周靜超　劉春生　周丁華　童衛(wèi)杭　王丹

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蒙特卡洛模擬評價頭孢曲松給藥方案

周靜超劉春生周丁華童衛(wèi)杭王丹

【摘要】目的本研究應(yīng)用頭孢曲松的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，通過蒙特卡洛模擬比較頭孢曲松不同給藥方案中傳統(tǒng)輸注法、延長輸注法和兩步輸注的藥效學(xué)，指導(dǎo)臨床用藥，獲得臨床最佳給藥方案。方法收集文獻(xiàn)中已獲得的膿毒癥患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，利用蒙特卡洛模擬應(yīng)用軟件Crystal Ball(7.2.2)模擬10 000個“患者”的治療試驗(yàn)，得出并比較不同給藥方案在不同MIC值下的達(dá)標(biāo)概率(PTAs)，并結(jié)合Cmax/MIC值綜合評價臨床效果，選出最佳方案。結(jié)果所有不同劑量的給藥方案中，延長輸注法和兩步輸注法的達(dá)標(biāo)概率(PTA)相似，兩者的PTA與Cmax/MIC都低于傳統(tǒng)輸注法。當(dāng)0.016≤MIC≤2時，2 g/24 h、1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法與1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA與Cmax/MIC≥4的概率約為100%;當(dāng)2＜MIC≤5時，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA比2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法最多高18%左右，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA約大于60%，但對于Cmax/MIC≥4的概率，2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法比1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法最多高97%; 當(dāng)5＜MIC≤8時，2 g/24 h與1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA與Cmax/MIC≥4的概率都很小，達(dá)不到有效的藥效學(xué)目標(biāo)。而對于2 g/12 h傳統(tǒng)輸注法，當(dāng)MIC≤8時，PTA≥89.15%;當(dāng)MIC≤5時，Cmax/MIC≥4的概率在77.52%以上，當(dāng)MIC＞5時，Cmax/MIC≥4的概率逐漸降低。結(jié)論結(jié)合臨床實(shí)際和Cmax/MIC，當(dāng)0.016≤MIC≤1時，較輕度感染，應(yīng)采取1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法;當(dāng)1＜MIC≤3時，中度感染，應(yīng)采取2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法;當(dāng)3＜MIC≤8時，較急重度感染，應(yīng)采取2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法。

【關(guān)鍵詞】頭孢曲松;傳統(tǒng)輸注;延長輸注;兩步輸注;蒙特卡洛;達(dá)標(biāo)概率

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膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥，當(dāng)細(xì)菌入血后引起的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥具有高發(fā)病率和死亡率，50%診斷為嚴(yán)重膿毒癥的病人將在住院期間死亡［1］，臨床醫(yī)師廣泛尋找有效治療膿毒癥的藥物與方法。膿毒癥能改變抗生素的藥代動力學(xué)［1－3］，因此臨床上獲得膿毒癥患者的藥代動力學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)臨床用藥。頭孢曲松為第三代頭孢菌素類抗生素，對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌都有強(qiáng)大抗菌活性，是臨床治療膿毒癥、敗血癥等危重患者感染的常用藥物。因此，對于危及生命的感染，頭孢曲松的合理有效用藥至關(guān)重要。頭孢曲松同其他β內(nèi)酰胺類抗生素一樣，為時間依賴性抗生素，頭孢曲松的殺菌作用依賴于體內(nèi)游離血藥濃度大于病原菌最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時間占給藥間隔時間的百分比(% fT＞MIC)。體內(nèi)外模型將% fT＞MIC≥60%時，視為藥效學(xué)達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)的概率值稱為達(dá)標(biāo)概率(the probability of target attainment，PTA)。臨床上為獲得最理想的殺菌效果，提出了3種優(yōu)化方案:增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間［4］。但是否三種方案都能提高頭孢曲松的達(dá)標(biāo)概率，仍需要驗(yàn)證。因此，應(yīng)用蒙特卡洛模擬方法計算評價不同優(yōu)化方案對頭孢曲松達(dá)標(biāo)概率的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料蒙特卡洛模擬的應(yīng)用軟件Crystal ball7.2.2(Decisioneering Inc，Denver，CO) ;磷霉素藥效學(xué)評價指標(biāo)為%fT＞MIC和Cmax/MIC。見表1。

表1　不同給藥方案的具體給藥方式

1.2方法

1.2.1PK參數(shù):本次研究采用膿毒癥患者的PK參數(shù)，進(jìn)行蒙特卡洛模擬［6］: Cmax為(204.9±31.3) mg/L; t1/2為(6.4±1.1) h;清除率(CL)為(2.478± 0.702) L/h，分布容積(Vd)為(20±3.3) L。在模擬期間，假設(shè)藥代動力學(xué)參數(shù)清除率(CL)，分布容積(Vd)，t1/2服從對數(shù)正態(tài)分布。

1.2.2計算方法及公式:對于上述給藥方案，均計算% fT＞MIC＞60%的PTA和Cmax/MIC≥4的概率; %fT＞MIC和Cmax/MIC的計算均應(yīng)用一室模型［7］進(jìn)行模擬，由于頭孢曲松對大多數(shù)細(xì)菌的MIC都在0.016～1 mg/L的范圍內(nèi)，僅對金黃色葡萄球菌的MIC為4～8 mg/L，因此對于傳統(tǒng)輸注法、延長輸注法及兩步輸注法均計算當(dāng)MIC為0.016～8 mg/L時的PTA延長輸注法的%fT＞MIC的計算采用公式1［5］:

TINF=延長輸注的給藥時間(h)，ln=自然對數(shù)，R0=給藥速度(給藥劑量Dose/TINF，mg/h)，CL=血漿清除率(L/h)，MIC=最隔(h)。傳統(tǒng)半小時輸注的%fT＞MIC的計算采用公式2［6］最小抑菌濃度(mg/L)，Vd=分布容積(L)，e=自然常數(shù)，DI=給藥間

ln是自然對數(shù)，dose是用藥劑量，Vd是藥物表觀分布容積，MIC是最低抑菌濃度，t1/2為藥物清除半衰期，DI是藥物使用間期。

兩步輸注法的%fT＞MIC的計算參照公式3、4［7］:

如果在第二步滴定中磷霉素藥物濃度低于MIC采用公式3:

如果在第二步滴定結(jié)束后磷霉素藥物濃度低于MIC采用公式4:

Cmax/MIC的計算采用公式5:

T1、T2分別為第一步、第二步給藥時間(h)，R01、R02分別為第一步、第二步給藥速度(mg/h)，CL為清除率(L/h)，V為分布容積(L)，exp為指數(shù)，DI為給藥間隔(h)。

表2　頭孢曲松不同給藥方案的達(dá)標(biāo)概率　%

2　結(jié)果

2.1頭孢曲松1 g/24 h不同給藥方式的達(dá)標(biāo)概率

常規(guī)給藥劑量1 g/24 h不同給藥方式中，延長輸注法與兩步輸注法PTA趨于一致，低于傳統(tǒng)輸注法。當(dāng)0.016≤MIC≤0.512時，傳統(tǒng)輸注法略高于延長輸注法和兩步輸注法，都接近100%，當(dāng)1≤MIC≤2時，傳統(tǒng)輸注法的PTA高出其他兩種方式約6%～8%。當(dāng)3≤MIC≤8時，三種給藥方式的PTA都很低，最終降低至0。見表2、圖1。

2.2頭孢曲松1 g/24 h不同給藥方式Cmax/MIC≥4的概率以上三種不同給藥方案中，當(dāng)1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法的Cmax/MIC≥4的概率大于延長輸注法和兩步輸注法。由圖1、圖2可知，1 g/24 h頭孢曲松傳統(tǒng)輸注法顯著優(yōu)于延長輸注法和兩步輸注法，而對于磷霉素、美羅培南、哌拉西林等藥物，兩步輸注法與延長輸注法是優(yōu)于傳統(tǒng)輸注法的。因此需要比較頭孢曲松不同給藥方案傳統(tǒng)輸注法的PTA和Cmax/MIC。見表2、圖2。

圖1　頭孢曲松1 g/24 h不同給藥方式的達(dá)標(biāo)概率

圖2　頭孢曲松1 g/24 h不同給藥方式Cmax/MIC≥4的概率

2.3頭孢曲松不同給藥方案的達(dá)標(biāo)概率在1 g/24 h、2 g/24 h、1 g/12 h傳統(tǒng)輸注三種不同給藥方案中，2 g/24 h與1 g/12 h傳統(tǒng)輸注高于1 g/24 h傳統(tǒng)輸注，最多高出85%。當(dāng)0.016≤MIC≤3時，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注的達(dá)標(biāo)概率約為100%，當(dāng)3＜MIC≤5時，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注的PTA大于2 g/24 h和1 g/24 h傳統(tǒng)輸注，只有1 g/12 h傳統(tǒng)輸注的PTA大于50%，當(dāng)5＜MIC≤8時，三種給藥方案的達(dá)標(biāo)概率都很低。而對于2 g/12 h傳統(tǒng)輸注，當(dāng)0.016≤MIC≤6時，PTA約為100%，當(dāng)6＜MIC≤8時，PTA大于89.15%。見表2、圖3。

圖3　頭孢曲松不同給藥方案的達(dá)標(biāo)概率

2.4頭孢曲松不同給藥方案Cmax/MIC≥4的概率當(dāng)0.016≤MIC≤2時，四種給藥方案Cmax/MIC≥4的概率約為100%，2＜MIC≤8時，當(dāng)2 g/24 h與2 g/12 h傳統(tǒng)輸注法概率相同，均大于1 g/24 h和1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法。因此，由圖3、圖4可知，當(dāng)0.016≤MIC≤2時，2 g/24 h、1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法與1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA與Cmax/MIC≥4的概率約為100%;當(dāng)2＜MIC≤5時，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA 比2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法最多高18%左右，1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA約大于60%，但對于Cmax/MIC≥4的概率，2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法比1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法最多高97%;當(dāng)5＜MIC≤8時，2 g/24 h與1 g/12 h傳統(tǒng)輸注法的PTA與Cmax/MIC≥4的概率都很小，達(dá)不到有效的藥效學(xué)目標(biāo)。而對于2 g/12 h傳統(tǒng)輸注法，當(dāng)MIC≤8時，PTA≥89.15%;當(dāng)MIC≤5時，Cmax/MIC≥4的概率在77.52%以上，當(dāng)MIC＞5時，Cmax/MIC≥4的概率逐漸降低。見表2、圖4。

圖4　頭孢曲松不同給藥方案Cmax/MIC≥4的概率

3　討論

頭孢曲松與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，屬于時間依賴性抗生素，抗生素后效應(yīng)很短，治療方案的PTA越大，臨床治療效果越好。臨床上常采用不同給藥劑量、給藥間隔和輸注時間等方案致力于研究膿毒癥的最佳給藥方案。下面，具體分析比較不同給藥方式及給藥方案的達(dá)標(biāo)概率。

本研究收集頭孢曲松的藥代動力學(xué)參數(shù)，然后通過蒙特卡洛進(jìn)行藥效學(xué)模擬。延長輸注法與傳統(tǒng)輸注法PTA接近，傳統(tǒng)輸注法的PTA與Cmax/MIC≥4的概率高于其他兩種方式。結(jié)合不同給藥方案的PTA 與Cmax/MIC≥4的概率綜合考慮，當(dāng)0.016≤MIC≤1時，較輕度感染，應(yīng)采取1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法;當(dāng)1＜MIC≤3時，中度感染，應(yīng)采取2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法;當(dāng)3＜MIC≤8時，較急重度感染，應(yīng)采取2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法。為了使β內(nèi)酰胺類抗生素獲得理想的藥效學(xué)目標(biāo)，曾經(jīng)提出了3種方案［8］，即:增加每次給藥劑量、增加每天給藥次數(shù)及延長每次給藥時間。有研究表明［9］，在日劑量相同的條件下，延長輸注法與兩步輸注法可增強(qiáng)半衰期較短抗生素的殺菌效果，如美羅培南、哌拉西林、磷霉素等。而對于t1/2較長的藥物，如頭孢曲松(t1/2)約為7 h，經(jīng)蒙特卡洛模擬結(jié)果可知，快速靜脈滴注的傳統(tǒng)方法在PTA與Cmax/MIC≥4的概率方面都優(yōu)于延長輸注法和兩步輸注法，可以達(dá)到較高的Cmax和PTA，及較短的Tmax，在初始治療獲得更好的殺菌能力，對于重癥感染更能爭取治療時間，并且傳統(tǒng)輸注法靜脈滴注時間短，方便快捷。

對于輕度感染，1 g/24 h傳統(tǒng)輸注法給藥可達(dá)到有效的PTA和Cmax;對于中度感染，增加每次的給藥劑量比增加每天的給藥次數(shù)能達(dá)到更高的PTA、Cmax及更短的Tmax，在治療初期即可獲得較好的殺菌能力，對于急性感染患者更具有針對性;對于重度感染及多重感染，MIC較高，2 g/24 h傳統(tǒng)輸注法無法保證有效的PTA，因此，臨床給藥需要增加每天的給藥次數(shù)，采用2 g/12 h傳統(tǒng)輸注法給藥，能大大增加患者的病原學(xué)治愈率，防止疾病復(fù)發(fā)。

此次研究應(yīng)用蒙特卡洛模擬10 000個“患者”的臨床試驗(yàn)，并結(jié)合獲得的微透析取樣的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，從群體學(xué)基礎(chǔ)上評價磷霉素的藥效。蒙特卡洛能把不可能達(dá)到的n個“患者”的臨床試驗(yàn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，節(jié)省人力物力，且操作迅速，真實(shí)可靠，為優(yōu)化給藥方案，指導(dǎo)臨床用藥帶來了很大的便利。蒙特卡洛模擬作為一種有效的PK/PD評價方法，需要緊密結(jié)合臨床實(shí)踐，以便更好的指導(dǎo)臨床用藥。

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·藥物研究·

(收稿日期:2015－07－18)

通訊作者:王丹，100088北京市，中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.047

【中圖分類號】R 59

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 04－0614－04

項目來源:國家自然基金青年科學(xué)基金(編號: 81301662) ;中國博士后科學(xué)基金會基金(編號:2013M532151)

作者單位: 100088北京市，中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院