黃毅雄，劉如晨，鄭建勇，李賢峰，曹 毅，劉英明，李田昌

(解放軍海軍總醫(yī)院心臟中心， 北京 100048)

隨著中國(guó)老齡化的進(jìn)展，老年人發(fā)生急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)愈來愈受到重視。不同于其他年齡段，老年人合并ACS往往病情較重，合并癥較多，臨床預(yù)后也較差。阿司匹林(aspirin)和P2Y12受體拮抗劑組合的雙聯(lián)抗血小板治療是ACS治療的基石。在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)的老年患者中，既往研究顯示替格瑞洛(ticagrelor)較氯吡格雷(clopidogrel)更能有效抑制血小板聚集，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[1]，但其在高齡非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS)患者中的應(yīng)用仍缺乏研究。本研究旨在分析高齡NSTE-ACS患者應(yīng)用替格瑞洛的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2014年1月至2015年6月在海軍總醫(yī)院心臟中心住院、年齡≥75歲、接受PCI治療的NSTE-ACS患者共202例，包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology, ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)發(fā)布的NSTE-ACS指南[2]，24 h內(nèi)有胸痛發(fā)作，伴有ST-T動(dòng)態(tài)改變，化驗(yàn)檢查肌鈣蛋白正常者診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，肌鈣蛋白升高者診斷為非ST段抬高型心肌梗死。所有患者按抗血小板策略方案劃分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，其中替格瑞洛組86例，氯吡格雷組116例，回顧性分析兩組的主要終點(diǎn)及出血事件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用氯吡格雷、替格瑞洛禁忌；(2)24 h內(nèi)使用過纖維蛋白溶解劑治療；(3)需要口服抗凝劑治療；(4)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾??；(5)心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)增加；(6)伴隨使用一種強(qiáng)的CYP 3A抑制劑或誘導(dǎo)劑；(7)惡性腫瘤。

1.2 方法

替格瑞洛組給予替格瑞洛(阿斯利康A(chǔ)straZeneca AB，批號(hào)：H20120486)180 mg負(fù)荷量后90 mg，口服，2次/d；氯吡格雷組給予氯吡格雷(賽諾菲Sanofi Clir SNC，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)300 mg負(fù)荷量后75 mg，口服，1次/d，所有接受PCI的患者均口服阿司匹林100 mg，口服，1次/d。冠狀動(dòng)脈造影根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈為手術(shù)路徑，使用TIG多功能造影導(dǎo)管分別進(jìn)行左側(cè)和右側(cè)冠狀動(dòng)脈造影，冠狀動(dòng)脈多支病變指>2支的冠狀動(dòng)脈存在≥50%狹窄和(或)有左主干病變，根據(jù)病變位置和特點(diǎn)置入支架。所有患者出院后均給予冠心病二級(jí)預(yù)防，包括戒煙、飲食控制、體育鍛煉和藥物治療，其中藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥物，除非存在臨床禁忌或患者不能耐受藥物。

出院時(shí)囑患者于PCI術(shù)后1，3，6，12個(gè)月門診隨訪，不能到門診的予以電話隨訪，觀察主要不良心腦血管事件(main adverse cardiac and cerebral events, MACCE)、復(fù)發(fā)心肌缺血、出血情況及藥物不良反應(yīng)等。

MACCE包括：血管原因?qū)е碌乃劳觥⑿募」Ｋ?、支架?nèi)再狹窄或支架內(nèi)血栓形成、腦卒中。心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)采用心肌梗死第三次全球統(tǒng)一定義[3]。支架內(nèi)血栓采用學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[4]，支架內(nèi)狹窄或血栓形成通過復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影確診。腦卒中主要包括缺血或出血引起的神經(jīng)功能缺失，殘余癥狀持續(xù)≥24 h或?qū)е滤劳觥?/p>

出血情況采用替格瑞洛和氯吡格雷在ACS患者中的療效比較(the Platelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO)研究定義的出血[5]，包括(1)主要危及生命的出血：致命性出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)出血伴隨心包填塞、由于出血引起的低血容量性休克或嚴(yán)重低血壓需縮血管藥物治療或手術(shù)，血紅蛋白水平下降≥50 g/L，需輸血≥4U；(2)其他主要出血：導(dǎo)致臨床顯著殘疾(如眼內(nèi)出血導(dǎo)致永久性失明)、血紅蛋白下降30～50 g/L，需要輸血2～3U；(3)次要出血：需醫(yī)療干預(yù)，但沒有達(dá)到主要出血標(biāo)準(zhǔn)；(4)微小出血：所有其他出血，不需要干預(yù)或治療。

藥物相關(guān)的呼吸困難首先排除慢性阻塞性肺疾病、活動(dòng)性哮喘、心力衰竭等臨床情況，并且停用氯吡格雷或替格瑞洛后呼吸困難癥狀消失。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)四格表中存在理論頻數(shù)<5的情況采用Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況比較

兩組性別、年齡、不穩(wěn)定型心絞痛所占的比例、既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、體質(zhì)量指數(shù)、腎小球?yàn)V過率、基線血小板計(jì)數(shù)、血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、冠狀動(dòng)脈多支病變所占比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。兩組患者具有可比性。兩組患者出院后合并用藥方面差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表1 兩組患者基線資料比較

BMI: body mass index; eGFR: estimated glomerular filtration rate; APTT: activated partial thromboplastin time; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; SUA: serum uric acid

表2 兩組出院后合并用藥比較

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers

2.2 主要終點(diǎn)事件

202例患者經(jīng)12個(gè)月隨訪。替格瑞洛組MACCE發(fā)生4例(4.7%)，其中死亡1例(1.2%)，內(nèi)血栓形成0例(0.0%)，支架內(nèi)再狹窄1例(1.2%)，腦卒中2例(2.3%)。氯吡格雷組MACCE發(fā)生16例(13.8%)，其中死亡3例(2.7%)，支架內(nèi)血栓形成4例(3.4%)，支架內(nèi)再狹窄5例(4.3%)，腦卒中4例(3.4%)。替格瑞洛組MACCE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.030)。

替格瑞洛組復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血4例(4.7%)，氯吡格雷組復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血8例(6.9%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.495)。

2.3 安全性分析

替格瑞洛組發(fā)生出血情況7例(8.1%)，主要危及生命的出血1例(1.2%)，其他主要出血1例(1.2%)，次要出血2例(2.3%)，最小出血3例(3.5%)。氯吡格雷組發(fā)生出血情況8例(6.8%)，主要危及生命的出血2例(1.7%)，其他主要出血1例(0.9%)，次要出血1例(0.9%)，最小出血4例(3.4%)。替格瑞洛組出血發(fā)生率高于氯吡格雷組，但兩組患者出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.752)。

氯吡格雷組發(fā)生藥物相關(guān)呼吸困難1例(0.9%)，替格瑞洛組發(fā)生3例(3.5%)，兩組患者藥物相關(guān)呼吸困難發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.315)。4例患者發(fā)生呼吸困難后未給予平喘藥物干預(yù)，建議繼續(xù)觀察，1周內(nèi)癥狀基本消失。

3 討 論

2014年ACC和AHA發(fā)布的NSTE-ACS指南建議對(duì)于接受早期侵入性治療或缺血指導(dǎo)策略的患者，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa，B)[2]。替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，起效快，作用強(qiáng)、其抗血小板作用也更容易預(yù)測(cè)，而且可逆性作用于P2Y12受體，因此撤藥后血小板功能可迅速恢復(fù)。PLATO試驗(yàn)表明替格瑞洛改善復(fù)合終點(diǎn)優(yōu)于氯吡格雷，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組MACCE總體發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.030)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此替格瑞洛可在高齡患者中合理使用。既往研究表明，年齡既是ACS患者不良預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[6]，同時(shí)也是出血風(fēng)險(xiǎn)的高危因素[7]，接受抗栓及再血管化的老年人，并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，高齡NSTE-ACS患者臨床特征往往較復(fù)雜，多合并糖尿病、腎功能不全、心力衰竭、腦血管病等。因此高齡患者需根據(jù)病情特點(diǎn)制定合理的抗栓方案。

支架內(nèi)血栓形成與很多因素相關(guān)，包括病變特點(diǎn)、支架材質(zhì)、技術(shù)水平、患者本身特點(diǎn)等，但抗栓不充分仍然是支架內(nèi)血栓形成的重要原因之一。血栓風(fēng)險(xiǎn)高危的患者增加氯吡格雷的劑量是否可改善預(yù)后尚有爭(zhēng)議[8,9]，但接受替格瑞洛治療可能比氯吡格雷更能預(yù)防支架內(nèi)血栓形成[10,11]。相比于氯吡格雷，替格瑞洛能更好地抑制血小板聚集，進(jìn)一步預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。本研究中兩組患者嚴(yán)重心肌缺血復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示替格瑞洛改善高齡NSTE-ACS預(yù)后的主要優(yōu)勢(shì)在于預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。

藥物相關(guān)的呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)，而且是導(dǎo)致替格瑞洛停藥的重要因素[12]，本研究替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難多為輕-中度，建議觀察隨訪，基本可耐受，多于1周內(nèi)自行緩解。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難考慮與該藥抑制紅細(xì)胞膜上腺苷酸平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1對(duì)腺苷的攝取，從而使血漿腺苷濃度增加有關(guān)[13]。李巍等[14]研究38例服用替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的患者發(fā)現(xiàn)，呼吸困難發(fā)生前后對(duì)動(dòng)脈血?dú)狻⑿夭縓線片、B型尿鈉肽、左室射血分?jǐn)?shù)等監(jiān)測(cè)，沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異(P>0.05)，提示呼吸困難并未導(dǎo)致心肺功能異常。同時(shí)ONSET/OFFSET 研究也表明，替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難對(duì)患者的心肺功能無顯著影響，且與不良心血管事件無關(guān)[15]。

既然老年人出血風(fēng)險(xiǎn)比其他年齡段明顯增加，那么高齡NSTE-ACS選用替格瑞洛治療是否需要調(diào)整劑量？PEGASUS-TIMI 54研究采用60 mg劑量的替格瑞洛與90 mg相比，在減少M(fèi)ACCE發(fā)生率方面并無顯著差異[16]。藥代動(dòng)力學(xué)顯示，替格瑞洛快速吸收，達(dá)到最大血藥濃度時(shí)間為2.5～3.5 h，但血漿清除半衰期在不同年齡段無差別，而且老年人口服替格瑞洛后血小板抑制率低于其他年齡段[17]，因此老年人群是否使用其他劑型替格瑞洛尚有爭(zhēng)議。

本研究不足之處：本篇采用回顧性分析兩組的MACCE，缺乏隨機(jī)化，兩組患者治療過程中未進(jìn)行血小板功能檢測(cè)進(jìn)一步明確替格瑞洛的抗栓療效。老年NSTE-ACS患者病情復(fù)雜，替格瑞洛的應(yīng)用還需不斷積累經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)臨床特點(diǎn)制定個(gè)體化抗栓策略。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Que B, Nie SP, Wang CM,etal. Role of ticagrelor in treatment of acute myocardial infarction elderly patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention[J]. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis, 2015, 17(10):1013-1016.[闕 斌, 聶紹平, 王春梅, 等.替格瑞洛在老年心肌梗死急診冠狀動(dòng)脈介入治療中的作用研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2015, 17(10): 1013-1016.]

[2] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG,etal. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(24): e139-e228.

[3] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS,etal. Third universal definition of myocardial infarction[J]. Circulation, 2012, 126(16): 2020-2035.

[4] Cutlip DE, Windecker S, Mehran R,etal. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions[J]. Circulation, 2007, 115(17): 2344-2351.

[5] Wallentin L, Becker RC, Budaj A,etal. Ticagrelorversusclopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-1057.

[6] Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW,etal. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The PURSUIT investigators[J]. Circulation, 2000, 101(22): 2557-2567.

[7] Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E,etal. A risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromes[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(23): 2556-2566.

[8] Gremmel T, Steiner S, Seidinger D,etal. A high maintenance dose increases the inhibitory response to clopidogrel in patients with high on-treatment residual platelet reactivity[J]. Int J Cardiol, 2012, 160(2): 109-113.

[9] Price MJ, Berger PB, Teirstein PS,etal. Standard-vshigh-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the gravitas randomized trial[J]. JAMA, 2011, 305(11): 1097-1105.

[10] Sudhir K, Hermiller JB, Ferguson JM,etal. Risk factors for coronary drug-eluting stent thrombosis:influence of procedural, patient, lesion, and stent related factors and dual antiplatelet therapy[J]. ISRN Cardiol, 2013, 2013: 748736.

[11] Montalescot G, van’t Hof AW, Lapostolle F,etal. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2014, 371(11): 1016-1027.

[12] Gaubert M, Laine M, Richard T,etal. Effect of ticagrelor-related dyspnea on compliance with therapy in acute coronary syndrome patients[J]. Int J Cardiol, 2014, 173(1): 120-121.

[13] Cattaneo M, Schulz R, Nylander S. Adenosine-mediated effects of ticagrelor: evidence and potential clinical relevance[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(23): 2503-2509.

[14] Li W, Zhang Y, Du DY,etal. Ticagrelor induced dyspnea: thirty-eight cases analysis[J]. Cap Food Med, 2015, 22(18): 40-42.[李 巍, 張 瑩, 杜大勇, 等. 替格瑞洛致呼吸困難38例分析[J]. 首都食品與醫(yī)藥, 2015, 22(18): 40-42.]

[15] Gurbel PA, Bliden KP, Butler K,etal. Randomized double-blind assessment of the onset and offset of the antiplatelet effects of ticagrelorversusclopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the onset/offset study[J]. Circulation, 2009, 120(25): 2577-2585.

[16] Bonaca MP, Braunwald E, Sabatine MS. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1274-1275.

[17] Teng R, Mitchell P, Butler K. Effect of age and gender on pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single ticagrelor dose in healthy individuals[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 68(8): 1175-1182.