徐蒙萊，邢春華，陳宏偉，崔興宇

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DKI技術在肝外膽管癌分級中的應用價值

徐蒙萊，邢春華，陳宏偉*，崔興宇

[摘要]目的 探討擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)相關參數(shù)D、K值與肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma, EHCC)病理分級的相關性，并比較參數(shù)的診斷效能。材料與方法 搜集臨床疑診EHCC患者，行MRI檢查(包括常規(guī)平掃和DKI序列)及手術治療，選擇滿足條件患者35例，經軟件處理獲得DKI參數(shù)D、K值，對照病理結果，評價上述參數(shù)值與高、中、低分化肝外膽管腺癌病理分級的相關性，采用ROC曲線來比較參數(shù)診斷效能。結果 35例EHCC病理結果包括：Ⅰ級11例，Ⅱ級11例，Ⅲ級13例。Ⅰ級即高分化組病灶相關參數(shù)D、K值分別為(1.56±0.08)×1(–3)mm2/s、0.38±0.07；Ⅱ級中分化組相關參數(shù)值分別為(1.47±0.09)×10(–3)mm2/s、0.51±0.08，Ⅲ級低分化組參數(shù)值分別為(1.39±0.07)×10(–3)mm2/s、0.66±0.08。D、K值在不同分化程度EHCC中存在統(tǒng)計學差異(P＜0.001，＜0.001)，隨著病理分化程度的降低，D值逐漸降低，K值則逐漸增加，相關系數(shù)分別為0.672、0.848。ROC曲線方法得到D、K值曲線下面積分別為0.860和0.951，且差異存在統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。結論 K值與病理分化程度相關性好，有助于病理分化程度的術前診斷。

[關鍵詞]膽管上皮癌；膽管，肝外；磁共振成像；病理學

江蘇省自然科學基金面上研究項目(編號：BK2012541)

作者單位:

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院放射科，無錫 214023

陳宏偉，E-mail：chw6312@163.com

接受日期：2015-09-10

徐蒙萊, 邢春華, 陳宏偉, 等.DKI技術在肝外膽管癌分級中的應用價值.磁共振成像, 2016, 7(1): 34–39.

Application value of DKI in grading of extrahepatic cholangiocarcinoma

XU Meng-lai, XING Chun-hua, CHEN Hong-wei*, CUI Xing-yu
Department of Radiology, Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China

*Correspondence to: Chen HW, E-mail: chw6312@163.com

Received 16 July 2015, Accepted 10 Sep 2015

ACKNOWLEDGMENTS This project was supported by Jiangsu Province Nature Science Foundation (No.BK2012541).

Abstract Objective: To evaluate the application value of diffusion kurtosis imaging (DKI) based D, K parameters in grading extrahepatic cholangiocarcinoma (EHCC) and compare their diagnostic potential.Materials and Methods: Thirty-five consecutive patients surgically resected and pathologically confirmed EHCC were included in this study.All patients underwent upper abdomen magnetic resonance imaging, including traditional magnetic resonance imaging and diffusion kurtosis imaging.The DKI derived parameters D, K were calculated by using post-processing software.Compared with histologic grade (well-differentiated, moderately differentiated and poorly differentiated adenocarcinoma), evaluating the association and compare the diagnostic potential of parameters by using receiver operating characteristic (ROC) analysis.Results: Thirty-five cases of EHCC include: grade Ⅰ(well-differentiated adenocarcinoma) 11 cases, grade Ⅱ(moderately differentiated adenocarcinoma) 11 cases and grade Ⅲ (poorly differentiated adenocarcinoma) 13 cases.Grade Ⅰ group lesions parameter D, K values were (1.56±0.08) ×10–3mm2/s, 0.38±0.07.Grade Ⅱ group were (1.47±0.09) ×10–3mm2/s, 0.51±0.08.Grade Ⅲ group were (1.39±0.07) ×10–3mm2/s, 0.66±0.08.D and K values were significantly different in well, moderately and poorly differentiated adenocarcinoma (P＜0.001, ＜0.001).With the reduction of histological differentiation degree, D value decreased, while K value increased (r=0.672, 0.848).ROC analysis demonstrated a higher area under the ROC curve value for K than for D for differentiating different pathological grade of EHCC (0.860 VS 0.951).Conclusions: K value of EHCC showed significantly diagnostic performance in differentiating different grade EHCC, and are helpful of pathologic degree in preoperative diagnosis.

Key words Cholangiocarcinoma; Bile ducts, extrahepatic; Magnetic resonance imaging; Pathology

肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma, EHCC)是引起膽道梗阻較常見的疾病，根據惡性程度不同，分為高、中、低分化膽管腺癌，三者的治療及預后不同，因此術前準確的分級對于合理選擇治療方案、評估預后具有重要的意義。EHCC組織結構復雜，在腫瘤惡變過程中，腫瘤細胞增殖，新鮮血管生成以及腫瘤細胞壞死等病理學的改變引起了腫瘤組織微觀結構的變化。

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)基于非高斯擴散理論，于2005年由紐約大學Jensen教授提出并由吳學奎等對相關參數(shù)進行了完善[1-3]。非高斯擴散理論認識到組織中水分子由于細胞結構的復雜性呈現(xiàn)非高斯擴散運動。DKI通過二階三維擴散張量聯(lián)合四階三維峰度張量來描述水分子的運動[2-3]，所謂的“峰度”是一個無量綱值，用來量化真實水分子擴散位移偏離理想高斯分布擴散位移的“度”，即描述水分子擴散受限程度、擴散的不均質性。與傳統(tǒng)擴散成像單指數(shù)模型相比，能夠更準確的反映組織微觀結構。

目前，DKI在腹部成像中主要應用于肝、腎、前列腺等臟器[4-7]，未見將DKI用于肝外膽管病變的研究。在將全身DKI與全身DWI比較的研究中[8]，認為DKI適用于全身MRI，并且通常能精確描述組織擴散信息，反映組織微觀結構。

本研究旨在探討DKI參數(shù)值在不同級別EHCC中的變化，對腫瘤的分級價值進行初步應用研究。

1　 材料與方法

1.1臨床資料

本部分采用前瞻性研究方法。納入標準為：臨床疑診EHCC患者，有計劃行MRI檢查(包括常規(guī)平掃和DKI序列)及手術治療，且檢查與手術間隔期間未行任何其他相關治療。排除標準：(1)病理證實為非肝外膽管腺癌或病理示高-中分化、中-低分化等混合型膽管腺癌或伴印戒細胞癌、肉瘤樣變等；(2)經呼吸訓練后患者仍配合不佳，圖像偽影重，影響觀察及后處理；(3)病灶太小，未能劃取感興趣區(qū)。研究選取2014年4月至2015年2月在南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院就診、滿足條件、成功完成各項檢查的患者35例，入組患者基本情況：男21例，女14例，年齡35～80歲，中位年齡65歲，行MRI檢查與手術間隔時間為1～36 d，中位時間12 d。臨床癥狀多為上腹部隱痛不適伴黃疸，部分尚伴有發(fā)熱、乏力、納差、消瘦等，有2例表現(xiàn)為無痛性進行性黃疸，另有2例僅表現(xiàn)為上腹部疼痛，實驗室檢查：腫瘤標志物CA199多數(shù)不同程度升高，部分伴CA125和或癌胚抗原升高，其中僅有1例實驗室檢查腫瘤標志物均正常。

1.2檢查方法

采用德國Siemens公司生產的3.0 T MR成像儀(Magnetom Trio Tim)，體部相控陣線圈，采取頭先進仰臥位，所有患者檢查前均禁食6～8 h，并接受均勻呼吸和屏氣訓練，總掃描時間約為12 min。

常規(guī)MRI：掃描序列包括橫斷面T1WI正反相位GRE序列：TR 245 ms, TE 4.87/2.37 ms, FA 70°，層厚5 mm、層間距1.5 mm、FOV 350 mm× 396 mm、矩陣320×175，冠狀面T2WI HASTE序列：TR 1400 ms, TE 92 ms、FA 180°，層厚5 mm，層間距1.5 mm, FOV 400 mm×450 mm，矩陣256 mm×256 mm，橫斷面T2WI TSE序列：TR 3954 ms, TE 98 ms, FA 160°，層厚5 mm，層間距1.5 mm, FOV 350 mm×396 mm，矩陣384×202。掃描范圍從膈頂至肝下緣，包括全肝及肝內外膽胰管系統(tǒng)。

DKI 序列掃描：采用單次激發(fā)自旋回波平面回波成像序列：TR 3300 ms, TE 88 ms, FA 90°，層厚5 mm，層間距1.5 mm, FOV 380 mm× 420 mm，矩陣168 mm×105 mm, NEX 5; b值取(0、600、1200、1800、2400 s/mm2)，每個b值均施加15個方向的擴散敏感梯度場。研究表明[1, 9-11], DKI至少需要3個不同的b值和15個梯度方向，且當DKI選取的最大b值位于2000～3000 s/mm2之間時，所獲得的K值對于非高斯分布的水分子擴散具有足夠的敏感性，因此筆者采用與之前研究類似的b值，最大b值取2400 s/mm2。

1.3組織病理學方法

手術標本經10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、厚4 μm連續(xù)切片，選取肝外膽管癌實質及癌周組織，行HE及免疫組織化學方法染色，依次采用低(×40)、中(×100)、高(×400)倍光鏡觀察。按照消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(第四版)分級法，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，主要特征如下：Ⅰ級，高分化管狀腺癌，伴或不伴微乳頭結構，成片的立方或柱狀上皮細胞呈蜂窩樣外觀，細胞核圓或偏向一側，染色質細膩，核仁小至不明顯，胞漿豐富，花邊狀或空泡狀；Ⅱ 級，中分化腺癌由中度變形的融合成篩狀的腺管，和(或)條索狀結構組成，Ⅲ 級：低分化癌的變形的腺管或條索狀結構具有顯著的細胞多形性，可見深染的胞漿和明顯的細胞界限等鱗狀上皮的特征。

1.4磁共振圖像后處理

DKI圖像后處理軟件由西門子公司提供。所需MR圖像以DICOM格式存儲，后處理過程基于擴散峰度成像模型，根據DKI理論[2–3]，S=S0· exp(–bD＋b2·D2·K/6)，其中，K代表平均峰度(mean kurtosis, MK)；D值代表經過非高斯分布校正過的平均ADC值。

將DKI序列掃描所得DKI圖像導入后處理軟件dkiMain，經過calculate處理，生成代表擴散信息的D、K、meanDWI參數(shù)圖像(圖1～3)；在病灶顯示最清晰的參數(shù)圖像上觀察病變的大小、形態(tài)、范圍、邊界、信號等，劃取感興趣區(qū)(region of interest, ROI)，軟件自動將ROI放置在參數(shù)圖同一層面、同一位置。ROI選取病灶最大層面，避開內部壞死囊變區(qū)、鄰近血管及膽管，選取病灶實性部分較大范圍ROI。為減少誤差，所有ROI選取由同一醫(yī)師操作，每例各放置三次不同位置ROI，同一患者范圍選取盡量保持一致。所有病灶ROI面積范圍為2.46～31.54 cm2，平均(8.83± 6.17) cm2；測量并記錄三次平均D、K值，對照病理結果進行研究，分析相應參數(shù)值的差異及其與病理分級的相關性。

1.5統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據采用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據以均數(shù)±標準差表示。采用Spearman秩相關分析各參數(shù)與病理分級的相關性；應用R O C曲線，比較參數(shù)診斷效能。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　 結果

2.1EHCC影像學表現(xiàn)

35例EHCC，其中22例肝門部膽管癌，13例遠端膽總管癌。肝門部膽管癌多表現(xiàn)為肝門區(qū)域結構不清伴軟組織腫塊影，呈規(guī)則或不規(guī)則類圓形，邊界較清晰，T1WI病灶呈欠均勻低信號，T2WI呈不均質高信號或等信號影；DKI示病灶在低信號背景襯托下表現(xiàn)為均勻或不均勻高信號影。遠端膽總管癌，常規(guī)序列顯示膽總管走行區(qū)異常軟組織腫塊或結節(jié)，T1WI為低或稍低信號，T2WI為稍高信號，部分僅表現(xiàn)為管壁增厚，管腔狹窄，或結石樣等低信號，形態(tài)不規(guī)則；DKI示病灶表現(xiàn)為高或稍高信號影，境界尚清。EHCC均導致梗阻端以上肝內外膽管輕、中度擴張。

2.2EHCC病理結果

Ⅰ級11例，病灶ROI平均面積約為(9.49± 5.09) cm2(2.46～18.49 cm2)；Ⅱ級11例，ROI平均面積為(7.09±3.76) cm2(3.08～14.22 cm2)，Ⅲ級13例，ROI平均面積(9.98±8.44) cm2(2.71～31.54 cm2)。

2.3DKI參數(shù)與EHCC病理分級的關系

參照EHCC病理結果，計算不同分化程度腫瘤實質組織的D、K值，并分析相關參數(shù)值在不同分化程度組別間的差異。Ⅰ級病灶D、K值分別為(1.56±0.08)×10–3mm2/s、0.38±0.07；Ⅱ級D、K值為(1.47±0.09)×10–3mm2/s、0.51±0.08、Ⅲ級分別為(1.39±0.07)×10–3mm2/s、0.66±0.08。

DKI相關參數(shù)D值在高、中、低分化EHCC中存在統(tǒng)計學差異(P＜0.001)，隨著病理分化程度的降低，D值逐漸降低，兩者呈正相關，相關系數(shù)為0.672；K值在不同病理分級的EHCC中存在統(tǒng)計學差異(P＜0.001)，隨著病理分化程度的降低，K值逐漸增大，兩者為負相關，相關系數(shù)為0.848。ROC曲線方法得到參數(shù)D、K值的曲線下面積分別為0.860和0.951，兩者差異存在統(tǒng)計學意義(P＜0.001)(表1；圖4, 5)。

表 1 D、K值與EHCC病理分級的相關性Tab.1 Correlation between D、K values for pathologic grade of EHCC

圖1　 男，63歲，中上腹隱痛不適伴鞏膜黃染2周。臨床診斷：阻塞性黃疸。行膽管癌根治切除術，術后病理示：膽總管中段高分化腺癌。K、D值分別為：0.31，1.59×10–3mm2/s (箭) 圖2 女，72歲。中上腹不適伴皮膚鞏膜黃染20 d。臨床診斷：阻塞性黃疸，肝門部占位。行肝門部膽管癌根治切除術，術后病理示：肝門部中分化膽管腺癌。K、D值分別為0.46和1.54×10–3mm2/s (箭) 圖3 男，75歲。上腹不適、目黃、尿黃伴消瘦半月。臨床診斷：黃疸待查。行肝門部膽管癌姑息性切除術(剖腹探查、肝門部結節(jié)切除活檢術)，術后病理示：肝門部低分化膽管腺癌。K、D值分別為：0.67和1.31×10–3mm2/s (箭)Fig.1 MR images of a 63-year-old man with an surgically verified EHCC of grade Ⅰ.D and K were parametric maps calculated from diffusion-kurtosis imaging data.The calculated values of D and K for the manually drawn ROIs for the EHCC were 0.31, 1.59×10–3mm2/s, respectively (arrow).Fig.2 MR images of a 72-year-old female with an surgically verified EHCC of grade Ⅱ.D and K were parametric maps calculated from diffusion-kurtosis imaging data.The calculated values of D and K for the manually drawn ROIs for the EHCC were 0.46, 1.54×10–3mm2/s, respectively (arrow).Fig.3 MR images of a 72-year-old female with an surgically verified EHCC of grade Ⅱ.D and K were parametric maps calculated from diffusion-kurtosis imaging data.The calculated values of D and K for the manually drawn ROIs for the EHCC were 0.67, 1.31×10–3mm2/s, respectively (arrow).

3　 討論

3.1擴散模型

既往臨床多使用DWI單指數(shù)模型描述生物組織水分子運動，通過ADC值反映DWI圖像信號衰減。近年來，隨著對生物組織水分子運動研究的深入，認識到水分子的運動實際上由于細胞膜、細胞器、細胞內外間隔等擴散障礙物的影響，表現(xiàn)為復雜的非高斯擴散。于是研究出現(xiàn)了更準確的非高斯擴散模型。

體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)雙指數(shù)模型描述病變組織內真實水分子擴散運動，認為具有一定的可行性，IVIM相關參數(shù)一定程度反映了物質微觀組成結構[12-13]。但有學者指出，雖然雙指數(shù)模型屬于一種非高斯擴散模型，但是信號衰減被認為是基于兩個高斯分布的水分子擴散的疊加，這兩個水分子池的真正屬性難以評估[14-15]。因此，為了評估水分子運動偏離高斯分布的程度，引入了新的統(tǒng)計量“峰度”，出現(xiàn)了擴散峰度成像模型。

DKI是基于擴散張量成像(diffusion-tensor imaging, DTI)技術的拓展，DTI技術描述水分子運動基于高斯擴散理論，假定水分子運動是存在于單室模型內的高斯擴散，圖像信號呈單指數(shù)函數(shù)衰減，描述其擴散分布為“二階三維擴散張量”。Rosenkrantz等[4]對離體新鮮肝細胞癌及前列腺癌與正常組織對照的研究采用了5個b值(0、500、1000、1500、2000 s/mm2)和3個擴散敏感梯度場[16]。Pentang等[17]在腎臟的可行性研究中采用3個b值(0、300、600 s/mm2)及30個擴散敏感梯度場?？傊共緿KI成像參數(shù)差異較大，尚未形成統(tǒng)一標準。目前普遍認為腹部DKI至少需要3個不同的b值和15個梯度方向，最大的b值應≥2000 s/mm2。

圖4　，5 DKI參數(shù)D、K值ROC曲線圖。兩者曲線下面積分別為0.860、0.951Fig.4, 5 Results of ROC analysis for DsKI-derived Parameters.Area under the curve for D and K were 0.860, 0.951, respectively (P=0.000).

3.2DKI參數(shù)D、K值在EHCC分級中的價值初探

目前，DKI探討腫瘤病理分級的研究多應用于中樞神經系統(tǒng)。DKI應用于腦膠質瘤的研究中，Raab等[11]首先采用DKI技術對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級星形細胞瘤進行回顧性研究，結果K值隨腫瘤惡性程度升高而增加，ADC值隨腫瘤惡性程度升高而降低；ROC曲線分析示K值ROC曲線下面積最大，K值區(qū)分高、低級別膠質瘤的診斷效能最佳；該研究據此認為DKI可以描述不同級別膠質瘤組織細微結構的改變，有助于膠質瘤分級。在腦星形細胞瘤分級中的應用發(fā)現(xiàn)腫瘤實質部分K值有助于區(qū)分高低級別星形細胞瘤[18]。在腹部的應用研究中，Quentin等[7]比較DKI與傳統(tǒng)DWI，評價兩者區(qū)分前列腺外周帶良惡性病變、診斷前列腺癌分化程度的可行性。研究發(fā)現(xiàn)：相對于ADC值和D值，K值在區(qū)分前列腺癌與良性前列腺增生的敏感度更高；在診斷前列腺癌分化程度方面也表現(xiàn)出了高敏感性。Rosenkrantz等[19]應用DKI技術對前列腺外周帶癌的初步研究亦發(fā)現(xiàn)：癌灶與外周帶正常組織、Gleason指數(shù)高癌灶與Gleason低者相比，癌灶及Gleason指數(shù)高的癌灶其M K值均明顯高于對照組的正常組織及Gleason低者。綜上所述，惡性腫瘤具有較復雜的組織細胞學結構；K值能反映腫瘤組織結構的復雜性。

本研究首次應用DKI定量參數(shù)來評估EHCC病理分級，與既往研究表現(xiàn)出了類似結果：K值較D值描述組織擴散信息更精確。

應用DKI模型所得參數(shù)D與DWI單指數(shù)模型所得ADC相似，隨著腫瘤分化程度的降低，D值也降低，兩者呈正相關。D值反映的是單純水分子運動，在對ADC值及細胞密度相關性的研究中發(fā)現(xiàn)[20]，惡性腫瘤細胞增殖旺盛，細胞排列緊密、間隙小，細胞核增大，核異型性明顯，核漿比增高。隨著EHCC病理分化程度降低，腫瘤惡性程度逐漸增加，因此低分化EHCC擴散受限明顯，表現(xiàn)為低分化者D值較高、中分化者顯著低，本研究中分別為(1.39±0.07)×10–3mm2/s、(1.47±0.09)× 10–3mm2/s、(1.56±0.08)×10–3mm2/s，然而D值與病理分級的相關性稍差，相關系數(shù)為0.672，采用ROC曲線得到D值曲線下面積為0.860，D值對于區(qū)分EHCC病理分級具有中等度診斷價值。

此外，DKI引入了一個重要的參數(shù)K來評估EHCC，研究發(fā)現(xiàn)惡性程度高者K值明顯高于惡性程度低者，分別為0.66±0.08、0.51±0.08、0.38±0.07。采用ROC曲線下方法分析得出K值曲線下面積為0.951，K對于EHCC病理分化程度具有高診斷效能。這與既往對膠質瘤、前列腺癌等的研究結果類似。K值作為應用最廣泛的DKI參數(shù)，采用多個b值且方向相同的梯度方向上的平均值，反映組織不均質性，其大小與感興趣區(qū)內組織結構的復雜程度成正比。腫瘤組織內細胞異型性、細胞核多形性越明顯，間質血管增生越豐富，則K值越大。隨著EHCC分化程度降低，腫瘤的惡性程度越高，腫瘤組織由于新鮮血管的生成、腫瘤細胞增殖、壞死、變性導致其不均質性越明顯。K值從微觀水平反映了病變組織結構的變化。

研究證實DKI 定量參數(shù)D、K可以用來描述EHCC微觀結構的改變，間接反映腫瘤惡性程度，且K值的準確性優(yōu)于D值(0.951和0.860)。

結論：病變組織微觀結構變化常早于大體形態(tài)學改變，研究證實DKI基于非高斯擴散基礎，可以描述組織非高斯擴散特性，較普通單指數(shù)模型更好擬合圖像信號衰減，量化相關參數(shù)，揭示組織異質性。肝外膽管癌DKI技術可在活體評價其病理分級，早期診斷疾病、定量觀察病情進展，對于指導臨床治療、評估預后，提供了有意義的參考，在今后的研究中還需要進一步評估其在腹部成像中的應用價值。

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DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.01.007

文獻標識碼：A

中圖分類號：R445.2；R575.7

收稿日期：2015-07-16

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