何雪冬，趙秋玲，于國(guó)偉*

(1．西部環(huán)境健康研究所，甘肅 蘭州 730030；2.西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730030)

腦梗死血清學(xué)危險(xiǎn)因素流行病學(xué)研究進(jìn)展

何雪冬1,2，趙秋玲1,2，于國(guó)偉1,2*

(1．西部環(huán)境健康研究所，甘肅 蘭州 730030；2.西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730030)

腦梗死(Cerebral Infarction)又稱(chēng)缺血性腦卒中,是腦血管疾病(Cerebrovascular Disease)的最常見(jiàn)類(lèi)型，約占全部腦血管疾病的70%.本病系由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙,導(dǎo)致腦組織缺血，缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損,有著較高的病死率和致殘率.隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快，社會(huì)、心理壓力的增加以及老齡化社會(huì)的到來(lái)，腦血管疾病的發(fā)病率呈逐年遞增.由于分子生物學(xué)的發(fā)展和新的檢驗(yàn)技術(shù)不斷的出現(xiàn)，人們對(duì)血清學(xué)與腦梗塞有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí).因此動(dòng)態(tài)觀察血清中的某些與腦梗塞有關(guān)的物質(zhì)對(duì)預(yù)防和控制腦梗死具有重大意義.

腦梗塞 ;危險(xiǎn)因素 ;血清學(xué)

所有腦梗塞病例中大約30%都是致死的,70%的幸存者偏癱,失語(yǔ)或患上其他殘疾[1].當(dāng)前大量醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明高同型半光氨酸(Hyperhomocysteine, HHCY)，超敏C-反應(yīng)蛋白(Hypersensitive3 C-reactive Protein, hs-CRP)D-二聚體(DD)等同于高血壓，糖尿病是心血管疾病(Cerebrovascular Disease)的重要危險(xiǎn)因素.

1 高同型半光氨酸(Hyperhomocysteine, HHCY)或稱(chēng)為同型半胱氨

1969年MC cully提出高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管性疾病的假說(shuō).此后，各國(guó)學(xué)者對(duì)同型半光氨酸與心腦血管疾病的相關(guān)關(guān)系做了大量研究.

1.1 同型半光氨酸的來(lái)源

同型半光氨酸是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,是一種含硫氨基酸,參與能量代謝與甲基化反應(yīng).血漿中同型半光氨酸高于15 μmol/L,稱(chēng)高同型半光氨酸血癥.同型半光氨酸與血管病變存在劑量依賴(lài)關(guān)系，成為動(dòng)靜脈血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.2011年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的腦卒中指南已將高同型半光氨酸血癥作為腦卒中一級(jí)預(yù)防的危險(xiǎn)因素[2].

1.2 同型半光氨酸可能存在的機(jī)制

有研究得出結(jié)論,體內(nèi)同型半光氨酸濃度升高，其勁動(dòng)脈硬化與狹窄現(xiàn)象隨之加重.令患者勁動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化，進(jìn)而發(fā)生腦梗死.在高同型半光氨酸水平的作用下,患者血管中的內(nèi)皮出現(xiàn)了斑塊脫落現(xiàn)象.之后其自身的脂質(zhì)細(xì)胞胞漿受損后全面填充血管，影響患者自身血管壁彈性，血小板在受損的地方累積，產(chǎn)生血栓.值得一提的是，同型半光氨酸還加強(qiáng)某些凝血因子的活性，進(jìn)而在根本上促進(jìn)了血栓的形成[3].同型半光氨酸能夠使血管產(chǎn)生內(nèi)皮素，導(dǎo)致血管痙攣，干擾谷胱甘肽合成，抑制蛋白C血栓調(diào)素的抗凝活性，還氧化產(chǎn)生自由基致血管壁增厚，管腔狹窄而易于形成血栓[4].

1.3 同型半光氨酸與腦梗死的關(guān)系

在劉建軍的實(shí)驗(yàn)中通過(guò)與健康對(duì)照組相比,研究組同型半胱氨酸含量明顯提高,與輕度神經(jīng)功能缺失患者相比,中度和重度神經(jīng)功能缺失患者同型半胱氨酸含量明顯提高,與小梗死患者相比,中度和大梗死患者同型半胱氨酸含量也明顯提高[5].在荊鑫鑫等人的實(shí)驗(yàn)中與初發(fā)組對(duì)比，復(fù)發(fā)組患者也發(fā)現(xiàn)同型半胱氨含量明顯提高[6].同時(shí)還有研究指出，同型半光氨酸水平與腦梗死分型與預(yù)后也有關(guān)系.濃度越高預(yù)后越差.根據(jù)TOAST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腦梗死患者進(jìn)行病因?qū)W分型發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死水平升高明顯.可見(jiàn)同型半光氨酸水平主要與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)[7].相關(guān)的分型與同型半光氨酸的關(guān)系如表1所示.

表1 病例組各亞型腦梗死患者HCY水平(μmol/L)的比較

1.4 存在的爭(zhēng)議

有實(shí)驗(yàn)提出不同的意見(jiàn),認(rèn)為高同型半光氨酸并不能增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8].也有研究稱(chēng)同型半光氨酸濃度與腦梗死嚴(yán)重程度無(wú)關(guān).目前,血漿中同型半光氨酸含量對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的研究還無(wú)一個(gè)確切的定論,但多項(xiàng)研究已經(jīng)證明,高同型半光氨酸可稱(chēng)為腦梗死復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10].

1.5 如何降低同型半光氨酸水平

大量研究表明,葉酸、維生素B12、B族維生素可控制或降低同型半光氨酸的含量.同時(shí)遺傳、營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食、疾病、藥物也會(huì)影響同型半光氨酸的代謝[9].

2 超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive3 C-reactive protein, hs-CRP)

2.1 超敏C反應(yīng)蛋白的來(lái)源

超敏C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物.臨床實(shí)驗(yàn)室采用了超敏感檢測(cè)技術(shù)，能準(zhǔn)確地檢測(cè)低濃度C反應(yīng)蛋白，提高了試驗(yàn)的靈敏度和準(zhǔn)確度.這不僅能區(qū)分低水平炎癥狀態(tài),還與動(dòng)脈粥樣硬化及急性腦梗死密切相關(guān).

2.2 超敏C反應(yīng)蛋白可能存在的機(jī)制

超敏C反應(yīng)蛋白水平與腦梗死嚴(yán)重程度有關(guān)，水平升高可加重病情.這可能與腦梗死患者出現(xiàn)缺血缺氧的癥狀有關(guān).而這些癥狀影響了腦細(xì)胞的代謝，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞壞死，最終引起一系列炎癥反應(yīng)，作為炎癥標(biāo)志物的超敏C反應(yīng)蛋白也出現(xiàn)顯著的上升.超敏C反應(yīng)蛋白不僅可以激活體內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)，而且能夠單獨(dú)釋放相關(guān)促單核細(xì)胞釋放因子，引起凝血機(jī)制失調(diào)，還可以促進(jìn)血小板聚集而產(chǎn)生血栓.所以說(shuō)超敏C反應(yīng)蛋白和腦梗死起到了相互促進(jìn)作用[11].超敏C反應(yīng)蛋白直接參與了血栓與動(dòng)脈粥樣硬化的形成.超敏C反應(yīng)蛋白會(huì)沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，與脂蛋白結(jié)合，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷，血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致管腔狹窄，進(jìn)而誘發(fā)腦梗死.

2.3 超敏C反應(yīng)蛋白與腦梗死的關(guān)系

江康的實(shí)驗(yàn)顯示,觀察組入院后不同時(shí)間的血清超敏C反應(yīng)蛋白水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此超敏C反應(yīng)蛋白成為了腦梗塞的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12].在李艷杰等人的研究中觀察組患者的超敏C反應(yīng)蛋白為(13.9±2. 25) mg/L，與對(duì)照組患者超敏C反應(yīng)蛋白水平之間的差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05).觀察組患者超敏C反應(yīng)蛋白越高，患者的梗塞面積越大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05).病情程度不同的腦梗死患者，超敏C反應(yīng)蛋白的水平越高，則患者的病情也就越危重，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)[13].也有研究稱(chēng)檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白水平不僅能夠確定患者是否處于高風(fēng)險(xiǎn)，也可給患者提供能夠干預(yù)的機(jī)會(huì).并且在評(píng)價(jià)了其他重要的相關(guān)變量之后，證明了超敏C反應(yīng)蛋白水平升高會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良.在王立志等人的研究中發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白升高組腦梗死患者90 d時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)不良，經(jīng)多因素分析(Logistic回歸)，校正了腦梗死嚴(yán)重程度及糖尿病等因素的影響后，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這表明超敏C反應(yīng)蛋白升高可能導(dǎo)致腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良[14].與之相同觀點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死溶栓24 h后超敏C反應(yīng)蛋白的趨勢(shì)與神經(jīng)系統(tǒng)功能結(jié)局有關(guān).24 h溶栓之后，超敏C反應(yīng)蛋白增高是一個(gè)消極的影響，可作為神經(jīng)功能的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[15].于是不少人認(rèn)為通過(guò)一些臨床干預(yù)使超敏C反應(yīng)蛋白控制在一個(gè)低水平，這樣可能會(huì)降低腦梗塞發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn).另外，還有研究結(jié)果顯示, 急性腦卒中存活患者在治療過(guò)程中 ,除了血壓 、神經(jīng)功能評(píng)分和Barthel指數(shù)得以逐步改善外 , 超敏C反應(yīng)蛋白值在發(fā)病后24 h達(dá)到高峰.隨病情好轉(zhuǎn) ,其數(shù)值呈明顯下降趨勢(shì) .而死亡組,神經(jīng)功能評(píng)分和Barthel指數(shù)則進(jìn)行性加重, 超敏C反應(yīng)蛋白值也呈上升趨勢(shì) ,與存活組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示血管炎癥反應(yīng)程度與腦卒中預(yù)后有關(guān)[16].

從Halvor Naess等人的研究中發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白能夠長(zhǎng)期預(yù)測(cè)年輕的缺血性中風(fēng)患者的死亡率.年輕缺血性腦梗塞患者若干年后的死亡率與超敏C反應(yīng)蛋白有聯(lián)系，即使調(diào)整傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素之后，這些聯(lián)系似乎至少會(huì)持續(xù)12年.這強(qiáng)調(diào)了在腦梗塞幸存者中測(cè)量C反應(yīng)蛋白水平的重要性，同時(shí)測(cè)量C反應(yīng)蛋白的水平為腦梗塞患者的治療提供更多的信息[17].該研究Cox回歸分析如表2所示.

表12 Cox回歸分析隨訪后的生存者在青年時(shí)缺血性的中風(fēng)患者

2.4 存在的爭(zhēng)議

Anxin Wang等人的研究表明，超敏C反應(yīng)蛋白與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的進(jìn)展并沒(méi)有關(guān)系.其研究結(jié)果說(shuō)明了在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，增高的超敏C反應(yīng)蛋白可能只是一個(gè)附帶現(xiàn)象，而不是相關(guān)疾病的本身發(fā)展[18].

3 D-二聚體(DD)

3.1 D-二聚體(DD)的來(lái)源與機(jī)制

D-二聚體(DD) 是纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，是纖維蛋白溶解增高(高纖溶狀態(tài))的標(biāo)志性指標(biāo).當(dāng)機(jī)體處于高凝狀態(tài)或纖溶亢進(jìn)時(shí)，D-二聚體(DD)可特異性升高.腦梗死發(fā)病后，機(jī)體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)凝血/纖溶系統(tǒng)的失衡，這會(huì)導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn).作為特異性標(biāo)志物，血漿D-二聚體水平也會(huì)隨之顯著升高，這既體現(xiàn)了機(jī)體內(nèi)纖維蛋白水平較高，血栓形成傾向更明顯，也促進(jìn)了炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,纖溶酶原激活物抑制劑表達(dá)水平升高，進(jìn)一步提高了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn).同時(shí)，由于不穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊易在血流沖擊或血管壁痙攣的作用下出現(xiàn)破裂，暴露的脂質(zhì)和膠原又使血小板激活、啟動(dòng)凝血過(guò)程，進(jìn)一步加重纖溶系統(tǒng)功能的異常[19].

3.2 D-二聚體(DD)與腦梗死的關(guān)系

王晶等人的實(shí)驗(yàn)中顯示，預(yù)后不良組患者血漿DD水平明顯高于預(yù)后良好組，腦梗死患者體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，如果對(duì)缺血性腦梗死患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)DD水平，可預(yù)測(cè)預(yù)后，指導(dǎo)治療[20].2013年馬玉萍等人的研究中顯示,與正常對(duì)照組比較短暫性腦缺血發(fā)作組,腦血栓組DD水平出現(xiàn)了明顯升高，而康復(fù)期組水平基本無(wú)變化，形成新鮮血栓,繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn),患者體內(nèi)抗凝與凝血系統(tǒng)出現(xiàn)了失衡.對(duì)DD 進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè),有利于預(yù)后、療效觀察、腦梗塞診斷[21].田晶等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,進(jìn)展組腦梗死患者入院24 hDD水平較對(duì)照組及非進(jìn)展組明顯增高，3 d之后，7 d之后一直維持在一個(gè)較高水平，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.近年來(lái)炎癥已被認(rèn)同與心腦血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，炎癥造成動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊脫落、血栓形成及腦梗塞病理機(jī)制.如能查明早期引起病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，及時(shí)采取針對(duì)性措施，對(duì)控制腦卒中有重要的臨床意義[20].近年來(lái)有腦梗死患者急性期血漿DD含量與神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，也就是說(shuō)血漿DD數(shù)值可作為判斷患者腦梗死及其嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，是嚴(yán)重的神經(jīng)損傷生物標(biāo)志物.因此對(duì)DD水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，對(duì)疾病的診斷、療效觀察、病情的進(jìn)展和預(yù)后都具有重要意義.

3.3 存在的爭(zhēng)議

但也有少部分研究對(duì)DD與腦梗死的關(guān)系提出不同的觀點(diǎn).有研究認(rèn)為，很多研究樣本太少.此外，大量支持者在研究過(guò)程中可能排除了病人有感染、營(yíng)養(yǎng)不良等影響因素，然而并沒(méi)有一個(gè)徹底的研究來(lái)說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題[22].研究者提出可以改進(jìn)試驗(yàn)方法，來(lái)消除不必要的干擾，是研究結(jié)果更具有說(shuō)服力.

3.4 如何降低D-二聚體(DD)水平

有研究表明,患者入院持續(xù)接受抗凝治療六周后,DD水平降低.在有足夠的華法林治療的患者中,如果遭受了又一次新的腦梗死, DD水平與腦梗死的嚴(yán)重程度和結(jié)局有關(guān).因此,控制DD水平對(duì)于慢性華法林治療的患者來(lái)說(shuō)是必要的，成為缺血性中風(fēng)的二級(jí)或一級(jí)預(yù)防措施[23].

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2016-04-02

*

何雪冬(1995—)，女，四川遂寧人.

R743.33

A

1009-2102(2016)04-0058-04