姚 歡

大連第五人民醫(yī)院心內(nèi)一科

Rho激酶抑制劑對(duì)老年心衰患者心室重塑的影響

姚 歡

大連第五人民醫(yī)院心內(nèi)一科

目的：心力衰竭是許多心血管患者自然發(fā)展的終末階段，心肌受損后心肌組織中多條信號(hào)調(diào)節(jié)途徑被激活，導(dǎo)致心肌重構(gòu)，Rho激酶通過(guò)多種血管活性物質(zhì)相互作用，直接參與心血管疾病的病理過(guò)程。法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的小分子Rho激酶抑制劑，可拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮，有效擴(kuò)張血管，改善心衰，糾正心律失常。本研究旨在探討Rho激酶抑制劑對(duì)老年心衰患者心室重塑的影響，為臨床治療提供依據(jù)。方法：通過(guò)觀察200例老年心衰患者，年齡60～80歲，入選患者隨機(jī)分為2組，治療組和對(duì)照組。兩組均給予心衰常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾靜脈點(diǎn)滴，每次60mg，每日1次，應(yīng)用療程為10天。在3個(gè)月后檢測(cè)兩組左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚(LVPWT)。治療前后測(cè)定血NT-proBNP。結(jié)果：治療后3個(gè)月時(shí)治療組較對(duì)照組左室舒張末期內(nèi)徑、室比(59.83±12.75)mm,P＜0.05；(10.76±1.23)mm比(12.55±1.87)mm,P＜0.05；(10.01±1.22)mm比(12.33±1.64)mm,P＜0.05；（996.78±234.68）比1998.92±314.25，P＜0.05]。左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著升高,(52.68±10.12)%比(45.36±11.64)%,P＜0.05。

心衰 法舒地爾 心室重塑

充血性心力衰竭是各種病因所致的心臟病終末階段的一組復(fù)雜臨床綜合征。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵的病理生理機(jī)制包括Rho/Rho激酶通路的參與[1]。Rho激酶（ROCKs）通過(guò)多種血管活性物質(zhì)相互作用，影響平滑肌細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)，直接參與心血管疾病的病理過(guò)程。法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的小分子Rho激酶抑制劑，可拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮，有效擴(kuò)張血管，改善心衰，糾正心律失常[2]。本研究旨在探討Rho激酶抑制劑對(duì)老年心衰患者心室重塑與心律失常的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1．1 臨床資料選取200例2012年3月～2014年3月我院心內(nèi)科住院治療的老年CHF患者，男87例、女113例，年齡60～80(72．7±7．2)歲，病程(10．4±2．5)年。隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。兩組患者性別、年齡、病情及心功能分級(jí)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：心力衰竭參照《臨床心臟病學(xué)》中充血性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[3]。心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)。

1.3 人選標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～80歲；③NYHA II～1V級(jí)；④同意參加實(shí)驗(yàn)并配合治療。⑤入院后均檢測(cè) NT-proBNP。60-75歲，NT-proBNP≥900pg/ml；＞75歲，NT-proBNP≥1800pg/ml

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的腎、肝等重要臟器功能衰竭者②有急性出血傾向患者及過(guò)敏體質(zhì)者；③妊娠或哺乳期婦女；④有精神異常及不愿合作者；患者依從性差，未滿觀察期而中斷治療者。；⑤NT-proBNP＜300pg/ml

2 方法

2.1 治療方法：兩組均給予心衰常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾靜脈點(diǎn)滴，每次60mg，每日1次，應(yīng)用療程為10天。

2.2 觀察指標(biāo)和方法

2.2.1 一般指標(biāo)：用藥過(guò)程中觀察并記錄患者的癥狀、體征、心率、血壓及不良反應(yīng)，治療前后常規(guī)測(cè)定血NT-proBNP、電解質(zhì)、血脂、血糖、肝、腎功能及心電圖。

2.2.2 主要觀察指標(biāo)：兩組治療前當(dāng)日和治療后3個(gè)月分別行超聲心動(dòng)圖檢查和動(dòng)態(tài)心電圖及血漿 NT-proBNP檢測(cè)。①超聲心動(dòng)圖：LVDd、LVSd、LVEF、IVST、LVPWT。②24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)：觀察各種心律失常的發(fā)生情況。③抽取靜脈血，EDTA抗凝，采用熒光免疫測(cè)試法測(cè)定血漿NT-proBNP水平。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSSl3．0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同組治療前后及組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 基線資料：治療組(n=105)和對(duì)照組(n=95)在年齡、性別、危險(xiǎn)因素、血壓、心率、心功能Killip分級(jí)、入院時(shí)NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)： 與治療前比較，治療組各指標(biāo)均有顯著改善(P＜0.05或P＜0.01)，而對(duì)照組無(wú)明顯改善(均P＞0.05)。與對(duì)照組治療后比較，治療組LVEF顯著增高(P＜0．05)，LVDd、IVST、LvPWT、NT-proBNP均顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組心臟超聲指標(biāo)及NT-proBNP比較

表1 兩組心臟超聲指標(biāo)及NT-proBNP比較

注：與同組治療前比較，①p＜0.05.②p＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，③p＜0.05.④p＜0.01

組別 n LVDd（mm） LVEF(%) IVST(mm） LVPWT(mm） NT-proBNP(pg/ml）治療組 105 治療前 61.02±10.72 42.55±11.18 13.01±1.49 12.58±1.56 2028.86±288.63治療后 51.86±10.52①52.68±10.12①③10.76±1.23①③10.01±1.22①③996.78±234.68②④對(duì)照組 95 治療前 60.96±12.88 43.10±10.97 12.87±1.75 12.45±1.67 2086.09±312.45治療后 59.83±12.75 45.36±11.64 12.55±1.87 12.33±1.64 1998.92±314.25

3.3 不良反應(yīng)：治療組有 3例在治療中有輕微頭痛,未予特殊處置。所有觀察患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論：

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟病的嚴(yán)重階段，心肌受損后通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和多種細(xì)胞因子的生成，使心肌組織中多條信號(hào)調(diào)節(jié)途徑被激活，導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心律失常。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵的病理生理機(jī)制包括Rho/Rho激酶通路的參與。Rho激酶定義為GTP結(jié)合蛋白R(shí)ho效應(yīng)分子之一。心衰時(shí)心肌組織RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)明顯增高。Rho激酶（ROCKs）通過(guò)多種血管活性物質(zhì)相互作用，影響平滑肌細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)，直接參與心血管疾病的病理過(guò)程[9]。 動(dòng)物模型，Rho激酶參與血管痙攣，動(dòng)脈硬化，缺血/再灌注損傷，高血壓，肺動(dòng)脈高壓，缺血性中風(fēng)和心衰的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并可增加中樞交感神經(jīng)活動(dòng)。因此，Rho激酶是心血管疾病重要的治療靶點(diǎn)[4]。

法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的小分子Rho激酶抑制劑，因?yàn)槠渌沙谄交〉淖饔貌荒芡耆媒?jīng)典的鈣離子拮抗來(lái)解釋，最初曾把它們的作用歸結(jié)為細(xì)胞內(nèi)Ca拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，心衰大鼠隨著心功能的惡化，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯升高，RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)。Rho激酶抑制劑明顯改善心功能，降低RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)的同時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度卻無(wú)明顯變化，提示Rho/Rho激酶信號(hào)通路與心衰密切相關(guān)[5]。 Rho激酶抑制劑通過(guò)阻斷ROCKs對(duì)肌球蛋白輕鏈磷酸酶的抑制作用，抑制鈣敏化效應(yīng)，可拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮，有效擴(kuò)張血管，改善心衰。

本研究選擇老年患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用Rho激酶抑制劑法舒地爾治療，結(jié)果顯示3個(gè)月時(shí)患者LVDd、IVST、LvPWT、NT-proBNP均顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)，LVEF顯著增高(P＜0.05)。同時(shí)室性心律失常發(fā)生率有明顯降低。均說(shuō)明對(duì)于老年心衰患者，Rho激酶抑制劑法舒地爾干預(yù)可抑制心衰患者左室的擴(kuò)張和纖維化,防止左室重構(gòu)的發(fā)生。同時(shí)減少室性心律失常的發(fā)生。Rho激酶抑制劑應(yīng)該不僅能治療心力衰竭，而且能有效防止心力衰竭患者左室重構(gòu)。

本研究治療組有3例在治療中有輕微頭痛,未予特殊處置。所有觀察患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。說(shuō)明法舒地爾在老年心衰患者中應(yīng)用耐受性好，副反應(yīng)發(fā)生率低，非常安全，臨床應(yīng)用前景廣闊。

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1672-5018（2016）09-046-02