徐立，王樂(lè)豐，楊新春，張大鵬，孫昊，王紅石，劉宇，李惟銘，倪祝華

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藥物洗脫支架置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生支架內(nèi)血栓患者臨床預(yù)后的比較

徐立，王樂(lè)豐，楊新春，張大鵬，孫昊，王紅石，劉宇，李惟銘，倪祝華

摘要

關(guān)鍵詞藥物洗脫支架；血栓形成；隨訪(fǎng)研究

作者單位：100020 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 心內(nèi)科

Clinical Outcomes for Stent-thrombosis at Different Times in Patients After Drug-eluting Stent Implantation

XU Li,WANG Le-feng,YANG Xin-chun,ZHANG Da-peng,SUN Hao,WANG Hong-shi,LIU Yu,LI Wei-ming,NI Zhu-hua.
Heart Center,Beijing Chaoyang Hospital,Capital Medical University,Beijing(100020),China
Corresponding Author:Wang Le-feng,Email:wlf311@126.com

Abstract

Objective:To study the clinical outcomes of stent-thrombosis(ST)at different times in patients after drug-eluting stent(DES)implantation.

Methods:A total of 131 coronary angiography confirmed ST patients in our hospital from 2005-01 to 2015-04 were studied.According to the time of ST occurrence,the patients were divided into 2 groups:Early ST group,ST occurred ≤30 days,n=42 and Late ST group,ST occurred >30 days,n=89.The in-hospital and follow-up information was collected;clinical outcomes were compared between 2 groups.

Results:The in-hospital MACE occurrence rate in Early ST group was higher than that in Late ST group(16.7% vs 4.5%),P=0.04.There were 123 patients survived to discharge and they were followed-up for the median of 38.00(15.00,62.00)months.Kaplan-Meier analysis estimated that the MACE-free survival was similar between 2 groups(41.9% vs 36.3%),P=0.43.

Conclusion:In-hospital MACE occurrence was higher in early ST patients,while the long term prognosis was similar between the early and late ST patients for whom with DES implantation.

Key words Stent,drug-eluting;Thrombosis formation;Follow-up study

(Chinese Circulation Journal,2016,31:236.)

與金屬裸支架（BMS）比較，藥物洗脫支架(DES)可以明顯降低支架內(nèi)再狹窄率[1，2]。但是，從DES問(wèn)世開(kāi)始，支架內(nèi)血栓（ST）問(wèn)題就一直受人們關(guān)注。由于DES置入術(shù)后不同時(shí)間發(fā)生ST的機(jī)制不同，且有異于BMS，可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不同[3]。以往研究同時(shí)入選了大量BMS患者[4，5]，其結(jié)果并不能真正反映DES置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生ST患者的預(yù)后差異。本研究對(duì)DES置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生ST患者的臨床預(yù)后進(jìn)行比較。

1　資料與方法

2005-01至2015-04在我院行DES置入術(shù)患者共15 695例，其中經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)DES置入術(shù)后發(fā)生ST患者131例，男101例，女30例，平均年齡(60.20±11.37)歲。根據(jù)ST發(fā)生時(shí)間分為早期ST組42例(≤30天）和晚期ST組89例(>30天）。早期ST組包括學(xué)術(shù)聯(lián)合委員會(huì)（ARC）定義[6]的急性ST 6例，距支架置入1.5～7（2.92±2.06）h；亞急性ST 36例，距支架置入1～20（6.28±4.55）天。晚期ST組包括ARC定義的晚期ST 3例，距支架置入3～5（4.0±1.0）個(gè)月，極晚期ST 86例，距支架置入中位數(shù)38.0（25.0，54.5)個(gè)月。收集兩組患者住院期間資料及隨訪(fǎng)結(jié)果，對(duì)比DES 置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生ST患者的臨床預(yù)后。

血管重建及抗血小板治療方案：冠狀動(dòng)脈造影結(jié)束后采用何種血管重建方案由術(shù)者決定。如術(shù)前已經(jīng)應(yīng)用雙重抗血小板治療大于72 h，無(wú)需補(bǔ)充負(fù)荷劑量 ；如<72 h，術(shù)前補(bǔ)充阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。圍術(shù)期是否應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，由術(shù)者決定。術(shù)后推薦應(yīng)用雙重抗血小板治療至少1年，對(duì)極晚期ST患者推薦可以應(yīng)用超過(guò)1年。是否調(diào)節(jié)抗血小板方案由術(shù)者決定。

隨訪(fǎng)及定義：隨訪(fǎng)終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），包括非致死性心肌梗死，再發(fā)ST，靶血管重建以及死亡。心肌梗死定義為心臟生物標(biāo)記物（肌鈣蛋白）增高或增高后降低，同時(shí)伴有心肌缺血癥狀和心電圖改變[7]。再發(fā)ST為ARC定義冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的明確ST[6]。靶血管重建定義因?yàn)榘醒懿∽兘邮茉俅谓?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療。死亡為全因死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)分析使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，分別行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)(必要時(shí)精確概率法)。采用Kaplan-Meier分析用于估測(cè)累計(jì)生存率。雙側(cè)P值<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組患者臨床資料比較（表1）：早期ST組心原性休克發(fā)生率、抗血小板治療調(diào)節(jié)、ST時(shí)雙重抗血小板治療、發(fā)生ST到球囊擴(kuò)張時(shí)間、住院期間MACE發(fā)生率均高于晚期ST組（P均<0.05）。

表1　兩組患者臨床資料比較

兩組患者兩次介入治療資料比較（表2）：早期ST組ST時(shí)介入治療時(shí)>1支血管同時(shí)發(fā)生ST比率、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏置入比率均高于晚期ST組（P均<0.05），再次置入支架比率低于晚期ST組（P<0.05）。

兩組患者隨訪(fǎng)期間MACE發(fā)生率比較（表3）：123患者存活出院，隨訪(fǎng)時(shí)間中位數(shù)38.0（15.0，62.0)個(gè)月。兩組MACE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。晚期ST組中，有7例患者在第一次極晚期ST中位數(shù)時(shí)間42個(gè)月后再次發(fā)生極晚期ST，其中1例又發(fā)作2次極晚期ST。

兩組患者Kaplan-Meier生存率曲線(xiàn)（圖1）：在隨訪(fǎng)早期，晚期ST組MACE發(fā)生率低于早期ST組，但是隨著隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，晚期ST組MACE發(fā)生率逐漸增加，兩組估測(cè)累計(jì)無(wú)MACE生存率分別為41.9%和36.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）。

表2　兩組患者造影及介入治療資料比較

表3　兩組患者隨訪(fǎng)期間MACE發(fā)生率比較[例（%）]

圖1　兩組患者Kaplan-Meier無(wú)主要不良心血管事件生存率曲線(xiàn)

3 討論

DES置入術(shù)后不同時(shí)間發(fā)生ST的機(jī)制不同，早期ST（≤30天）更可能與操作因素相關(guān)，如支架膨脹不全，支架邊緣夾層，病變覆蓋不完全等[3]。而晚期ST（>30天）的因素更為復(fù)雜，包括動(dòng)脈愈合延遲，局部慢性炎癥和高敏狀態(tài)等[3]。有研究表明，局部新生動(dòng)脈粥樣硬化伴內(nèi)膜破裂可能是晚期ST （>30天）的重要原因[8]。不同時(shí)期ST機(jī)制的不同，可能會(huì)導(dǎo)致患者臨床情況和預(yù)后的差異。

與BMS比較，DES置入術(shù)后內(nèi)皮覆蓋不完全和晚期貼壁不良更常見(jiàn)[3]，且出現(xiàn)新生動(dòng)脈粥樣硬化更早、更常見(jiàn)[9]。Kubo等[10]觀察到，BMS術(shù)后極晚期ST患者沒(méi)有出現(xiàn)支架斷裂，而有36.7%的DES術(shù)后極晚期ST患者出現(xiàn)支架斷裂。這些病理改變有可能會(huì)對(duì)不同類(lèi)型支架ST的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生影響。因此，入選BMS置入術(shù)后發(fā)生ST研究結(jié)果[4，5]，并不能完全反映DES置入術(shù)后發(fā)生ST患者的預(yù)后。

出于對(duì)抗血小板藥物低反應(yīng)性的考慮，本研究中部分患者調(diào)節(jié)了術(shù)后抗血小板治療方案。其中，早期ST組調(diào)節(jié)抗血小板治療方案的比例明顯高于晚期ST組。以往有研究表明，雙重抗血小板治療后血小板活性與早期ST相關(guān)，而與晚期發(fā)生的ST無(wú)關(guān)[11]。然而，目前血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)臨床抗血小板治療的真實(shí)臨床意義尚不肯定。最新的指南亦不推薦在臨床實(shí)踐中常規(guī)應(yīng)用血小板功能檢查指導(dǎo)臨床用藥，即使是ST患者，血小板功能檢查的臨床證據(jù)也不充分[12]。因此，本研究中亦未對(duì)所有患者行常規(guī)血小板功能檢查。

目前有關(guān)ST，尤其是晚期ST的最佳治療策略尚有待確定。Kim等[13]專(zhuān)門(mén)針對(duì)DES術(shù)后極晚期ST的觀察發(fā)現(xiàn)，所有的MACE都發(fā)生在單純球囊擴(kuò)張組，作者認(rèn)為對(duì)這樣的患者可能應(yīng)該再次置入支架。而在Werkun等[14]的研究中，事件組再次置入支架的比例較高，故建議盡量避免再次置入支架，由于該研究中，早期ST占73.5%，提示該結(jié)果可能更適合早期ST患者。與以往的研究類(lèi)似[4，5]，本研究中早期ST組再次置入支架比率明顯低于晚期ST組。提示對(duì)于不同時(shí)間的ST應(yīng)該采用不同的介入策略。早期ST患者，除非存在明確的支架邊緣夾層，病變覆蓋不完全，不主張?jiān)僦萌胫Ъ?。而?duì)于晚期的ST，目前認(rèn)為存在新生動(dòng)脈粥樣硬化是重要原因[8]，如果存在較嚴(yán)重的殘余狹窄和斑塊破裂，可以考慮置入支架。對(duì)于晚期ST，尤其是極晚期ST，置入何種支架亦尚無(wú)定論。既往有關(guān)DES置入術(shù)后極晚期ST遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)的結(jié)果表明，如果需要再次置入支架，可能應(yīng)該避免再次置入永久涂層的第一代DES[15]。

在本研究中，與晚期ST組比較，早期ST組住院期間MACE發(fā)生率明顯增高，這與早期ST組病情較重有關(guān)。在中位數(shù)38.0個(gè)月的隨訪(fǎng)中，兩組無(wú)MACE生存率并無(wú)差異。Kaplan-Meier生存率曲線(xiàn)提示，在隨訪(fǎng)早期，晚期ST組MACE發(fā)生率低于早期ST組。但是隨著隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，晚期ST組MACE發(fā)生率逐漸增加。晚期ST組中，有7例患者在第一次極晚期ST中位數(shù)時(shí)間42個(gè)月后再次發(fā)生極晚期ST，其中1例又發(fā)作2次極晚期ST。提示在這些患者中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，DES發(fā)生極晚期ST的機(jī)制可能仍然存在。晚期ST組MACE發(fā)生率遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)中逐漸增加可能與這相關(guān)。

局限性：（1）為回顧性觀察研究，可能需要前瞻性隨機(jī)研究，進(jìn)一步探討ST患者合適的再次血管重建及抗血小板治療方案。（2）單中心研究，樣本量較小，預(yù)測(cè)因素的力度較低，有必要組織一項(xiàng)多中心的注冊(cè)研究。（3）血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像檢查可以仔細(xì)觀察支架內(nèi)皮覆蓋，新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，以及血管重構(gòu)等情況[8]。但由于醫(yī)保問(wèn)題，僅有極少部分患者接受其檢查。（4）ARC定義的晚期ST及極晚期ST發(fā)病機(jī)制可能存在區(qū)別[3]，兩者的預(yù)后情況可能并不完全相同。但由于例數(shù)較少，本研究將其合并為一組分析。

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（編輯：王寶茹）

臨床研究

收稿日期：（2015-08-12）

中圖分類(lèi)號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）03-0236-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.008

作者簡(jiǎn)介：徐立 主任醫(yī)師 博士 主要從事冠心病臨床及介入治療工作 Email:imxuli@hotmail.com 通訊作者：王樂(lè)豐 Email:wlf311@126.com

目的：對(duì)比藥物洗脫支架(DES)置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生支架內(nèi)血栓（ST）患者的臨床預(yù)后。

方法：入選2005-01至2015-04我院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的DES置入術(shù)后發(fā)生ST患者131例。根據(jù)ST發(fā)生時(shí)間分為早期ST組42例(≤30天）和晚期ST組89例(>30天）。收集兩組患者住院期間資料及隨訪(fǎng)結(jié)果，對(duì)比DES置入術(shù)后不同時(shí)期發(fā)生支架內(nèi)血栓（ST）患者的臨床預(yù)后。

結(jié)果：早期ST組住院期間主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率高于晚期ST組（16.7% vs 4.5%，P=0.04）。123例患者存活出院，隨訪(fǎng)時(shí)間為中位數(shù)38.00(15.00，62.00)個(gè)月。Kaplan-Meier分析，兩組估測(cè)無(wú)MACE生存率分別為41.9%和36.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）。

結(jié)論：DES置入術(shù)后早期發(fā)生ST患者住院期間MACE發(fā)生率高于晚期發(fā)生ST患者，但兩組遠(yuǎn)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。