王長(zhǎng)華，王世愛(ài)，王 健，王韶屏，鄭 澤，柳景華，陳韻岱

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京市心肺血管研究所，北京 100029；2山東省濟(jì)南市濟(jì)鋼總醫(yī)院心血管內(nèi)科，濟(jì)南 250101；3解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后需進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板聚集或三聯(lián)抗血栓治療(阿司匹林、氯吡格雷和抗凝血藥物)以降低缺血性事件的發(fā)生率。雙聯(lián)抗血小板聚集藥物需要服用≥1年，但長(zhǎng)期服用抗血小板聚集藥物可能會(huì)引發(fā)消化道出血，發(fā)生率為0.4%～4.3%[1]。發(fā)生消化道出血可顯著增加PCI術(shù)后冠心病患者的住院時(shí)間和死亡率[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別消化道出血高危患者，并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的積極預(yù)防治療，可顯著改善患者的預(yù)后。本研究旨在評(píng)價(jià)冠心病患者擇期PCI術(shù)后1年內(nèi)消化道大出血(massive gastrointestinal hemorrhage，MGH)的發(fā)生情況以及臨床危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2012年1月至2014年12月期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科行擇期PCI的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者 4239例。根據(jù)病變特點(diǎn)、定量冠狀動(dòng)脈造影測(cè)定結(jié)果以及第一術(shù)者的判斷置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前便潛血陽(yáng)性；(2)術(shù)前3個(gè)月內(nèi)有消化道出血、消化道腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)擇期PCI術(shù)后1年內(nèi)是否發(fā)生MGH分為兩組：MGH組(n=47)和非MGH組(n=4192)。MGH的表現(xiàn)為顯著性的嘔血或便血，與術(shù)前比較血紅蛋白下降≥3 g/L和紅細(xì)胞壓積下降≥15%。

1.2 方法

介入操作按照2005年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)PCI指南進(jìn)行。所有患者連續(xù)1年服用氯吡格雷[術(shù)前 5 d開(kāi)始，75 mg，1次/d(或術(shù)前1 d使用負(fù)荷劑量300 mg，繼之75 mg)]或替格瑞洛[術(shù)前5 d開(kāi)始，90 mg，2次/d(或術(shù)前1 d使用負(fù)荷劑量180 mg，繼之90 mg)]，長(zhǎng)期服用阿司匹林(300 mg，繼之100 mg，1次/d)。術(shù)中按體質(zhì)量給予肝素70～100 U/kg。根據(jù)病情和術(shù)者的判斷決定術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后是否應(yīng)用替羅非班、比伐蘆定以及低分子肝素。對(duì)于心房顫動(dòng)或心室附壁血栓的患者，聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷和華法林3～6個(gè)月后，再聯(lián)用氯吡格雷和華法林至1年。若患者術(shù)后發(fā)生消化道出血，則停用抗血小板聚集、抗凝血或抗血栓藥物，嚴(yán)重者需要輸血治療，2～4周后復(fù)查便潛血為陰性，單用氯吡格雷抗血小板聚集治療，并同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑。

所有患者均隨訪(fǎng)1年，記錄患者住院期間和出院后1年間的MGH事件及死亡率，并記錄患者所用藥物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 MGH發(fā)生情況

隨訪(fǎng)1年，MGH的發(fā)生率為1.11%(47/4239)。發(fā)生MGH的時(shí)間為118(3～340)d，出血持續(xù)時(shí)間為3.5(2～6)d。術(shù)后1個(gè)月時(shí)MGH發(fā)生率最高(12例，0.28%)，此后每月新發(fā)MGH發(fā)生率波動(dòng)在0.05%～0.10%(圖1)。

圖1 12個(gè)月內(nèi)MGH的發(fā)生情況

2.2 兩組患者基線(xiàn)資料比較

MGH組患者的年齡顯著高于非MGH組、患糖尿病和消化道出血病史者顯著多于非MGH組(P<0.05)。與非MGH組相比，MGH組患者中慢性腎功能不全[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)]者的比例和血肌酐(serum creatinine，SCr)值顯著增高，而血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.3 兩組患者PCI相關(guān)特征比較

兩組患者的病變支數(shù)、PCI方式以及置入支架數(shù)量間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.4 兩組患者圍手術(shù)期用藥比較

MGH組患者術(shù)前使用華法林和低分子肝素的比例顯著高于非MGH組(P<0.05；表3，表4)。

2.5 多元logistic回歸分析

表1 基線(xiàn)資料比較

MGH: massive gastrointestinal hemorrhage; BMI: body mass index; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG:coronary artery bypass grafting; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate

表2 兩組患者PCI相關(guān)特征比較

PCI: percutaneous coronary intervention; MGH: massive gastrointestinal hemorrhage

表3 兩組患者術(shù)前用藥比較

MGH: massive gastrointestinal hemorrhage; NSAIDS: nonsteroidal anti-inflammatory drugs

多元logistic回歸分析顯示，冠心病擇期PCI患者術(shù)后MGH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為>75歲 (OR=1.25，P=0.031)、貧血(OR=1.18，P=0.037)、消化道出血史(OR=1.49，P=0.005)和慢性腎功能不全(OR=2.27，P=0.001)，具體結(jié)果見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者死亡率比較

隨訪(fǎng)1年后，MGH組患者的死亡率顯著高于非MGH組(6.4%vs3.2%，P<0.001)，死亡發(fā)生時(shí)間為186(27～350)d。

3 討 論

表4 兩組患者圍手術(shù)期抗凝血藥物使用的比較

MGH: massive gastrointestinal hemorrhage; PCI: percutaneous coronary intervention

表5 MGH的多元logistic回歸分析

MGH: massive gastrointestinal hemorrhage; eGFR: estimated glomerular filtration rate

目前，冠心病擇期PCI患者除常規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物外，還需根據(jù)患者病情，在圍手術(shù)期聯(lián)合使用一些抗凝血藥物(如替羅非班、 比伐蘆定、低分子肝素等)，而且近幾年新型強(qiáng)效的抗血小板聚集藥物(如替格瑞洛)也在臨床廣泛使用，因此需進(jìn)行研究以早期識(shí)別和發(fā)現(xiàn)消化道出血的高?；颊?，并積極預(yù)防以降低消化道出血和心血管事件的發(fā)生率。本研究顯示，擇期PCI術(shù)后1個(gè)月時(shí)MGH發(fā)生率約為0.28%，1年時(shí)發(fā)生率為1.11%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[2,3]。

本研究顯示，>75歲是發(fā)生MGH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡導(dǎo)致MGH風(fēng)險(xiǎn)增高可能與如下因素有關(guān)：(1)隨著患者年齡增長(zhǎng)，慢性胃炎發(fā)生率也逐漸升高；(2)老年患者服用非甾體類(lèi)抗炎藥物的比例較高；(3)隨著年齡增長(zhǎng)，幽門(mén)螺桿菌感染發(fā)生率也隨之升高[4,5]。因此，對(duì)于老年患者，尤其是>75歲者行PCI后，更應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防消化道出血。

本研究顯示，消化道出血病史、貧血和慢性腎功能不全也是冠心病擇期PCI患者發(fā)生MGH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示[6]，貧血患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)是非貧血患者的2～4倍。而PCI術(shù)后服用雙聯(lián)或三聯(lián)抗血小板聚集藥物又可增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[7, 8]。慢性腎功能不全患者M(jìn)GH風(fēng)險(xiǎn)增加可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)慢性腎功能不全患者常合并上消化道潰瘍或上消化道血管發(fā)育不良，易致血管破裂出血；(2)慢性腎功能不全時(shí)血小板功能和對(duì)血管壁的保護(hù)作用降低，致胃腸道黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)增加[9-11]。文獻(xiàn)報(bào)道[12]，有消化道出血病史的患者再次發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)約增加2倍。因此，歐洲心臟協(xié)會(huì)建議對(duì)此類(lèi)患者可使用質(zhì)子泵抑制劑以預(yù)防消化道出血。PLATO試驗(yàn)顯示[13]，與氯吡格雷相比，替格瑞洛有增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，而這些患者常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑也可能獲益。

有研究顯示[12]，三聯(lián)抗血栓治療是消化道出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但本研究未能得出類(lèi)似結(jié)論，考慮與本研究中采用三聯(lián)抗血栓治療的病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究顯示，隨訪(fǎng)1年后，MGH組患者的死亡率顯著高于非MGH組。冠心病PCI患者發(fā)生MGH后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加與以下因素有關(guān)：(1)大出血引起患者血容量降低、心肌灌注和供氧減少，從而加重缺血心肌的損傷[14]；(2)出血還可引起炎癥反應(yīng)和血小板激活，這也可增加缺血性事件的發(fā)生[15]；(3)消化道出血后患者常完全或部分停用抗血小板聚集藥物，這可增加缺血性事件和支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[16]。

總之，對(duì)于冠心病擇期PCI患者，若有>75歲、貧血、消化道出血病史和慢性腎功能不全的危險(xiǎn)因素，使用抗血小板聚集藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量和腎功能調(diào)整藥物類(lèi)型和劑量，并注意積極糾正貧血和保護(hù)腎功能，同時(shí)可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑以降低MGH發(fā)生率。

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