白巖，馬瀟越，史大鵬，劉太元，王梅云

磁共振氨基質子轉移成像的臨床應用

白巖，馬瀟越，史大鵬，劉太元，王梅云*

磁共振氨基質子轉移(amide proton transfer, APT)成像是一種基于化學交換飽和轉移技術且可反映生物組織中內源性游離蛋白和肽類含量以及氨基質子交換速率的無創(chuàng)性分子磁共振成像方法。APT加權圖像是通過對Z譜中水頻率兩側±3.5 ppm處的非對稱性磁化轉移率進行計算得到的。近年來，APT磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)已被越來越多地應用于疾病診斷中。本文針對目前APT MRI在臨床應用和科學研究方面的進展予以綜述。

氨基質子轉移；磁共振成像；化學交換飽和轉移

Received 20 Feb 2016, Accepted 29 Mar 2016

ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of National Natural Science Foundation of China (No. 81271565, 31470047).

磁共振氨基質子轉移(am ide proton transfer, APT)成像是一種基于化學交換飽和轉移技術的無創(chuàng)性磁共振成像方法[1]。由APT磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)生成的參數(shù)APT加權(APT weighted, APTw)信號強度能夠反映生物組織中內源性游離蛋白和肽類的含量以及氨基質子的交換速率[2]。目前，APT MRI已被成功應用于人體多個系統(tǒng)的疾病診斷和科學研究中，在臨床上具有廣闊的應用前景。

1 APT MRI原理概述

APT MRI是由Zhou等[1]提出的一種無需使用外源性磁共振對比劑即可在活體組織內檢測游離蛋白和肽類含量的磁共振成像技術。人體組織內游離蛋白和多肽主鏈上的酰胺鍵與水的氫質子之間存在化學交換，通過施加特定頻率的射頻脈沖可對氨基質子進行飽和標記，被飽和的氨基質子通過與未被飽和的水的氫質子進行交換，使部分水的氫質子被飽和，經過多次反復的化學交換后可導致水的信號降低，從而通過水的信號降低程度間接得到氨基質子的濃度或交換速率(圖1)。APT MRI一般利用水信號隨飽和脈沖頻率的變化而得出Z譜，然后使用不同的方法對APTw信號進行測量。最常用的測量方法為對Z譜 ±3.5 ppm處的磁化轉移進行非對稱性分析獲得氨基質子的化學交換信息，即通過水共振頻率兩側+3.5 ppm和-3.5 ppm處的磁化轉移率之差得到APTw信號強度，從而生成APTw圖，具體計算公式如下：M TRasym(3.5 ppm)=MTR(+3.5 ppm)-MTR(-3.5 ppm)=Ssat(-3.5 ppm)/S0-Ssat(+3.5 ppm)/S0，MTRasym為非對稱性磁化轉移率，MTR為磁化轉移率，Ssat為施加飽和脈沖后的信號強度，S0為未施加飽和脈沖的信號強度[2]。APTw信號強度與內源性游離蛋白和肽類的含量以及氨基質子的交換速率有關。APTw信號強度隨著內源性游離蛋白和肽類含量的增加而升高。pH值的下降可使氨基質子的交換速率減低，從而導致APTw信號強度降低[1]。此外，實際測量到的APTw信號強度還受到來自非直接化學交換的核奧氏效應(nuclear overhauser effect, NOE)的影響[3]。NOE通常存在于Z譜的-2.0 ppm與-4.0 ppm之間從而影響MTRasym(3.5 ppm)的定量測量[4]。在活體APT MRI中，NOE可能來自組織中水的氫質子與游離蛋白及多肽、代謝分子和脂質之間的相互作用，包括分子間的空間偶極耦合等[3]。

圖1 APT MRI原理示意圖。內源性游離蛋白的氨基質子和水的氫質子和之間存在著化學交換，通過施加射頻脈沖對內源性游離蛋白的氨基質子進行飽和，氨基質子的飽和可以轉移到水的氫質子中，從而使水的信號下降。(Bai Y, et al. MAGNETOM Flash, 2014)Fig. 1 A schematic diagram of APT MRI. There are chem ical exchanges between am ide protons of endogenous mobile proteins and water p rotons. Am ide protons of endogenous mobile proteins are saturated via radio frequency irradiation. This saturation is transferred to water protons and decreases the water signals. (Bai Y, et al. MAGNETOM Flash, 2014)

2 APT MRI在中樞神經系統(tǒng)中的應用

2.1 APT MRI在腦腫瘤中的應用

膠質瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，它的準確分級對于臨床治療決策的選擇和預后的判斷至關重要[5]。包括筆者前期研究在內的多項研究結果表明APT MRI能夠對膠質瘤進行準確分級[2, 6-8]。與低級別膠質瘤相比，高級別膠質瘤的惡性程度增高且腫瘤的細胞密度和細胞內游離蛋白和肽類的含量增高，導致APTw信號強度顯著升高[6](圖2、3)。需要注射外源性磁共振對比劑的常規(guī)磁共振成像有時不能對膠質瘤進行準確分級，這是由于一些高、低級別膠質瘤有著相似的影像表現(xiàn)，例如高級別膠質瘤通常有強化表現(xiàn)，但一些低級別膠質瘤也會出現(xiàn)強化現(xiàn)象。Park等[9]發(fā)現(xiàn)APT MRI可有效鑒別有強化表現(xiàn)的低級別膠質瘤與高級別膠質瘤，強化的低級別膠質瘤的APTw信號強度顯著低于高級別膠質瘤的。此外，APT MRI有助于膠質瘤的療效評估[7]以及高級別膠質瘤經過放療后的放射性壞死與假性進展之間的鑒別診斷[10-11]。

圖2 女性，51歲，左側額葉星形細胞瘤(WHO II級)。腫瘤在T1加權圖像(A)上呈等信號，在T2加權圖像(B)上呈高信號，在磁共振對比劑增強后的T1加權圖像(C)上未見強化。APT加權圖像(D)顯示腫瘤的信號強度未見增高(Wang MY, et al. ISMRM 2014) 圖3 男性，59歲，左側額葉膠質母細胞瘤(WHO IV級)。腫瘤實性部分在T1加權圖像(A)上呈等或稍低信號，在T2加權圖像(B)上呈稍高信號，在磁共振對比劑增強后的T1加權圖像(C)上呈不規(guī)則強化。APT加權圖像(D)顯示腫瘤的信號強度明顯增高(Wang MY, et al. ISMRM 2014)Fig. 2 A 51-year-old female patient w ith astrocytoma (WHO grade II) in the left frontal lobe. The tumor shows isointensity on T1-weighted image (A) and hyperintensity on T2-weighted image (B). No enhancement is revealed on post-gadolinium T1-weighted image (C). APT-weighted map (D) demonstrates not increased signal intensity in the tumor. (Wang MY, et al. ISMRM 2014). Fig. 3 A 59-year-old man w ith glioblastoma (WHO IV grade) in the left frontal lobe. The solid component of the tumor shows isointensity or m ild hypointensity on T1-w eightw ed image (A) and m ild hyperintensity on T2-weightwed image (B). Irregular enhancement is revealed on post-gadolinium image (C). APT-weighted map (D) show s increased signal intensity in the tumor. (W ang MY, et al. ISMRM 2014).

APT MRI不僅在膠質瘤的分級和診斷中具有重要的臨床應用價值，它還能夠有效鑒別高級別膠質瘤與原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤或腦轉移瘤[12-13]。原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的最大與最小APTw信號強度的差值顯著低于高級別膠質瘤的，這可能是由于原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的組織均一性明顯高于高級別膠質瘤[12]。APTw信號強度在腦轉移瘤和高級別膠質瘤之間沒有顯著的統(tǒng)計學差異，這可能是由于兩者均為含有較多游離蛋白的惡性腫瘤所導致的。但是，腦轉移瘤的瘤周區(qū)APTw信號強度顯著低于高級別膠質瘤的瘤周區(qū)信號強度，這可能是由高級別膠質瘤的腫瘤細胞對瘤周區(qū)的浸潤造成的[13]。

2.2 APT MRI在腦血管疾病中的應用

前期的一些研究表明，APTw信號強度在超急性期缺血性腦卒中的病灶中顯著低于在對側正常腦組織中，這可能是由于病灶中的酸中毒導致pH值減低，使氨基質子交換速率減慢，從而造成APTw信號強度減低[14-15]。此外，Tietze等[15]通過隨訪發(fā)現(xiàn)在一些超急性期缺血性腦卒中病例中，APTw信號強度減低區(qū)與最終的梗死區(qū)具有關聯(lián)性。Harston等[16]在對超急性和急性期缺血性腦卒中病人的研究中進一步發(fā)現(xiàn)APTw信號強度的減低程度在水腫區(qū)、梗死進展區(qū)和缺血核心區(qū)依次加重。此外，通過將APT MRI與磁共振擴散加權成像和動脈自旋標記灌注成像進行對比發(fā)現(xiàn)APT MRI可能對缺血半暗帶的識別更有價值。該研究結果支持APTw圖像可將擴散-灌注不匹配區(qū)域分為酸中毒性缺血半暗帶和良性水腫區(qū)這一觀點[17]。因此，在反映缺血性腦卒中病灶的代謝變化方面，APT MRI可以提供磁共振擴散加權成像和灌注成像所不能夠顯示的信息[15]。

APT MRI不僅限于對缺血性腦卒中的研究，筆者首次將APT MRI用于鑒別超急性期的出血性與缺血性腦卒中[18]。該研究利用大鼠模型發(fā)現(xiàn)APT MRI可早期檢測和區(qū)分超急性的出血性與缺血性腦卒中。腦血腫內豐富的蛋白成分導致APTw信號強度增高且易于同APTw信號強度下降的缺血性腦卒中病灶相鑒別(圖4)，有望為早期檢測和區(qū)分腦出血和腦缺血提供新的無創(chuàng)性MRI技術。

此外，APT MRI還被應用于腦血管畸形類疾病中。Gerigk等[19]對一例經立體定向放射治療后的腦動靜脈畸形病例進行了報道，對該病例在7 T磁共振成像儀上行APT MRI后發(fā)現(xiàn)放射性壞死區(qū)的APTw信號強度明顯減低且與周圍腦組織分界清楚。

圖4 在超急性期腦出血的大鼠模型中，血腫在T2權圖像(A)上呈等或低信號，在T2*加權圖像(B)上呈低或等信號。APT加權圖像(C)顯示血腫的信號強度增高（箭頭）。在超急性期腦缺血的大鼠模型中，缺血病灶在T2加權圖像(D)上呈等或稍高信號，在T2*加權圖像(E)上呈等信號。APT加權圖像(F)顯示缺血病灶的信號強度減低(箭頭) (Wang MY. et al. Magnetic Resonance in Medicine, 2015)Fig. 4 In the rat model of intracerebral hemorrhage at hyperacute stage,the hematoma show s isointensity or hypointesity on T2-weighted image (A) and hypointesity or isointensity on T2*-weighted image (B). APT-weighted map (C) demonstrates hyperintesity in the hematoma (arrow). In the rat model of cerebral ischem ia at hyperacute stage,the ischem ic lesion show s isointensity or m ild hyperintensity on T2weighted image (D) and isointensity on T2*-weighted image (E). APT-weighted map (F) demonstrates hypointesity in the ischem ic lesion (arrow). (W ang MY. et al. M agnetic Resonance in Medicine, 2015)

2.3 APT MRI在功能性腦疾病中的應用

APT MRI還被應用于一些功能性腦疾病中，如阿爾茨海默病和帕金森病等。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)雙側海馬的APTw信號強度在阿爾茨海默病患者中顯著高于其在正常人中，而且阿爾茨海默病患者雙側海馬的APTw信號強度與簡易精神狀態(tài)量表評分呈顯著負相關。阿爾茨海默病患者腦內存在一些異常沉積的蛋白，如α-突觸核蛋白、Tau蛋白、Ab寡聚體和TDP-43蛋白等。異常沉積的蛋白可能導致阿爾茨海默病患者雙側海馬的APTw信號強度增加以及認知功能受損。因此，APT MRI不僅能夠作為一種無創(chuàng)性磁共振成像技術顯示阿爾茨海默病患者腦內的游離蛋白含量，還可通過APTw信號強度增加的程度來反映認知功能的受損情況。

帕金森病是一種以黑質和紋狀體細胞減少為特征的神經退行性疾病。Li等[21]發(fā)現(xiàn)在對帕金森病的診斷和嚴重程度的評估中，APT MRI優(yōu)于磁共振擴散張量成像。該研究結果顯示帕金森病患者的APTw信號強度在殼核和尾狀核中均顯著高于正常人，這可能是由患者腦內游離蛋白如α-突觸核蛋白含量的異常增加所致。另外，早期帕金森病患者的APTw信號強度在殼核和尾狀核中均顯著高于進展期帕金森病患者的，這可能是由于該病在進展過程中造成的神經元減少或者病人所經受的治療造成的。在帕金森病患者和正常人之間，包括平均擴散系數(shù)和部分各向異性值在內的磁共振擴散張量成像參數(shù)在殼核中均無顯著統(tǒng)計學差異。此外，黑質的平均擴散系數(shù)在帕金森病患者和正常人之間也無顯著統(tǒng)計學差異。在早期和進展期帕金森病患者之間，殼核和尾狀核的平均擴散系數(shù)和部分各向異性值均無顯著統(tǒng)計學差異。因此，APT MRI不僅可以有效地檢測出帕金森病患者和正常人之間存在游離蛋白含量差異的腦區(qū)，還能夠對帕金森病的嚴重程度進行評估。

2.4 APT MRI在正常兒童腦發(fā)育過程中的應用

Zhang等[22]利用APT MRI對正常兒童的腦發(fā)育過程進行觀察。該研究發(fā)現(xiàn)兒童腦白質的APTw信號強度在腦發(fā)育過程中逐漸減低且在發(fā)育過程中的第一年減低程度最為明顯。游離蛋白含量在髓鞘形成過程中的減少可能造成了APTw信號強度的減低。APT MRI可被用來監(jiān)測兒童的髓鞘形成過程，可能會對兒童的髓鞘形成異常及療效評估有幫助。

3 APT MRI在頭頸部腫瘤中的應用

Yuan等[23]采用APT MRI對4例具有不同病理類型頭頸部腫瘤的病人進行了研究。結果表明腮腺多形性腺瘤、神經鞘瘤、鼻咽癌和轉移淋巴結這4種頭頸部腫瘤的APTw信號強度和分布各不相同，可能是由于這些腫瘤在生物學特性方面的差異造成的。因此，APT MRI有潛力成為一種可顯示不同類型頭頸部腫瘤之間特征性差異的磁共振技術而應用于臨床。

4 APT MRI在乳腺中的應用

Dula等[24]在3 T磁共振成像儀上采用APT MRI對3例女性乳腺癌病人分別在經過一個周期新輔助化療前后的腫瘤APTw信號強度變化進行檢測。研究結果顯示治療后有進展腫瘤的APTw信號強度較治療前增加，這可能是由于腫瘤的增殖能力進一步增強導致腫瘤組織內游離蛋白含量增多。而治療后部分緩解和完全緩解的腫瘤APTw信號強度均低于治療前的。因此，APT MRI可能有助于乳腺癌病人的療效評估。此外，有研究發(fā)現(xiàn)APT MRI在7 T磁共振成像儀上能夠很清楚地顯示正常人的纖維腺體乳腺組織[25]。

5 APT MRI在胸部惡性腫瘤和良性病變中的應用

Ohno等[26]將APT MRI應用于肺癌、縱膈淋巴瘤、胸腺癌、遷延性肺炎和縱膈囊性良性腫瘤等胸部病變的研究中。該研究結果表明，APTw信號強度在胸部惡性腫瘤中顯著高于其在胸部良性病變中。另外，肺癌的APTw信號強度顯著低于其他胸部惡性腫瘤的，肺腺癌的APTw信號強度顯著低于肺鱗癌的。因此，APT MRI在胸部良、惡性腫瘤的鑒別、肺癌與其他胸部惡性腫瘤的鑒別以及肺腺癌與肺鱗癌的鑒別中均具有潛在的臨床應用價值[26]。

6 APT MRI在前列腺癌中的應用

前列腺癌是一種常見的男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，可嚴重影響病人生活質量甚至導致死亡。但常規(guī)磁共振成像對前列腺癌的敏感性和特異性均不高[27]。Jia等[28]發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織的APTw信號強度顯著高于良性前列腺組織的，這可能是由于前列腺癌組織的細胞密度和細胞增殖能力增高導致內源性游離蛋白含量增加。

7 APT MRI在一些動物模型中的研究進展

Sagiyama等[29]通過將腦內被種植膠質瘤的小鼠在經過一個療程的替莫唑胺化療后行APT MRI復查，發(fā)現(xiàn)腫瘤的APTw信號減低，由此推測造成腫瘤在治療后APTw信號減低的原因一方面是由于經過治療的腫瘤組織中游離蛋白和肽類的含量減低，另一方面由于替莫唑胺化療損害了腫瘤細胞的pH調節(jié)功能，造成膠質瘤細胞內的酸性程度增加從而導致APTw信號減低。Togao等[30]通過對肺癌動物模型進行研究發(fā)現(xiàn)，APTw信號強度在A549和Lew is這兩種不同類型的肺癌組織間存在差異。因此，APT MRI將來可能成為一種能夠對肺癌進行分型及分級的無創(chuàng)性磁共振成像方法。另外，F(xiàn)ranconi等[31]利用動物模型研究APT MRI對腹壁疝修補術后體內復合網狀補片的顯示能力。該研究結果表明在術后的前三周內，復合網狀補片在APTw圖像上可被清楚顯示，這是由于復合網狀補片的膠原蛋白覆膜的APTw信號強度明顯高于周圍肌肉的。APT MRI有望作為一種能夠在腹壁疝修補術后早期對體內復合網狀補片位置進行檢測的無創(chuàng)性磁共振成像技術應用于臨床。

如今，APT MRI技術已由最初的二維單層成像發(fā)展為三維全腦成像[2, 32]，信噪比在不斷提升而掃描時間在不斷減少。此外，近年來出現(xiàn)的同樣基于化學交換飽和轉移技術的飽和脈沖參數(shù)調制

(length and offset varied saturation, LOVARS) MRI可顯著提高圖像的對比噪聲比[33]，W ang[34-35]等在國際上率先將該技術應用于臨床研究，發(fā)現(xiàn)其在腦膠質瘤和腦卒中疾病的精準診斷中很有潛力。相信隨著APT MRI技術的不斷改善和發(fā)展，未來將會在臨床診療中發(fā)揮重要的作用。

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Clinical app lications of am ide p roton transfer magnetic resonance imaging

BA I Yan, MA X iao-yue, SHI Da-peng, LIU Tai-yuan, W ang M ei-yun*
Department of Radiology, The Peop le’s Hospital of Zhengzhou University & Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou 450003, China

Am ide proton transfer (APT) imaging is a noninvasive molecular magnetic resonance imaging (MRI) method based on chem ical exchange dependent saturation transfer technique that detects endogenous mobile proteins and peptides, and am ide proton exchange rates in biological tissues. APT weighted image is calculated by the magnetization transfer asymmetry between ±3.5 ppm which respect to the w ater frequency on z-spectrum. In recent years, APT MRI has been increasingly used for the diagnosis of diseases. In this article, w e review ed the developments of APT MRI in the clinical app lications and scientific researches.

Am ide pro ton transfer; M agnetic resonance imaging; Chem ical exchange dependent saturation transfer

國家自然科學基金項目(編號：81271 565，31470047)

鄭州大學人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院影像科，鄭州 450003

ail: marian9999@163.com

2016-02-20

接受日期：2016-03-29

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.004

白巖, 馬瀟越, 史大鵬, 等. 磁共振氨基質子轉移成像的臨床應用. 磁共振成像, 2016, 7(4): 259–264.

*Correspondence to: Wang MY, E-mail: marian9999@163.com