祝峻峰，錢(qián)平安，范興良,高司成

消水方聯(lián)合托伐普坦治療肝炎肝硬化頑固性腹水臨床研究*

祝峻峰，錢(qián)平安，范興良,高司成

目的觀察消水方聯(lián)合托伐普坦治療肝炎肝硬化頑固性腹水患者的臨床療效。方法選擇肝炎肝硬化頑固性腹水患者40例，按1:1比例隨機(jī)分為治療組20例和對(duì)照組20例。對(duì)照組采用保肝、利尿、人血白蛋白支持等常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上予消水方（黃芪30 g、蒼術(shù)10 g、白術(shù)15 g、豬茯苓各15 g、米仁30 g、仙靈脾15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、石斛15 g、全當(dāng)歸15 g、車(chē)前子包30 g、漢防己15 g、大腹皮15 g）1劑/d，口服4周，托伐普坦15 mg/d口服，1周后改為7.5 mg/d，再服2周。使用日本東芝TDA-40型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)，使用意大利百勝M(fèi)yLAB60彩色多普勒超聲儀測(cè)量門(mén)靜脈（PV）和脾靜脈（SV）血管內(nèi)徑（D）、最大血流速度（Vp）。根據(jù)血管截面積和平均血流速度計(jì)算血流量（Q）。結(jié)果治療組總有效率為85%，顯著高于對(duì)照組（55%，P< 0.05）；治療組治療后24 h尿量為（2305.5±468.57）ml，較治療前【（1035.4±225.45）ml，P<0.05】顯著增加，腹圍為（64.9±11.8）cm，較治療前【（83.5±13.7），P<0.05】顯著減小；治療組治療后血鈉和尿鈉水平分別為（136.4±6.8）mmol/L和（48.6±6.2）mmol/L，較對(duì)照組顯著升高【分別為（130.3±6.2）mmol/L和（33.6±5.8）mmol/L，P<0.05）】；治療組治療后血清ALB為（35.4±5.3）g/L，較對(duì)照組【（30.8±6.5）g/L，P<0.05】顯著升高；治療組治療后腹水量為（4.53±3.93）cm，較對(duì)照組【（6.81±3.73）cm，P<0.05】顯著減少；治療組治療后門(mén)靜脈最大血流速度為（14.65±3.78）cm/s，脾靜脈最大血流速度為（15.16±3.92）cm/s，較對(duì)照組顯著增加【分別為（14.42±3.35）cm/s和（14.76±3.62）cm/s，P<0.05】；治療組治療后門(mén)靜脈血流量為（1059.4±489）ml/min，脾靜脈血流量為（653±325）ml/min，較對(duì)照組顯著減少【分別為（1256.8±524）ml/min和（796±308）ml/min，P<0.05】。結(jié)論消水方聯(lián)合托伐普坦治療肝炎肝硬化頑固性腹水療效確切。

肝硬化；頑固性腹水；消水方；托伐普坦；治療

肝炎肝硬化頑固性腹水為終末期肝病的常見(jiàn)并發(fā)癥，屬中醫(yī)臌脹范疇，為四大頑疾之一，病情復(fù)雜，治療難度大，病死率高，預(yù)后極差。目前，對(duì)肝炎肝硬化頑固性腹水尚缺乏有效的治療手段。托伐普坦（Tolvaptan）作為一種新型利尿劑，已被臨床用于肝硬化腹水的治療，而消水方是王靈臺(tái)總結(jié)肝硬化腹水論治經(jīng)驗(yàn)所得出的有效經(jīng)驗(yàn)方。我們認(rèn)為，兩者聯(lián)合應(yīng)用治療肝炎肝硬化頑固性腹水患者可能取得療效。我們采用消水方聯(lián)合托伐普坦治療肝炎肝硬化頑固性腹水患者20例，現(xiàn)將臨床研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院自2013年12月至2015年3月收治的乙型肝炎肝硬化頑固性腹水患者40例，男性31例，女性9例；年齡42～65歲，平均年齡（50.6±11.3）歲。平均病程（20.5±13.49）月。參照2000年發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》[1]、國(guó)際腹水協(xié)會(huì)定義[2，3]和《現(xiàn)代肝病治療學(xué)》[4]診斷肝硬化；頑固性腹水的診斷滿(mǎn)足以下條件：在藥物治療后腹水不消退或治療性排放腹水后，腹水仍持續(xù)3個(gè)月以上，血鈉＜130 mmol/L，尿鈉＜10 mmol/24 h,尿鈉/尿鉀＜1，腎小球?yàn)V過(guò)率（GRE）低于正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2周內(nèi)曾發(fā)生過(guò)消化道出血、肝性腦病或肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥者；（2）合并有感染、惡性腫瘤引起的腹水；（3）合并有心血管、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；（4）總膽紅素＞50μmol/L、凝血功能?chē)?yán)重障礙（PTA＜30%）以及酗酒者。將患者分為兩組，兩組病例在人口學(xué)特征和病程等方面比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括限制鈉鹽攝入（＜6 g/d）、給予還原性谷胱甘肽1.8靜脈滴注，1次/d、速尿80～160 mg/d、螺內(nèi)酯200～400 mg/d、間斷輸注人血白蛋白；治療組在此基礎(chǔ)上給予消水方顆粒劑（黃芪30 g、蒼術(shù)10 g、白術(shù)15 g、豬茯苓各15 g、米仁30 g、仙靈脾15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、石斛15 g、全當(dāng)歸15 g、車(chē)前子包30 g、漢防己15 g、大腹皮15 g，江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1509308）1劑口服，1次/d，連服4周，同時(shí)給予托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司）15 mg口服，1次/d，1周后改為7.5 mg/d，繼服2周。兩組均觀察4周，隨訪4周。治療期間發(fā)生感染者，則給予對(duì)癥處理。

1.3 觀察方法每日晨起測(cè)體質(zhì)量、腹圍、記錄舌苔和脈象，記錄24 h尿量。

1.4 血生化檢測(cè)使用日本東芝TDA-40型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.5 門(mén)靜脈血流量的檢測(cè)使用意大利百勝M(fèi)yLAB60彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為5 MHz，分別測(cè)量門(mén)靜脈（PV）和脾靜脈（SV）血管內(nèi)徑（D，cm）、最大血流速度（Vp，cm／s）。PV測(cè)量點(diǎn)在腸系膜上靜脈與脾靜脈匯合點(diǎn)和PV左右分叉的中點(diǎn)，SV測(cè)量點(diǎn)在脾門(mén)處，聲速與血管夾角＜60°，每個(gè)參數(shù)測(cè)定2次，取平均值。根據(jù)血管截面積和平均血流速度計(jì)算血流量【（Q=π×（D/2）2×Vmean×60 ml/min），Q為（門(mén)/脾靜脈）血流量，D為（門(mén)/脾靜脈）血管內(nèi)徑，Vmean為（門(mén)/脾靜脈）最大血流速度2次的平均值】；同時(shí)探測(cè)腹水液性暗區(qū)深度。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》[5]制定如下療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）腹水消退Ⅰ級(jí)：腹水完全消退，B超檢查腹水陰性，穩(wěn)定1個(gè)月以上；（2）腹水消退Ⅱ級(jí)：腹水大部分消退，臨床體檢輕度移動(dòng)性濁音，B超檢查腹水少量；（3）腹水消退Ⅲ級(jí)：腹水有所消退，平臍腹圍縮?。?0 cm。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效治療4周末，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組療效（%）比較

2.2 癥狀及體征改變治療組除乏力改善不明顯以外，腹脹、納差、尿少等癥狀均明顯改善，腹圍減小，體質(zhì)量減輕，而對(duì)照組上述癥狀及體征改變皆不明顯（表2、表3）。

表2兩組治療前后癥狀及體征變化（%）

表3 兩組治療前后尿量、腹圍和體質(zhì)量（x±s）比較

2.3 血鈉和尿鈉的變化治療組在治療后血鈉和尿鈉改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，表4）。

表4 兩組治療前后血鈉和尿鈉水平（x±s）變化

2.4 肝功能指標(biāo)的變化比較治療組治療后血清ALB和A/G比值較對(duì)照組明顯升高，膽紅素下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

2.5 兩組腹水及門(mén)靜脈和脾靜脈血流量的變化治療組治療后腹水明顯減少，門(mén)靜脈和脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)明顯改善，且明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，表6）。

表5 治療前后肝功能指標(biāo)（x±s）的變化

表6 兩組治療前后腹水及門(mén)靜脈和脾靜脈血流量（x±s）變化情況

2.6不良反應(yīng)治療組有3例在服用托伐普坦期間出現(xiàn)明顯口干，在繼續(xù)口服消水方后明顯改善。

3 討論

頑固性腹水是肝炎肝硬化發(fā)展至終末期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，治療難度大，預(yù)后極差[6～8],病死率高[9]，常規(guī)治療如嚴(yán)格限鹽限水、足量應(yīng)用利尿劑、補(bǔ)充膠體擴(kuò)容等均難以湊效，而定期大量放腹水、腹水超濾濃縮回輸或經(jīng)頸靜脈門(mén)體靜脈分流術(shù)雖能短期內(nèi)緩解腹脹癥狀，減輕痛苦，但存在腹水再發(fā)、繼發(fā)感染，或誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等危重并發(fā)癥而導(dǎo)致病情惡化甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。只有肝移植才能顯著提高患者的生存率和生活質(zhì)量，但由于昂貴的治療費(fèi)用及肝源的稀缺，無(wú)法滿(mǎn)足眾多肝硬化腹水患者的治療需求。

研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水患者低鈉血癥的發(fā)生率約為50%～60%[12]，而嚴(yán)重低鈉血癥患者頑固性腹水的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，血鈉越低則生存率越低[13]。托伐普坦作為全球第一個(gè)選擇性V2受體拮抗劑，口服吸收后與V2受體結(jié)合，腎臟發(fā)生水通道蛋白脫落，進(jìn)而阻止水的重吸收，并增加尿液中自由水的排泄，適用于治療包括肝硬化腹水、心力衰竭等疾病引起的高血容量性和正常血容量性低鈉血癥[14～16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦能顯著提高肝硬化合并低鈉血癥患者的血鈉水平[17]，降低肝硬化患者的腹圍和體質(zhì)量[18]，對(duì)肝硬化頑固性腹水患者亦有一定的利尿作用，同時(shí)能糾正低鈉血癥，且安全性良好[19]。

中醫(yī)認(rèn)為肝硬化腹水是血瘀和氣滯與水停互結(jié)于腹而成，脾腎虧虛是其主要病機(jī)。采用中藥內(nèi)服外敷在肝硬化腹水治療方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[20、21]。本研究運(yùn)用的消水方為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院王靈臺(tái)醫(yī)師治療肝硬化腹水的經(jīng)驗(yàn)方，全方中黃芪、蒼白術(shù)健脾益氣為君，豬茯苓、米仁淡滲利濕為臣，仙靈脾、女貞子、枸杞子、石斛、全當(dāng)歸滋陰補(bǔ)腎為佐，車(chē)前子、漢防己、大腹皮利水除脹為使，全方共湊健脾補(bǔ)腎、行氣利水之效。

本研究選擇托伐普坦口服提升血鈉水平，增加尿量，快速促進(jìn)腹水吸收以治標(biāo)；同時(shí)，選用消水方調(diào)節(jié)肝脾腎三臟之功能以治本。結(jié)果顯示，治療組腹水消退總有效率為85%，顯著高于對(duì)照組的55%；門(mén)、脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)明顯改善；腹脹、納差、尿少等癥狀均明顯改善；腹圍縮小，體質(zhì)量明顯減輕；血鈉、尿鈉明顯提高；血清ALB和A/G比值較對(duì)照組明顯升高。我們未能針對(duì)托伐普坦與消水方進(jìn)行析因分析研究，不能明確兩者各自的確切療效及交互作用，有待于后續(xù)進(jìn)一步深入研究。但從研究結(jié)果來(lái)看，兩者聯(lián)用，標(biāo)本兼治，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可有效增加腎臟血流，改善微循環(huán)，降低門(mén)脈壓力等而發(fā)揮持續(xù)效應(yīng)，不失為治療肝炎肝硬化頑固性腹水的一種有效方法。

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（收稿：2015-08-03）

（本文編輯:陳從新）

Efficacy of XiaoShuiFang and tolvaptan in the treatment of patients with hepatitis B-induced liver cirrhosis complicated by refractory ascites

Zhu Junfeng，Qian Ping＇an，F(xiàn)an Xingliang，et al.
Department of Liver Diseases，Municipal Hospital of Chinese Traditiongal Medicine，Shanghai University of Chinese Traditional Medicine，Shanghai 200071，China

Objective To observe the clinical efficacy of XiaoShui recipe and tolvaptan in the treatment of patients with hepatitis B-induced liver cirrhosis complicated by refractory ascites.Methods 40 patients with cirrhosis and refractory ascites were randomly divided into observation and control group，with 20 in each.The patients in control group received conventional therapy，and the patients in observation were given XiaoShui，a compound of herbal medicine，and tolvaptan at dose of 15 mg daily for seven days and 7.5 mg daily for two weeks.The blood parameters were routinely obtained，and index of portal blood flow were detected by color Doppler ultrasonography.Results The total effective rate in observation group was 85%，significantly higher than 55%in control group（P<0.05）；At the end of treatment，24 h urine in observation group was（2305.5±468.57）ml，significant increased compared with that before treatment[（1035.4±225.45）ml，P<0.05]；abdominal circumference was（64.9±11.8）cm，significantly reduced than that before treatment[（83.5±13.7），P<0.05]；serum sodium and urinary sodium levels were（136.4±6.8）mmol/L and（48.6±6.2）mmol/L，significantly higher than in the control group [（130.3±6.2）mmol/L and（33.6±5.8）mmol/L，P<0.05）]；serum ALB was（35.4±5.3）g/L，significantly higher than that in control group[（30.8±6.5）g/L P<0.05]；the amount of ascites was（4.53±3.93）cm，significantly reduced as compared with in the control group[（6.81±3.73）cm，P<0.05]；the largest portal vein blood flow velocity was（14.65±3.78）cm/s，splenic vein maximum velocity was（15.16±3.92）cm/s，significantly increased as compared with in the control group[（14.42±3.35）cm/s，and（14.76±3.62）cm/s，respectively，P<0.05]；portal vein blood flow[（1059.4± 489）ml/min]，and splenic vein blood flow[（653±325）ml/min] decreased as compared to those in control group [（1256.8±524）ml/min and（796±308）ml/min，respectively，P<0.05].Conclusion It is，at least for short-term，significantly effective to use XiaoShui and tolvaptan in the treatment of patients with cirrhosis complicated by refractory ascites.

Liver cirrhosis；Refractory ascites；Tolvaptan；Xiaoshui（herbal medicine）；Efficacy

國(guó)家中醫(yī)藥管理局第五批全國(guó)名老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承項(xiàng)目（編號(hào)：lh130004）；上海市中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合臨床重點(diǎn)扶持項(xiàng)目肝炎肝硬化腹水的中醫(yī)特色診療方案研究（編號(hào)：ZY3-JSFC-1-1017）

200071上海市上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肝病科

祝峻峰，男，45歲，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。主要從事慢性肝病的中西醫(yī)結(jié)合防治研究。E-mail:Zhujftongling@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.017