陳蕊漆學(xué)良張明

·論 著·

MELAS綜合征臨床、影像、腦電圖及基因特點(diǎn)分析☆

陳蕊*漆學(xué)良*張明*

目的 探討MELAS綜合征的臨床癥狀、影像學(xué)和腦電圖表現(xiàn)及基因突變特點(diǎn)，提高臨床對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。方法 本研究共納入MELAS綜合征患者12例，收集其一般臨床資料，分析其臨床癥狀、顱腦影像學(xué)結(jié)果、腦電圖表現(xiàn)及基因突變特點(diǎn)。結(jié)果 12例患者平均起病年齡28歲，臨床主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作（66.7%）、卒中樣發(fā)作（50.0%）、認(rèn)知功能下降以及精神行為異常（41.7%）、糖尿病或糖耐量異常（41.7%）、聽力損害（41.7%）等；影像學(xué)檢查病灶呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2、DWI高信號(hào)改變，主要分布在枕、顳、頂葉，6例MRS檢查中5例出現(xiàn)異常乳酸峰，8例腦電圖檢查主要表現(xiàn)為全腦彌漫性慢波或癲癇樣放電，9例基因檢測(cè)均為A3243G點(diǎn)雜合突變。結(jié)論 MELAS綜合征臨床表現(xiàn)多樣，顱腦影像學(xué)、腦電圖檢查特異性有限，MRS成像中異常乳酸峰可提示診斷，A3243G為最常見突變類型。

MELAS綜合征 影像學(xué) 腦電圖 基因

線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy）是由線粒體基因（mitochondrial DNA,mtDNA）和/或核基因（nuclear DNA,nDNA）異常致使線粒體功能受損，進(jìn)而產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)的一組疾病。兒童起病的線粒體腦肌病多由nDNA突變所致，成人線粒體腦肌病大多由mtDNA突變引起[1]。根據(jù)mtDNA不同突變類型以及臨床表現(xiàn)，線粒體腦肌病分為不同的臨床綜合征，其中線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial enceph-alopathy lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)為最常見的類型[2]，本疾病臨床表現(xiàn)多變，缺乏特異性，漏診及誤診率高，本研究對(duì)12例MELAS綜合征患者的臨床、影像、腦電圖、基因突變特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，以期提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床診療工作。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年6月至2015年12月期間于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院確診的MELAS患者12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①基因檢測(cè)或肌肉活檢確診為MELAS的患者；②經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)存在基因突變，但無(wú)癥狀的患者家屬。所有患者均符合MELAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)過南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法收集患者的一般臨床資料，包括起病年齡、性別、臨床癥狀。所有患者均行頭顱磁共振檢查,包括磁共振平掃(magentic resonance imaging,MRI)和磁共振血管造影(Magnetic Resonance Angiography,MRA)），其中6例行磁共振波譜（magnetic resonance spectroscop,MRS）檢查。8例伴有癲癇發(fā)作的患者行3 h腦電監(jiān)測(cè)，采用國(guó)際10/20系統(tǒng)電極安置法，雙極縱向聯(lián)系法觀察圖形。其中9例患者采用尿液標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)。

圖1 1號(hào)、8號(hào)患者顱腦MRI平掃+DWI結(jié)果 A-D為1號(hào)患者，E-H為8號(hào)患者 A：紅色箭頭所指處可見右側(cè)顳、枕、頂不規(guī)則片狀DWI呈高信號(hào)；B：病灶區(qū)稍長(zhǎng)T1信號(hào)；C：病灶區(qū)稍長(zhǎng)T2信號(hào)；D：病灶區(qū)T2FLAIR呈高信號(hào)；E：黃色箭頭所指處可見雙側(cè)額葉上回皮層對(duì)稱性“飄帶狀”DWI高信號(hào)；F：雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈藢?duì)稱性DWI高信；G：病灶區(qū)稍長(zhǎng)T1信號(hào)；H：病灶區(qū)稍長(zhǎng)T2信號(hào)

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 12例患者中男6例，女6例，平均起病年齡28歲（11～49歲），包括2個(gè)家系，共5例患者，其余7例為散發(fā)病例。8例出現(xiàn)癲癇發(fā)作（66.7%），其中2例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，其余表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，6例出現(xiàn)卒中樣發(fā)作（50.0%），5例出現(xiàn)認(rèn)知功能下降以及精神行為異常（41.7%），5例出現(xiàn)糖尿病或糖耐量異常（41.7%），5例出現(xiàn)聽力損害（41.7%），2例出現(xiàn)偏頭痛（16.7%），2例出現(xiàn)發(fā)熱（16.7%），2例出現(xiàn)幻覺（16.7%），1例出現(xiàn)肌疲勞（8.3%），無(wú)癥狀直系親屬1例（見表1）。

2.2 顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果 確診的12例患者均進(jìn)行顱腦MRI平掃及MRA檢查。MRI平掃中，除2例患者顱內(nèi)無(wú)明確受累病灶，其余10例均出現(xiàn)了腦組織受累，6例累及雙側(cè)大腦半球，3例僅累及單側(cè)，受累部位主要分布在枕葉（9例）、顳葉（8例）、頂葉（7例）、額葉（3例）、島葉（3例），3例出現(xiàn)大腦深部核團(tuán)異常信號(hào)；1例累及小腦；5例出現(xiàn)不同程度腦萎縮；6例復(fù)查MRI的患者，病灶部位基本固定，出現(xiàn)病灶擴(kuò)大，甚至累及對(duì)側(cè)。MRA檢查除1例老年患者出現(xiàn)動(dòng)脈硬化，其余未見明顯異常。6例行MRS檢查的患者中，5例出現(xiàn)明顯乳酸峰，5例有N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）峰的下降（見圖1、圖2）。

表1 12例患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腦電圖、基因檢查結(jié)果

2.3 腦電圖檢查結(jié)果 出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者8例，其中2例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，其余表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作。腦電圖檢查結(jié)果中，4例表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球彌漫性θ、δ波；2例表現(xiàn)為典型腦區(qū)性癇樣放電；2例腦電圖基本正常。

2.4 基因檢測(cè)結(jié)果 9例患者行mtDNA的A3243G突變檢查，最終均證實(shí)存在A3243G點(diǎn)突變。電泳圖（見圖3），測(cè)序圖（見圖4）。

2.5 肌肉活檢結(jié)果 3例行肌肉活檢的患者，標(biāo)本鏡下可見破碎紅纖維和破碎肌纖維嗜堿顆粒樣變（見圖5）。

3 討論

MELAS的患病率約16/1000000，60%～80%可在15歲左右被確診，極少在80歲以后起病并確診的患者[4]?；颊咧饕憩F(xiàn)為青年反復(fù)卒中樣發(fā)作、癲癇、偏頭痛、耳聾、糖尿病、眼外肌麻痹、周圍神經(jīng)病等[5-6]。根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查，本研究中的12例患者均診斷為MELAS，青、中年起病，母系遺傳或散發(fā)。糖尿病是MELAS的常見臨床表現(xiàn)，同時(shí)也是卒中的危險(xiǎn)因素，兩者合并出現(xiàn)時(shí)易誤診。本研究中，41.7%的患者出現(xiàn)聽力損傷，符合既往報(bào)道[7]。研究顯示[8]，大約1/3的MELAS患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，本研究中有66.7%出現(xiàn)癲癇發(fā)作。50.0%出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，4例以此為首發(fā)癥狀，其中5例的初次卒中樣發(fā)作出現(xiàn)年齡均小于45歲，年齡稍大的卒中樣發(fā)作常與腦梗死混淆，9號(hào)病例起病年齡較大，合并糖尿病，起初誤診為腦梗死，其他癥狀相繼出現(xiàn)后才被確診。認(rèn)知功能下降以及精神行為異常、糖尿病或糖耐量異常、聽力損害在本研究中多見，與既往報(bào)道中MELAS患者常見癥狀相符。有研究認(rèn)為偏頭痛是MELAS患者癲癇和卒中發(fā)作的早期表現(xiàn)，但在本研究中體現(xiàn)不明顯，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。2例患者以發(fā)熱、類似腦炎表現(xiàn)起病，需與病毒性腦炎鑒別，MELAS患者合并幻覺是否與顳葉受累有關(guān)，尚需要進(jìn)一步研究[9]，本研究中發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀直系親屬1例，表明線粒體腦肌病閾值效應(yīng)。綜上所述，MELAS的臨床表現(xiàn)多變，多系統(tǒng)出現(xiàn)病變時(shí)需高度懷疑此類疾病。

圖2 14號(hào)患者顱腦MRI+MRS結(jié)果 A：右側(cè)顳、枕及島葉內(nèi)見多發(fā)片狀DWI高信號(hào)；B：病灶呈長(zhǎng)T1信號(hào)，雙側(cè)頂枕葉長(zhǎng)T1，可見雙側(cè)腦室對(duì)稱性擴(kuò)大，腦溝增寬，腦體積萎縮；C：病灶呈長(zhǎng)T2信號(hào)，雙側(cè)頂枕葉長(zhǎng)T2信號(hào)；D：1個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI示病灶范圍擴(kuò)大，左側(cè)枕葉出現(xiàn)DWI高信號(hào)；E：波普成像感興趣區(qū)；F：HMRS示雙側(cè)頂枕葉感興趣區(qū)內(nèi)波峰呈“飛機(jī)下降”型，NAA峰下降，并在1.33 ppm處見雙峰型倒置的Lac峰

圖3 基因檢測(cè)結(jié)果 3243位點(diǎn)擴(kuò)增后用ApaⅠ進(jìn)行酶切，產(chǎn)物部分被切割，提示存在A3243G雜合突變

圖4 基因測(cè)序結(jié)果送檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)線粒體DNA m.3243A＞G序列異常

圖5 10號(hào)患者肌肉活檢結(jié)果A：破碎紅纖維MGT 400×(箭頭所示)；B：破碎樣肌纖維嗜堿顆粒樣變HE 400×(箭頭所示)

MELAS綜合征的MRI信號(hào)與腦梗死患者的病灶信號(hào)類似，表現(xiàn)為病灶區(qū)的長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，急性期DWI彌散受限提示此類患者在血管源性水腫的基礎(chǔ)上伴發(fā)了一定的細(xì)胞毒性水腫[10]，病變部位主要累及顳、枕葉大腦皮層，大腦深部核團(tuán)等高代謝、高耗氧區(qū)域，病灶部位易“遷移”，新舊病灶交替或共存，舊病灶一般會(huì)縮小或消失[11]，與腦梗死的鑒別要點(diǎn)是病灶分布多呈層狀壞死，不能用血管支配區(qū)域解釋，病程中連續(xù)的顱腦MRI影像觀察，可發(fā)現(xiàn)病灶的轉(zhuǎn)歸與腦梗死明顯不同。本研究中，顱內(nèi)受累部位主要在枕葉（75.0%）、顳葉（66.7%）、頂葉（58.3%），與文獻(xiàn)報(bào)道相符，以大腦皮層受累為主，表現(xiàn)為“飄帶樣”沿皮層分布病灶，如圖1、圖2，大腦深部高代謝核團(tuán)易受累，復(fù)查的顱腦MRI提示病灶部位基本固定，但病灶范圍擴(kuò)大（圖2），共同特點(diǎn)是病灶分布區(qū)域都不符合血管支配，可見病灶遷移并非絕對(duì)改變。MRS檢測(cè)見病灶區(qū)出現(xiàn)乳酸峰，提示顱內(nèi)無(wú)氧代謝增加，NAA峰下降，提示有神經(jīng)元缺失[4]。本研究中83.3%的患者（5/6）在病灶區(qū)1.33 ppm處出現(xiàn)明顯乳酸峰，高度提示MELAS的診斷。近年來(lái)，一些新型成像方法提高了影像學(xué)檢查在MELAS診斷中的地位[11-13]。MELAS患者病變半球可有不同程度的小血管增生，可能是反復(fù)缺血缺氧性發(fā)作的代償結(jié)果，本研究中未檢測(cè)到此現(xiàn)象，可能與MRA對(duì)小血管檢測(cè)的敏感性以及患者病程有關(guān)。

在獲得性的癲癇患者中，約60%患者其發(fā)病與線粒體功能障礙有關(guān)，但并沒有被大眾熟知，MELAS可出現(xiàn)多種形式癲癇發(fā)作，患者可有超過1種以上的發(fā)作類型[14]。本研究中有66.7%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，2例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，6例表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，未見多種發(fā)作形式并存情況，可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)。目前對(duì)于MELAS患者的腦電圖特點(diǎn)研究較少，既往研究指出[15]，其異常放電可表現(xiàn)為腦區(qū)性、多灶性、彌漫性，電活動(dòng)可以為正常背景或以慢波活動(dòng)增多為背景。本研究中，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者中，50%腦電圖僅表現(xiàn)為慢波活動(dòng)增多，25%在典型腦區(qū)性癲癇放電的基礎(chǔ)上合并慢波活動(dòng)，癇性放電的部位與顱內(nèi)病灶部位基本相符，有2例患者腦電圖基本正常，考慮可能為發(fā)作間歇期，也可能為缺血缺氧急性期結(jié)束后，腦細(xì)胞功能已經(jīng)得到一定的代償，在短時(shí)間內(nèi)未出現(xiàn)明顯異常電活動(dòng)。本研究未發(fā)現(xiàn)特征性的腦電改變，今后工作中可增加樣本量及隨訪時(shí)間，多次復(fù)查腦電圖，以期提高無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段的價(jià)值。隨著對(duì)癲癇發(fā)作與線粒體之間的關(guān)系的認(rèn)識(shí)，改善線粒體功能可能成為控制癲癇發(fā)作的新治療靶點(diǎn)。

基因突變位點(diǎn)檢測(cè)是確診MELAS最為準(zhǔn)確的手段，已知有20多種mtDNA的突變類型可以引起MELAS，約80%患者表現(xiàn)為MT-TL1基因3243位點(diǎn)A-G突變[15]。本研究中行基因檢測(cè)的9例患者均為A3243G突變。mtDNA突變的線粒體病多為母系遺傳病，只有突變的mtDNA達(dá)到一定閾值才會(huì)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，尿脫落細(xì)胞突變線粒體檢測(cè)為無(wú)創(chuàng)、突變率高的檢測(cè)方法，可用于早期篩查MELAS及各種由mtDNA點(diǎn)突變引起的線粒體腦肌病[16]。肌肉活檢見破碎紅纖維、異常線粒體堆積等改變也可確診，但為有創(chuàng)檢查，不易被患者接受。

本研究觀察的均為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法所得結(jié)果。MELAS患者的臨床癥狀多變，伴有心臟疾病、糖尿病的年長(zhǎng)患者，出現(xiàn)類似卒中樣發(fā)作時(shí)易誤診，MRI平掃缺乏特異性，連續(xù)觀察可發(fā)現(xiàn)病灶改變特點(diǎn)，MRS出現(xiàn)異常乳酸峰可高度提示診斷，基因檢測(cè)是確診MELAS的金標(biāo)準(zhǔn)，A3243G為其最常見突變位點(diǎn)。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其臨床癥狀、影像學(xué)、腦電圖特點(diǎn)及開展無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)技術(shù)可提高M(jìn)ELAS的早期診斷率，且無(wú)創(chuàng)檢測(cè)易于被患者接受。

MELAS的預(yù)后取決于綜合征的類型、發(fā)病年齡等因素，患者常死于嚴(yán)重的肺部感染、癲癇持續(xù)狀態(tài)、全身多器官功能衰竭等并發(fā)癥，尚缺乏此類患者長(zhǎng)期隨訪所得的數(shù)據(jù)。

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Clinical features,image,electroencephalogram and genetic study in twelve melas patients.

CHEN Rui,QIXueliang,ZHANG Ming.Department of Neurology，The Second Affiliated Hospital to Nanchang University，Nanchang 330006，China.Tel：0791-86300624.

Objective The aim of this article is to study the clinical features,image,electroencephalogram and gene mutation of mitochondrial encephalomyopathy with MELAS and to improve understanding of the disease.Methods Clinical data was collected from 12 MELAS cases.Their clinical symptoms,head imageological result，electroencephalogram and gene mutation were analyzed.Results The average onset age was 28 years old.The main manifestations of 12 patients were epilepsy（66.7%）,stroke-like episodes（50.0%）,mental behavious disorder and decrease of perceive（41.7%）,diabetes or abnormal glucose tolerance（41.7%）,hearing impairment（41.7%）.The imaging results showed long T1,long T2and high signals on DWI.The nidus involved occipital lobe,temporal lobe,parietal lobe most.Five of six cases undergoing MRS imaging had large lactate peak at 1.33 ppm.There were 9 cases carrying mtDNA A3243G mutation.Conclusion The clinical presentation of MELAS is highly variable without any obvious specificity on MRI and EEG.Large lactate peak on MRS may indicate the disease.Most patients carry A3243G mutation.

MELAS Image Electroencephalogram Gene

R746

A

2016-07-12）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.004

☆ 江西省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：20132BBG70077）

* 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（南昌 330006）

（E-mail：qixueliang766@163.com）