華坤鵬，譚淑珍*，王　成，王述維

（1.長(zhǎng)沙理工大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410114；2.湖南如虹制藥有限公司，湖南岳陽(yáng)414300）

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一鍋法合成雷貝拉唑鈉*

華坤鵬1，譚淑珍1*，王成1，王述維2

（1.長(zhǎng)沙理工大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410114；2.湖南如虹制藥有限公司，湖南岳陽(yáng)414300）

摘要：開發(fā)了一鍋法合成雷貝拉唑鈉的新工藝，以2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽（SM1）和2-巰基苯并咪唑（SM2）為起始原料，以二氯甲烷和NaOH水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，經(jīng)縮合反應(yīng)所得溶液不進(jìn)行分離，直接用NaClO進(jìn)行氧化得到雷貝拉唑鈉粗品，再經(jīng)重結(jié)晶得到高純度的雷貝拉唑鈉。通過試驗(yàn)對(duì)縮合反應(yīng)溶劑和投料比，對(duì)氧化反應(yīng)的溫度、氧化劑用量等因素進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較佳的制備條件，在此條件下雷貝拉唑鈉純度大于99.5%、總收率達(dá)到83%以上，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜（FTIR）、核磁共振譜（NMR）進(jìn)行了確證。

關(guān)鍵詞：雷貝拉唑鈉；一鍋法；合成

雷貝拉唑鈉，化學(xué)名為2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，是一種質(zhì)子泵抑制劑，能作用于胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽門螺旋桿菌的作用，臨床上主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾氏綜合征等疾病[1-3]。文獻(xiàn)[4-10]報(bào)道的方法多是先合成中間體2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽（簡(jiǎn)稱SM1）和2-巰基苯并咪唑（簡(jiǎn)稱SM2），再將SM1與SM2通過縮合反應(yīng)制備雷貝拉唑硫醚，或直接以SM1和SM2為起始原料將二者縮合制備雷貝拉唑硫醚，然后將雷貝拉唑硫醚氧化制得雷貝拉唑鈉，反應(yīng)式見圖1。

圖1文獻(xiàn)報(bào)道的方法一般均在縮合反應(yīng)后經(jīng)一系列處理得到雷貝拉唑硫醚干固體，然后將其用于下一步氧化反應(yīng)。為了得到較純的雷貝拉唑硫醚固體，往往需要采取萃取、析晶或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后析晶等一系列操作，得到雷貝拉唑硫醚濕固體，經(jīng)干燥后再用于下一步氧化反應(yīng)，所得雷貝拉唑鈉的純度及收率往往不理想。為此，我們對(duì)雷貝拉唑鈉工藝進(jìn)行了一系列改進(jìn)，以SM1和SM2為起始原料，經(jīng)縮合、氧化一鍋法制得雷貝拉唑鈉粗品，然后經(jīng)過精制得到高純度的雷貝拉唑鈉產(chǎn)品。在改進(jìn)后的工藝中，縮合反應(yīng)所得雷貝拉唑硫醚溶液不需經(jīng)過萃取、析晶，或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后析晶、干燥等一系列操作，直接用于下一步的氧化反應(yīng)，縮短了生產(chǎn)步驟，減少了溶劑用量，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)收率。

圖1　雷貝拉唑鈉的合成路線Fig.1　Synthesis procese of rabeprazole sodiun

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Shimadzu LC-20A二元高壓梯度洗脫液相色譜儀（配SPD-20A UV-VIS Detector紫外檢測(cè)器）；DLSB-5/20低溫冷卻液循環(huán)泵；DF-101S集熱式磁力攪拌器；真空干燥箱；BRUKER AV-400型核磁共振儀；Avatar-360型紅外光譜儀。

SM1（工業(yè)品，99.5%）；SM2（工業(yè)品，99.6%）；芐基三乙基氯化銨、NaOH、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚均為分析純，NaClO（含量10.12%，按NaClO），活性炭（200目），雷貝拉唑鈉對(duì)照品（97.5%，中國(guó)食品藥品檢驗(yàn)研究院）。

1.2雷貝拉唑鈉的合成方法

1.2.1雷貝拉唑硫醚溶液的制備在1000mL三口燒瓶中，將NaOH 30g（0.75mol）溶于70mL水中，加入SM2（0.3mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑1.0g和相應(yīng)溶劑150mL；接著將一定量SM1溶于水中配制成30%水溶液，再將其滴入三口燒瓶中，約1h滴完，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用TLC法監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度（展開劑為乙酸乙酯，雷貝拉唑硫醚、SM1和SM2的Rf值分別為0.4、0.6和0.8），至原料斑點(diǎn)消失時(shí)結(jié)束縮合反應(yīng)，得到縮合反應(yīng)溶液。

1.2.2雷貝拉唑鈉粗品的制備將上述所得縮合反應(yīng)溶液降至一定溫度，并控制在此溫度下滴加適量氧化劑，邊滴邊攪拌，約1h滴完，再保溫繼續(xù)反應(yīng)，用TLC法監(jiān)控反應(yīng)至雷貝拉唑硫醚斑點(diǎn)消失（展開劑為甲醇∶二氯甲烷=1∶19混合溶液，雷貝拉唑硫醚、雷貝拉唑鈉的Rf分別為0.6、0.4），然后加入10g飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，離心，濾餅于50±5℃下真空干燥12h，得黃色雷貝拉唑鈉粗品。

1.2.3雷貝拉唑鈉粗品的精制將上述所得雷貝拉唑鈉粗品用300mL良性溶劑溶解，加適量活性炭，攪拌脫色，過濾，在快速攪拌下向所得濾液中加入不良溶劑300ml，攪拌析晶0.5h以上，過濾，將濾餅置于50℃下真空干燥8h得到雷貝拉唑鈉。

1.3檢測(cè)與表征方法

1.3.1氧化反應(yīng)液及產(chǎn)物的液相色譜（HPLC）分析采用紫外檢測(cè)器，以YMCTriart C-18柱（5μm，4.6×250mm）為分析柱，流動(dòng)相由乙腈和pH6.0磷酸鹽緩沖溶液（含KH2PO40.0118mol·L-1與K2HPO40.00102mol·L-1）按體積比40∶60混合而成，流速為1.0mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為285nm，柱溫為30℃。氧化反應(yīng)液或目標(biāo)產(chǎn)物用0.01mol·L-1KOH水溶液溶解并稀釋配制成約0.5mg·mL-1供試品溶液，然后取20μL注入色譜儀，記錄色譜圖，扣除溶劑峰后按歸一化法以各峰峰面積計(jì)算各組分的含量。

1.3.2產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證采取KBr壓片法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜分析；以DMSO-d6為溶劑及TMS為內(nèi)標(biāo)物對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行核磁共振分析。

2　結(jié)果與討論

2.1縮合反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1縮合反應(yīng)溶劑的影響按1.2.1中描述的雷貝拉唑硫醚溶液制備方法，分別考察了相應(yīng)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷時(shí)的反應(yīng)效果。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用乙醇作溶劑時(shí)縮合反應(yīng)速度快，生成的雷貝拉唑硫醚易溶于乙醇而形成均相溶液，將此溶液直接用于下一步氧化反應(yīng)時(shí)，由于乙醇本身也易被氧化，所以副產(chǎn)物多，故將乙醇作為一鍋法的溶劑不合適；當(dāng)用乙酸乙酯作為縮合反應(yīng)的溶劑時(shí)，生成的雷貝拉唑硫醚在乙酸乙酯中的溶解度較小，反應(yīng)過程中會(huì)有大量雷貝拉唑硫醚固體析出而形成固-液兩相，若將此兩相溶液直接用于下一步氧化反應(yīng)，易導(dǎo)致氧化反應(yīng)不均勻、副產(chǎn)物多，所以也不適合作為一鍋法的溶劑；當(dāng)用二氯甲烷作為縮合反應(yīng)的溶劑時(shí)，生成的雷貝拉唑硫醚在二氯甲烷中的溶解性好而形成均相溶液，將此溶液直接用于下一步氧化反應(yīng)時(shí)，在較低溫度下氧化產(chǎn)物能夠以固體形式直接析出，后處理方便，故我們選擇較佳的縮合反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。

2.1.2相轉(zhuǎn)移催化劑的影響當(dāng)用二氯甲烷作為縮合反應(yīng)的相應(yīng)溶劑時(shí)，縮合反應(yīng)介質(zhì)的真實(shí)組成是二氯甲烷和水的混合溶液，由于二者互不相溶，不利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行，所以需要添加相轉(zhuǎn)移催化劑以促進(jìn)其反應(yīng)，縮短反應(yīng)時(shí)間。常用相轉(zhuǎn)移催化劑有兩類：鎓鹽和大環(huán)聚醚。我們分別考察了兩類相轉(zhuǎn)移催化劑中具有代表性的品種即芐基三乙基氯化銨和18-冠醚-6對(duì)縮合反應(yīng)的影響。在實(shí)驗(yàn)中兩種催化劑都能提高反應(yīng)速率、促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，催化效果幾乎無差別。綜合考慮催化劑價(jià)格和來源，我們選擇較佳的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨。

2.1.3起始原料投料比的影響當(dāng)采用一鍋法合成雷貝拉唑鈉時(shí)，經(jīng)縮合反應(yīng)得到的雷貝拉唑硫醚溶液沒有經(jīng)過分離而直接用于下一步氧化反應(yīng)，起始原料SM1和SM2的投料比會(huì)對(duì)產(chǎn)物純度及收率產(chǎn)生較大影響，無論二者哪一個(gè)過量，過量的部分均會(huì)以雜質(zhì)形式帶入下一步的氧化反應(yīng)中，故我們選擇較佳的投料摩爾比為SM1∶SM2 =1.00∶1.00。

2.2氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1氧化劑種類的影響對(duì)于雷貝拉唑硫醚的氧化，文獻(xiàn)報(bào)道常用的氧化劑有間氯過氧苯甲酸或者次氯酸鈉。一鍋法制備雷貝拉唑鈉時(shí)，由于縮合反應(yīng)是在強(qiáng)堿性水溶液中進(jìn)行的，間氯過氧苯甲酸能與強(qiáng)堿性水溶液反應(yīng)而失去氧化性能，而NaClO在堿性條件下較穩(wěn)定、氧化能力溫和，故我們選擇較佳氧化劑為NaClO水溶液。

2.2.2氧化反應(yīng)溫度的影響氧化反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率和產(chǎn)物純度都會(huì)產(chǎn)生較大的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化反應(yīng)溫度過低時(shí)反應(yīng)進(jìn)行很緩慢、反應(yīng)完成所需時(shí)間太長(zhǎng)，氧化反應(yīng)溫度過高時(shí)易導(dǎo)致過氧化產(chǎn)物增多，雜質(zhì)總量明顯增大，為此我們以NaClO為氧化劑，固定其摩爾用量與SM1相同，改變氧化反應(yīng)溫度，考察不同溫度下的反應(yīng)效果，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1　溫度對(duì)氧化反應(yīng)的影響Tab.1　Effect of temperature on the oxidation reaction

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)氧化反應(yīng)溫度為-10℃～-15℃時(shí)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)6h以上仍有較多雷貝拉唑硫醚未反應(yīng)，而且其他雜質(zhì)沒有明顯下降；當(dāng)氧化反應(yīng)溫度為-5～0℃時(shí)反應(yīng)速度較快，所需反應(yīng)時(shí)間較短，雜質(zhì)沒有明顯增加；當(dāng)氧化反應(yīng)溫度為10～15℃時(shí)反應(yīng)速度明顯加快，但是反應(yīng)液變黑，反應(yīng)體系中雜質(zhì)總量增加明顯；故我們選擇較佳氧化反應(yīng)溫度為-5～0℃。

2.2.3氧化劑用量的影響氧化劑用量會(huì)對(duì)氧化反應(yīng)進(jìn)行程度以及產(chǎn)物純度產(chǎn)生直接影響，故我們將氧化反應(yīng)溫度控制為-5～0℃，改變NaClO用量，考察其對(duì)氧化反應(yīng)的影響程度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2　NaClO用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響Tab.2　Effect of the dosage of sodium hypochlorite on the oxidation reaction

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)次氯酸鈉用量不足時(shí)導(dǎo)致雷貝拉唑硫醚殘留量較大，產(chǎn)率降低；當(dāng)NaClO過量較多時(shí)，雖然雷貝拉唑硫醚殘留量很少，但除雷貝拉唑硫醚以外的其它雜質(zhì)總量明顯增加。當(dāng)NaClO 與SM1的摩爾比為1.05∶1.00時(shí)既保證了產(chǎn)品純度，又具有較高的收率。故我們選擇較佳的NaClO摩爾用量為SM1的1.05倍。

2.3雷貝拉唑鈉粗品精制條件的優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所得雷貝拉唑鈉粗品顏色較深、呈黃色，并含有少量無機(jī)鹽，導(dǎo)致其在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等有機(jī)溶劑中不能完全溶清，為此需要對(duì)其進(jìn)行精制。當(dāng)采用乙醇、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜作為良性溶劑溶解雷貝拉唑鈉粗品后，用活性炭脫色，然后過濾，向所得濾液中加入不良溶劑甲基叔丁基醚，發(fā)現(xiàn)用乙酸乙酯作為良性溶劑的濾液很容易析晶，而其他情況不容易析晶，故我們選擇精制時(shí)良性溶劑為乙酸乙酯，不良溶劑為甲基叔丁基醚。

2.4一鍋法制備雷貝拉唑鈉的優(yōu)化條件及驗(yàn)證

綜合上述試驗(yàn)結(jié)果，得出一鍋法制備雷貝拉唑鈉的優(yōu)化條件如下：

在1000mL三口燒瓶中，將氫氧化鈉30g（0.75mol）溶于約70mL水中，加入SM2（45.06g，0.3mol）、芐基三乙基氯化銨1.0g，再加入300mL二氯甲烷。將SM1（79.85g，0.3mol）溶于160mL水中，于室溫下將其滴入反應(yīng)體系，約1h滴完。然后繼續(xù)在室溫下反應(yīng)，用TLC法監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度（展開劑為乙酸乙酯，雷貝拉唑硫醚、SM1和SM2的Rf值分別為0.4、0.6、0.8），至兩個(gè)原料斑點(diǎn)消失即結(jié)束反應(yīng)，共約4h，得到縮合反應(yīng)液。

將上述縮合反應(yīng)液降溫至-5～0℃，控制在此溫度下開始滴加含量為10.12% NaClO溶液231.71g （NaClO為0.315mol），約1h滴加完畢，滴加過程中有固體析出，再保溫繼續(xù)反應(yīng)，用TLC法監(jiān)控反應(yīng)至雷貝拉唑硫醚斑點(diǎn)消失（展開劑為甲醇∶二氯甲烷=1∶19混合溶液，雷貝拉唑硫醚、雷貝拉唑鈉的Rf分別為0.6、0.4），然后加入10g飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，離心，所得濾餅于50±5℃下真空干燥12h，得黃色雷貝拉唑鈉粗品。

將上述所得雷貝拉唑鈉粗品用300mL乙酸乙酯溶解，加適量活性炭，攪拌脫色，過濾，在快速攪拌下向所得濾液中加入甲基叔丁基醚300mL，攪拌析晶0.5h以上，過濾，濾餅于50℃下真空干燥8h得到雷貝拉唑鈉。

按上述優(yōu)化條件進(jìn)行3批雷貝拉唑鈉的試制，以檢驗(yàn)該工藝的可行性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3　優(yōu)化條件下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.3　Results of the experiments under the optimized condition

由表3的結(jié)果可知，3批試制所得雷貝拉唑鈉收率均大于83%，產(chǎn)品純度均高于99.6%說明該工藝合理可行。取1#雷貝拉唑鈉樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，1H-NMR結(jié)果如下：δ1.962～1.993（2H，m），δ2.152 （3H，s），δ3.246（3H，s），δ3.446～3.496（2H，t，J=6 Hz，12 Hz），δ4.076～4.107（2H，t，J=6 Hz，12 Hz），δ4.437～4.469（1H，d，J=12.8 Hz），δ4.612～4.644 （1H，d，J=12.8 Hz），δ6.877～6.899（2H , dd, J=3.2 Hz，6.4 Hz），δ6.931～6.944（1H, d, J=5.2 Hz），δ7.471～7.494（2H, dd, J=3.2 Hz，6.4 Hz），δ8.284～8.299（1H，d，J=6Hz），與雷貝拉唑鈉分子結(jié)構(gòu)吻合；樣品的紅外光譜測(cè)定結(jié)果如下：3046cm-1（=CH），2932、2883、2826cm-1（C-H），2826 cm-1（-OCH3），1588cm-1、1448cm-1（Ar-H，吡啶環(huán)），1448cm-1（-CH2），1388cm-1（-CH3），1270cm-1、1092 cm-1（Ar-O-C，C-O-C），與相同條件下雷貝拉唑鈉對(duì)照品的紅外光譜圖一致。

3　結(jié)論

研究了一鍋法制備雷貝拉唑鈉新工藝，首先將等摩爾的SM1和SM2在二氯甲烷和NaOH水溶液組成的混合介質(zhì)中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到的雷貝拉唑硫醚溶液不經(jīng)分離純化直接用于下一步氧化反應(yīng)，氧化劑采用NaClO水溶液，氧化劑的摩爾用量為SM1的1.05倍，氧化反應(yīng)溫度控制在-5～0℃，氧化產(chǎn)物經(jīng)離心分離、烘干后得到雷貝拉唑鈉粗品。將雷貝拉唑鈉粗品溶于乙酸乙酯中，加入活性炭脫色，過濾，再向?yàn)V液中加入等體積甲基叔丁基醚攪拌析晶，過濾，濾餅于50℃真空干燥得到雷貝拉唑鈉成品，收率大于83%，純度高于99.6%。該工藝生產(chǎn)步驟相對(duì)較少，可明顯降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Preparation of rabeprazole sodium by a single-pot method*

HUA Kun-peng1，TAN Shu-zhen1*，WANG Cheng1，WANG Shu-wei2
（1.College of Chemistry and Biological Engineering, Changsha University of Science and Technology, Changsha 410114，China；2.Hunan RHON Pharmaceutical Co. Ltd, Yueyang 414300，China）

Abstract：A novel method for preparation of rabeprazole sodium was developed by using a single-pot process, in which 2-chloromethyl-4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridine hydrochloride（SM1）and 2-mercaptobenzimidazole（SM2）were used as raw materials, a mixed solution of sodium hydroxide in water and dichloromethane was used as reaction medium, the mixture obtained from condensation reaction of SM1 and SM2 was oxidized directly by sodium hypochlorite to form the crude product of rabeprazole sodium, followed by recrystallization to produce high pure rabeprazole sodium. The reaction medium and molar ratio of raw materials for condensation reaction, reactive temperature and dosage of oxidant for oxidation reaction were investigated, and the optimized condition was obtained. Under this condition, the target compound was obtained with the purity of more than 99.5% and the yield of more than 83%, and its structure was confirmed by FTIR and NMR.

Key words：rabeprazole sodium；a single-pot process；synthesis

作者簡(jiǎn)介：華坤鵬（1985-），男，河南信陽(yáng)人，在讀碩士研究生，主要研究方向：藥物合成與分析。

基金項(xiàng)目：湖南省教育廳資助科研項(xiàng)目(14A012)

收稿日期：2015-12-25

DOI：10.16247/j.cnki.23-1171/tq. 20160308

中圖分類號(hào)：TQ460.63；TQ227.3；R914.5；R914.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

導(dǎo)師簡(jiǎn)介：譚淑珍（1966-），女，湖南常德人，教授，主要研究方向：藥物合成與分析。