time points after treatment (P>0.05).rTMS group was lower than gabapentin group in the incidence rates of dizziness and somnolence after treatment (P<0.05).ConclusionrTMS can effectively relieve idiopathic trigeminal neuralgia,and it is a safe and effective method of noninvasive physical therapy.

【Key words】Trigeminal neuralgia；Transcranial magnetic stimulation；Gabapentin；Treatment outcome

(收稿日期：2015-08-29；修回日期：2016-01-26)

【中圖分類號】R 745.11

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.007

通信作者：倪家驤，100053北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科；E-mail：nijiaxiang@263.net

基金項目：北京市醫(yī)院管理局醫(yī)學(xué)發(fā)展專項——“揚(yáng)帆”計劃(ZYLX201507)；北京市科學(xué)技術(shù)委員會項目基金(Z131107002213154)

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