鄒　嵩　汪　琛　李　峰　劉華鋒　吳仁瑞　肖震宇　鐘　豪

(贛州市人民醫(yī)院放射介入科，江西　贛州　341000)

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調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合金龍膠囊治療老年鼻咽癌的療效

鄒嵩汪琛李峰劉華鋒吳仁瑞肖震宇鐘豪

(贛州市人民醫(yī)院放射介入科，江西贛州341000)

〔摘要〕目的評(píng)價(jià)調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)聯(lián)合金龍膠囊對(duì)老年性鼻咽癌的近期臨床療效及急性不良反應(yīng)。方法90例老年性鼻咽癌患者隨機(jī)分為兩組：IMRT聯(lián)合金龍膠囊組45例，IMRT組45例。兩組均接受調(diào)強(qiáng)放療腫瘤靶區(qū)GTV-nx處方劑量68～70 Gy/30次。頸部淋巴結(jié)GTV-nd(60~68)Gy/30次；高危區(qū)CTV-1 60 Gy/30次,低危預(yù)防區(qū)：(50~54)Gy/30次。結(jié)果所有入組病患按周期完成治療：①近期療效：放療結(jié)束后下鼻咽原發(fā)灶、頸淋巴結(jié)和放射治療后3個(gè)月MRI評(píng)價(jià)原發(fā)灶腫瘤全部消退情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。②運(yùn)用美國(guó)放療腫瘤組織標(biāo)準(zhǔn)(RTOG)評(píng)價(jià)急性不良反應(yīng)。兩組主要毒副反應(yīng)為骨髓毒性，口咽及皮膚黏膜反應(yīng)和消化道反應(yīng)等，無(wú)顯著性差異(P>0.05),均予對(duì)癥治療后能耐受兩者在中位時(shí)間上沒(méi)有明顯差別。③兩組生存質(zhì)量及體重增加比較：IMRT聯(lián)合金龍膠囊組均明顯優(yōu)于和單純IMRT(P<0.05)。④中位隨訪24個(gè)月，隨訪率96%，IMRT聯(lián)合金龍膠囊組1,2年總生存率分別為94.3%、84.8%，IMRT組分別為90.1%、75.0%;兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論金龍膠囊聯(lián)合IMRT可提高老年性鼻咽癌治療療效，延長(zhǎng)生存期，毒副作用未增加，值得進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究加以驗(yàn)證。

〔關(guān)鍵詞〕鼻咽腫瘤；調(diào)強(qiáng)放療；金龍膠囊；中醫(yī)藥療法

我國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)國(guó)家，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全世界80%以上的病例發(fā)生在中國(guó)，就診時(shí)60%～70%的患者已是Ⅲ、Ⅳ期〔1〕,以往文獻(xiàn)報(bào)告老年鼻咽癌患者占5%~10%左右。近年來(lái)亓姝楠等〔2〕報(bào)道為14.2%，曹素梅等〔3〕報(bào)道達(dá)15.4%。放化結(jié)合治療是晚期鼻咽癌的首選治療方案，目的是提高局部控制，同時(shí)降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔4〕。調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)從放射物理學(xué)的角度改變照射技術(shù)，根據(jù)目標(biāo)函數(shù)需要對(duì)各個(gè)方向設(shè)野內(nèi)的計(jì)量分布進(jìn)行調(diào)整，克服了常規(guī)放療的諸多弊端，從而增加腫瘤的局部控制率〔1〕。但由于年齡特殊性，老年鼻咽癌治療耐受性特別是同步放化療，往往低于成人，因此放化療對(duì)機(jī)體免疫功能和生活質(zhì)量的影響成為待解決問(wèn)題。金龍膠囊由鮮守宮，鮮金錢(qián)白花蛇，鮮蘄蛇等采用現(xiàn)代化技術(shù)研究而成中藥復(fù)方制劑〔5〕,具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)雙重作用〔6，7〕?，F(xiàn)將本院收治的調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合金龍膠囊治療老年鼻咽癌臨床觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料本研究共選取90例病例，均為本院2010年1月至2012年2月收治的鼻咽癌患者(均經(jīng)電子鼻咽鏡病理活檢證實(shí)為未分化非角化性癌)，男54例，女36例，年齡≥60 歲，隨訪2年。將90例患者隨機(jī)分為兩組，IMRT聯(lián)合金龍膠囊組45例，IMRT組45例。所有患者均符合：①基于MRI的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ~Ⅳ期患者，經(jīng)組織病理學(xué)確診的鼻咽癌(2009分期)，TNM分期見(jiàn)表1；②一般情況較好(卡氏評(píng)分≥70分)；③EB病毒抗體2項(xiàng)均陽(yáng)性；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑤心、肺、肝、腎功能基本正常；⑥無(wú)其他惡性腫瘤病史；⑦進(jìn)入研究的患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法IMRT聯(lián)合金龍膠囊組：IMRT照射治療基礎(chǔ)上口服金龍膠囊，于放療前1 d開(kāi)始，4粒/次口服，3次/d，持續(xù)至放療結(jié)束。金龍膠囊由北京建生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，衛(wèi)生部批準(zhǔn)文號(hào)為(98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z10980041，規(guī)格為0.25 g/粒。單純IMRT組采用IMRT技術(shù)。

表1　兩組TNM分期(n,n=45)

1.2.1IMRT技術(shù)放療設(shè)備：東芝Apuilion四層34排螺旋CT，西門(mén)子1.5T核磁共振，CT模擬定位機(jī)，美國(guó)VARIAN-23EX直線(xiàn)加速器，VARIAN-Eclipss調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)。體位固定：患者取仰臥體位，熱塑頭頸肩膜固定頭頸部，CT掃描：螺旋CT模擬定位機(jī)下頭頂部至鎖骨頭下3 cm掃描，層厚3 mm，增強(qiáng)掃描，CT掃描影像學(xué)資料通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)。靶區(qū)勾畫(huà)CT與磁共振成像(MRI)融合：因CT與MRI掃描體位不一致，按骨性標(biāo)志匹配行原發(fā)灶圖像融合，頸部靶區(qū)依據(jù)CT掃描圖像勾畫(huà)。根據(jù)ICRU 50號(hào)及62號(hào)報(bào)告的定義，勾畫(huà)靶區(qū)及危及器官，鼻咽原發(fā)灶定義為GTV-nx，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶定義為GTV-nd，高危臨床靶區(qū)CTV-1定義為原發(fā)灶(GTV-nx和GTV-nd)外擴(kuò)5~10 mm，包括整個(gè)鼻咽黏膜及黏膜下5 mm。低危以及全部臨床靶區(qū)CTV-2包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1/3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。在接近腦干，脊髓方向勾畫(huà)時(shí)均相應(yīng)縮小至GTV-nx和CTV-1外2~3 mm。計(jì)劃靶體積(PTV)：PTV-nx，PTV-nd PTV分別為GTV-nx，GTV-nd，CTV外擴(kuò)0.3cm。鄰近危及器官主要勾畫(huà)腦干、脊髓、視神經(jīng)、顳葉、晶體、腮腺等。授予靶體積處方劑量GTV-nx,GTV-nd,CTV-1,CTV-2，分別為68~70 Gy，60~68 Gy，60 Gy，50~54 Gy，由Varian-Eclipss調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算并優(yōu)化治療計(jì)劃，治療前對(duì)每一病例于模擬機(jī)下進(jìn)行治療計(jì)劃的驗(yàn)證。

1.2.2化療方案采用DDP 80 mg/m2d1，1次/3 w，每例患者完成1～3個(gè)周期化療，期間定期檢測(cè)血常規(guī)，肝腎功能，一旦出現(xiàn)下降根據(jù)情況給予口服或靜脈藥物，待指標(biāo)正常后進(jìn)行下一周期化療。

1.3觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)放射治療結(jié)束時(shí)，電子鼻咽鏡觀察鼻咽部原發(fā)灶，頸部彩超評(píng)價(jià)頸部淋巴結(jié)消退情況(淋巴結(jié)最小直徑<1 cm)；按WHO治療結(jié)束后進(jìn)行影像學(xué)MRI增強(qiáng)掃描復(fù)查評(píng)價(jià)腫瘤消退情況，并在治療結(jié)束3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)MRI檢查明確療效。近期療效采用REIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病灶穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，總有效率(OR)。隨訪從治療第1天開(kāi)始，末次隨訪時(shí)間2012年2月。

1.4觀察不良反應(yīng)治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，并詳細(xì)記錄體重下降、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚、黏膜等副反應(yīng)情況。毒副反應(yīng)采用運(yùn)用美國(guó)放療腫瘤組織標(biāo)準(zhǔn)(RTOG)評(píng)價(jià)常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS11.5軟件行χ2及t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1近期療效全組患者均完成整個(gè)放療計(jì)劃，放療結(jié)束后鼻咽原發(fā)灶、頸淋巴結(jié)和放射治療后3個(gè)月MRI評(píng)價(jià)原發(fā)灶腫瘤全部消退情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組鼻咽癌原發(fā)灶，頸部淋巴結(jié)全消率

與單純IMRT組比較：1)P<0.05

2.2兩組急性不良反應(yīng)比較金龍膠囊對(duì)皮膚、口咽黏膜、消化道等無(wú)明顯不良反應(yīng)；未發(fā)現(xiàn)有變態(tài)反應(yīng)發(fā)生；兩組未見(jiàn)有肝腎和心臟毒性。放療中、放療期間全組患者無(wú)1例死亡；兩組患者在血象、肝腎功能、消化道反應(yīng)等方面無(wú)差異。兩組患者均有不良反應(yīng)出現(xiàn)，主要為Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，Ⅲ~Ⅳ級(jí)較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均能緩解。見(jiàn)表3。

表3　兩組急性放射反應(yīng)及不良反應(yīng)(n=45)

2.3兩組生存質(zhì)量及體重增加比較治療前兩組生存質(zhì)量、體重增加均無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后兩組上述指標(biāo)均有改善，但I(xiàn)MRT聯(lián)合金龍膠囊組優(yōu)于IMRT組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4　兩組治療前后生存質(zhì)量及體重增加比較±s,n=45)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與IMRT聯(lián)合金龍腦囊組比較：2)P<0.05

3討論

對(duì)于老年患者治療策略上沒(méi)有形成統(tǒng)一意見(jiàn)，主要還是參照成年組患者的治療原則，放化療仍然是老年性鼻咽癌治療主要手段，但老年患者全身免疫力有不同程度下降，對(duì)放化療耐受性差，治療過(guò)程中容易出現(xiàn)各種相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致治療不足、治療中斷，甚至危及生命〔8〕。常規(guī)二維放療方法提高靶體積的照射劑量受到周?chē)舾衅鞴倌褪軇┝康南拗疲茈y再提高照射靶區(qū)劑量〔9〕。因此尋找理想放化療方式及抗腫瘤制劑，如何減輕不良反應(yīng)，避免中斷放化療和非腫瘤性死亡是當(dāng)前老年鼻咽癌治療熱點(diǎn)。

由于鼻咽解剖位置的特殊性，既往采用常規(guī)二維放射技術(shù)提高靶體積照射劑量勢(shì)必使周?chē)＜逼鞴偻瑯邮艿礁邉┝空丈?，從而產(chǎn)生后遺癥。常規(guī)放射治療照射野涵蓋的重要器官較多，導(dǎo)致一定的并發(fā)癥和后遺癥，生存質(zhì)量下降和死亡率增加。IMRT是現(xiàn)代精確放療的開(kāi)始，因其高度適形，一經(jīng)問(wèn)世便用于具有不規(guī)則形狀靶區(qū)的頭頸部腫瘤的治療，它利用CT模擬機(jī)和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)重建功能，建立靶體積和周?chē)＜捌鞴僦庇^三維圖像，可更準(zhǔn)確照射腫瘤靶體積和保護(hù)危及器官，在最大程度滿(mǎn)足靶區(qū)劑量要求的同時(shí)，周?chē)＝M織較常規(guī)放療得到了很好的保護(hù)〔10，11〕。Lee等〔12〕報(bào)道了67例初治鼻咽癌(Ⅲ～Ⅳ期占70%)IMRT的4年LCR、RCR、DMFSR、OSR分別為97%、98%、66%和88%。因此，隨著近10年IMRT技術(shù)的發(fā)展和完善，能實(shí)現(xiàn)在不降低靶區(qū)劑量同時(shí)，減少正常組織照射，獲得較好局部和區(qū)域控制。

而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于精神情緒的過(guò)度緊張、憂(yōu)郁，或者外邪(也就是外部致病因素)的侵犯，以及機(jī)體衰老、飲食起居的影響等，引起體內(nèi)氣血郁結(jié)瘀滯，最后誘發(fā)腫瘤。放射損傷中醫(yī)歸屬火毒〔13〕， 此時(shí)使用毒副反應(yīng)輕微的中藥治療及免疫治療配合放化療應(yīng)為首選〔14〕。金龍膠囊以鮮動(dòng)物整體為原料，運(yùn)用低溫冷凍干燥和生化技術(shù)等現(xiàn)代科技手段精制而成的中藥復(fù)方制劑。目前已明確金龍膠囊的作用機(jī)制為：①對(duì)早幼粒細(xì)胞(HL-60)具有明顯誘導(dǎo)分化作用，促進(jìn)細(xì)胞在形態(tài)和功能上分化成熟；②阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞從S期向G2+M期轉(zhuǎn)化，使DNA合成期的荷瘤細(xì)胞增多，分裂期的腫瘤細(xì)胞減少，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用的抑制點(diǎn)在阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而阻滯腫瘤細(xì)胞惡性分裂增殖；③增強(qiáng)抗體分泌細(xì)胞的功能，促進(jìn)T和B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，激活T和B淋巴細(xì)胞釋放產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)等可溶性因子，與免疫細(xì)胞共同參與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，使機(jī)體免疫反應(yīng)處于所需的范圍內(nèi)，這些可溶性因子均具有多種生物活性；④含有豐富的類(lèi)內(nèi)源性血管生成抑制因子(CDI因子)，能抑制腫瘤細(xì)胞周?chē)律芫W(wǎng)絡(luò)的生成，使腫瘤細(xì)胞因切斷提供營(yíng)養(yǎng)和新陳代謝的渠道而死亡，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移〔15〕。所以，根據(jù)金龍膠囊的藥理作用，聯(lián)合IMRT，能夠有效地提高局部控制率，降低放療的各種并發(fā)癥，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞的殺傷能力，為中西醫(yī)結(jié)合治療鼻咽癌提供了有力的臨床依據(jù)。

高齡腫瘤患者是一特殊人群，在對(duì)他們的診治過(guò)程中，既要強(qiáng)調(diào)規(guī)范化的同時(shí)也要重視個(gè)體化〔16〕。本文提示金龍膠囊配合放療有增強(qiáng)腫瘤治療療效，增加腫瘤對(duì)放射治療敏感性的功效。在同等的臨床療效的前提下，金龍膠囊聯(lián)合IMRT可提高老年鼻咽癌治療療效，延長(zhǎng)生存期，毒副作用未增加，值得進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究加以驗(yàn)證。

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〔2014-09-11修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R739.63

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)07-1643-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.048

第一作者：鄒嵩(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤介入臨床研究。