王志武　王靜怡　胡建　楊俊泉　馮計辰　李國歡　劉春秋　邢影　張憲輝

063000　河北省唐山市人民醫(yī)院

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·論著·

肺癌三維適形放療發(fā)生放射性肺損傷早期預(yù)測因素分析

王志武王靜怡胡建楊俊泉馮計辰李國歡劉春秋邢影張憲輝

063000河北省唐山市人民醫(yī)院

【摘要】目的探討接受三維適形放療肺癌患者發(fā)生≥2級放射性肺損傷(RILI)的早期預(yù)測因素。方法2013年1月至2015年1月，共納入接受放療的肺癌患者154例，收集一般臨床信息、放療劑量學(xué)參數(shù)，檢測放療前及放療2周后血漿轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。根據(jù)NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行RILI分級，以放療結(jié)束后發(fā)生的≥2級RILI作為終點事件，采用Logistic回歸模型分析RILI發(fā)生的相關(guān)危險因素。結(jié)果154例中≥2級RILI的發(fā)生率為27.3%。單因素分析顯示全肺V5、V20、平均肺劑量(MLD)以及放療2周后血漿TGF-β1水平與RILI的發(fā)生相關(guān)。多因素分析顯示全肺MLD和TGF-β1是≥2級RILI的獨立危險因素(χ2=21.987，9.559，P<0.01)。結(jié)論全肺MLD和放療2周后血漿TGF-β1水平與≥2級RILI發(fā)生密切相關(guān)，為≥2級RILI的早期預(yù)測因素。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；放療；放射性肺損傷；因素分析；TGF-β1

肺癌是國內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一。放射治療是肺癌治療的重要手段。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)是肺癌放療主要的限制性毒性反應(yīng)，≥2級RILI的發(fā)生率為2%～37%[1]，RILI的發(fā)生會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成治療的中斷，甚至?xí)＜盎颊呱?，是肺癌患者的獨立預(yù)后不良因素[2]。準(zhǔn)確預(yù)測RILI，早期采取有針對性地預(yù)防措施，可在一定程度上避免RILI發(fā)生。RILI的發(fā)生是一個復(fù)雜過程，常常受到多因素的影響，不同患者之間發(fā)生RILI的風(fēng)險存在明顯的個體差異，單一因素往往不能準(zhǔn)確預(yù)測。本研究嘗試探討一般臨床資料、放療劑量學(xué)資料、檢測放療前及放療2周后血漿轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)濃度等多種因素與≥2級RILI的關(guān)系，尋找高敏感性和特異性的早期預(yù)測因素。

1資料與方法

1.1一般資料2013年1月至2015年1月，共154例肺癌病例納入本研究。至2015年4月，隨訪3～26個月，中位隨訪時間為17個月，隨訪率為100%。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的肺癌；不可手術(shù)或拒絕手術(shù)治療；卡氏評分≥60分；既往無胸部的放療史；預(yù)計生存期>6個月。

1.3臨床基本資料選擇臨床資料收集包括性別、年齡、吸煙史、臨床分期、腫瘤位置(周圍型或中央型)、卡瓦評分、治療模式(是否同期化療)。放療劑量參數(shù)包括雙肺V5、V20、雙肺平均劑量(MLD)。

1.4血漿TGF-β1檢測于放療前、放療2周時抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血漿中TGF-β1水平。TGF-β1試劑由上海中喬新舟生物科技有限公司提供，由美國Sciencell公司生產(chǎn)，具體操作步驟嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行。

1.5放療實施患者均核實采用仰臥位，熱塑體模固定，螺旋CT定位。應(yīng)用6-mV X射線進(jìn)行放射治療。3D-CRT計劃設(shè)計采用CT模擬定位并用三維治療計劃系統(tǒng)(Pinnacle)制定計劃。肺癌大體腫瘤體積(GTV)為模擬定位CT上顯示的病變，參考治療前胸部CT、PET-CT或纖維支氣管鏡等檢查結(jié)果，肺部原發(fā)灶在肺窗上(窗寬:1 600，窗位:-600)勾畫GTV，在縱隔窗(窗寬:400，窗位:20)縱隔淋巴結(jié)≥1 cm判定為陽性。肺內(nèi)病變范圍及縱隔受侵淋巴結(jié)區(qū)域作為微小病灶邊緣(CTV)，CTV基礎(chǔ)上外放5～10 mm為PTV。

1.6RILI評估放療過程中每周填寫治療觀察表，包括臨床癥狀、體征以及相關(guān)實驗室檢查；于治療第4周結(jié)束(約40 Gy)進(jìn)行CT掃描評估腫瘤及肺內(nèi)改變。治療結(jié)束后進(jìn)行規(guī)律隨訪，內(nèi)容包括臨床癥狀、體格檢查，實驗室檢查及CT掃描。根據(jù)美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3．0版標(biāo)準(zhǔn)對RILI進(jìn)行分級，以發(fā)生≥2級RILI作為終點事件。

1.6.1NCI CTCAE3.0急性放射性肺炎評價標(biāo)準(zhǔn)：1級: 無癥狀，僅有放射影像學(xué)表現(xiàn)；2級：有癥狀，但不影響日?；顒幽芰?ADL)；3級：有癥狀，影響ADL，需要吸氧； 4級：危及生命；需要機(jī)械通氣支持治療；5級：嚴(yán)重的放射性肺炎致死亡。

1.6.2NCI CTCAE3.0放射性肺纖維化評價標(biāo)準(zhǔn)：1級：輕微的放射影像學(xué)改變(或斑片狀或雙肺底改變)，影像學(xué)估計整個肺容積中發(fā)生纖維化的部分<25%；2級：斑片狀或雙肺底改變，影像學(xué)估計整個肺容積中發(fā)生纖維化的部分為25%～50%；3級：密度增高或廣泛浸潤、實變影，影像學(xué)估計整個肺容積中發(fā)生纖維化的部分為50%～75%；4級：影像學(xué)估計整個肺容積中發(fā)生纖維化的部分為>75%；呈蜂窩樣；5級：死亡。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，采用Logistic回歸模型進(jìn)行單因素分析，以P≤0.25為標(biāo)準(zhǔn)篩選變量進(jìn)入Logistic回歸模型行多因素分析。其中計量資料包括放療劑量學(xué)參數(shù)，血漿TGF-β1水平等采用受試者工作特征(receive operating characteristic，ROC)曲線分析曲線下面積(area under curve，AUC)評估其預(yù)測效度，并根據(jù)Youden指數(shù)判定最佳界值點，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為二元變量后納入Logistic回歸模型。放療劑量參數(shù)之間相關(guān)性分析，采用Pearson相關(guān)性檢驗。所有檢驗均為雙邊模式，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1RILI發(fā)生情況共發(fā)生42例≥2級RILI，發(fā)生率為27.3%，其中發(fā)生2級、3級和4級放射性肺損傷的患者分別為25例、16例和1例。

2.2影響RILI單因素分析定量資料根據(jù)ROC確定最佳分界點：MLD 17.7 Gy，V5 75%，V20 35%，放療前血漿TGF-β1 4.95 ng/ml，放療中血漿TGF-β1 8.25 ng/ml。單因素分析顯示放療劑量學(xué)參數(shù)，放療中血漿TGF-β1水平與RILI明顯相關(guān)：MLD (OR=6.000，95%CI=2.686～13.403，P<0.001)，V5(OR=3.673，95%CI=1.472～9.161，P=0.004)，V20 (OR=3.551，95%CI=1.602～7.873，P=0.001)，放療中血漿TGF-β1水平(OR=3.197，95%CI=1.493～6.8743，P=0.002)。見表1。

2.3影響RILI多因素分析以P≤0.25為標(biāo)準(zhǔn)篩選變量進(jìn)入Logistic回歸模型行多因素分析，共有年齡，是否同期放化療，放療劑量學(xué)參數(shù)以及放療中血漿TGF-β1水平可納入。其中，放療劑量學(xué)參數(shù)MLD，V5，V20兩兩之間存在明顯線性相關(guān)性(r值分別炎0.794、0.777、0.891，P<0.001)，篩選預(yù)測效力更高的MLD進(jìn)入分析。MLD(OR=9.197，95%CI=3.638～23.652，P=0.000)和放療中血漿TGF-β1水平(OR=4.000，95%CI=1.661～9.632，P=0.002)為>2級RILI的獨立預(yù)測因子。見表2。

表1　154例肺癌患者≥2級放射性肺損傷單因素分析

表2　154例肺癌患者≥2級放射性肺損傷多因素分析

3討論

本研究納入了154例接受三維適形放療的肺癌患者，探討一般臨床特征，放療劑量學(xué)因素及血漿TGF-β1水平與發(fā)生≥2級RILI的關(guān)系。單因素分析顯示放療劑量學(xué)參數(shù)，放療中血漿TGF-β1水平與RILI明顯相關(guān)，多因素分析顯示MLD和放療兩周后血漿TGF-β1水平為≥2級RILI的獨立預(yù)測因子，MLD≥17.7 Gy及放療中血漿TGF-β1水平≥8.25 ng/ml具有更高的RITL發(fā)生風(fēng)險。

放療劑量學(xué)參數(shù)與放射性肺損傷的相關(guān)性已被多項研究證實，并被廣泛應(yīng)用到臨床實踐中，但最佳的劑量參數(shù)指標(biāo)仍未確定。Bradley等研究[3]發(fā)現(xiàn)V20和MLD是放射性肺損傷的獨立預(yù)測因素，在Tsujino等[4]的研究中則發(fā)現(xiàn)V20是最優(yōu)的預(yù)測參數(shù)，而另外兩項研究則認(rèn)為V30是最佳的預(yù)測因子[5,6]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，放療技術(shù)從二維發(fā)展到三維適形，進(jìn)而發(fā)展到調(diào)強(qiáng)適形放療，這使得胸部放療中正常肺所接受的低劑量照射區(qū)增大，在多項研究中發(fā)現(xiàn)V5，V10，V13等低劑量體積參數(shù)對于RITL也有較好的預(yù)測效果[7]。因此，在我們的研究中納入了V5，V20和MLD三個劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者均與RITL的發(fā)生有一定的相關(guān)性，而且三者之間具有明顯的線性關(guān)系，進(jìn)一步ROC曲線分析顯示MLD的預(yù)測效力更高，而且，多因素分析證實MLD 為獨立的預(yù)測因子，這與王靜波等[8]國內(nèi)外多項研究結(jié)果類似，提示MLD是目前最成熟的預(yù)測RITL的劑量學(xué)參數(shù)。

TGF-β是肺纖維化過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)調(diào)節(jié)人類肺纖維母細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，人類接受胸部放療后常常出現(xiàn)持續(xù)的TGF-β1水平升高，其水平異常的持續(xù)時間往往提示正常組織損傷的程度[10]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β基因表達(dá)在放療后兩周內(nèi)即呈現(xiàn)快速增加的趨勢[11]?？紤]到放療后的指標(biāo)預(yù)測并不能幫助早期改變治療計劃，而只能被動的選擇密切觀察，因此，在本研究觀察了放療前，及放療2周時血漿TGF-β1水平與RITL的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療早期升高的TGF-β1水平是RITL獨立預(yù)測因子。類似的結(jié)果已在多個研究中被證實，但仍有一些研究的出了陰性的結(jié)論[12]。推測陰性結(jié)果的原因可能是腫瘤細(xì)胞也會導(dǎo)致血漿TGF-β1升高[13]，使其可能受到腫瘤進(jìn)展和消退的影響，從而影響其預(yù)測的準(zhǔn)確性，因此，聯(lián)合其他相關(guān)因素進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測是必要的。

一般臨床資料，包括性別、年齡、既往病史、體力狀況、肺功能情況等，是患者的重要信息，能全面反映出患者的機(jī)體代謝情況與特點。有多項研究發(fā)現(xiàn)，年齡，體力狀態(tài)評分，既往COPD病史等與RILI相關(guān)[8,14]，但在本研究中，我們并未有類似發(fā)現(xiàn)，這可能與部分臨床資料的收集來自于患者的主觀描述，比如COPD，而大部分患者對于自己疾病了解程度不佳，描述欠準(zhǔn)確，導(dǎo)致資料的客觀性受到影響，進(jìn)一步研究中我們擬采用客觀性的指標(biāo)來替代主管描述，比如收集肺功能的參數(shù)，肺動脈壓參數(shù)，治療前肺CT顯示的肺部炎癥范圍、類型及采用經(jīng)過科學(xué)驗證的量表等，使收集的資料更加全面，客觀，從而提高研究的科學(xué)性。

總之，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)MLD和放療2周時血漿TGF-β1水平可作為發(fā)生≥2級RILI的獨立預(yù)測因子，放療劑量參數(shù)與細(xì)胞因子聯(lián)合預(yù)測可能進(jìn)一步提高RILI的預(yù)測準(zhǔn)確性，本研究結(jié)果尚需多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實。

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(收稿日期：2015-09-09)

【中圖分類號】R 818.841

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)06-0851-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.015

項目來源:河北省中醫(yī)藥管理局科研課題(編號:2015051)