葉靜江璐璐劉金龍楊超冼文彪劉妍梅符小麗※陳杰◎錢浩◇許少華郭琪瑜陳玲

·論 著·

丘腦底核腦深部電刺激治療原發(fā)性帕金森病的不良事件☆

葉靜*江璐璐*劉金龍△楊超△冼文彪*劉妍梅*符小麗※*陳杰◎*錢浩◇*許少華*郭琪瑜*陳玲*

目的觀察原發(fā)性帕金森?。≒arkinson disease,PD）患者行丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation of subthalamic nucleus,STN DBS）的不良事件。方法納入行STN DBS的原發(fā)性帕金森病45例，收集患者一般臨床資料，術(shù)后隨訪至3～9年，觀察術(shù)后不良事件。結(jié)果手術(shù)相關(guān)不良事件：微毀損效應(yīng)44例、囊袋積液2例、顱內(nèi)出血1例、嗜睡1例；未觀察到任何裝置相關(guān)不良事件；刺激或疾病相關(guān)不良事件：異動(dòng)癥15例、步態(tài)平衡障礙12例，焦慮抑郁狀態(tài)6例，構(gòu)音障礙與多巴胺失調(diào)綜合征各4例，智能減退2例，少數(shù)患者出現(xiàn)體重增加、幻覺、睜眼困難等。7例患者因共存疾病死亡。結(jié)論 STN DBS大部分不良事件可以控制，術(shù)后個(gè)體化調(diào)整參數(shù)及藥物，有利于減少STN DBS不良事件。

丘腦底核腦深部電刺激術(shù)帕金森病不良事件

原發(fā)性帕金森病（Parkinson disease,PD）是我國(guó)第二常見的神經(jīng)退行性疾病，2005年中國(guó)帕金森病患病率為1.7%[1]。帕金森病以藥物治療為主，疾病早期藥物能改善生活質(zhì)量[2]。隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)藥物難以控制的劑末現(xiàn)象及異動(dòng)癥，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation of subthalamic nucleus,STN DBS）能改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量[3]。因此，觀察STN DBS術(shù)后的不良事件，提出可能的預(yù)防及解決方法，具有十分重要的意義。我們回顧分析了45例PD患者STN DBS術(shù)后的不良事件。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2007年至2013年中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診并符合手術(shù)指征的原發(fā)性帕金森病患者，于本院接受雙側(cè)STN DBS手術(shù)，植入永久性刺激電極（Medtronic 3389型）。DBS納入標(biāo)準(zhǔn)[4-7]：①依據(jù)英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性帕金森病[8]；②年齡18～75歲；③病程4年以上；④難以緩解的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；⑤左旋多巴沖擊試驗(yàn)改善率30%以上；⑥頭顱核磁共振基本正常。手術(shù)排除標(biāo)準(zhǔn)：①智能減退（簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表MMSE＜26分）；②嚴(yán)重的精神或行為異常；③嚴(yán)重的代謝性疾病、循環(huán)、呼吸、腎臟或肝臟疾病；④診斷為繼發(fā)性帕金森綜合征或多系統(tǒng)萎縮。

1.2 研究方法術(shù)前行左旋多巴沖擊試驗(yàn)，采用頭顱磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）定位、術(shù)中微電極記錄（microelectrode recording,MER）、肌張力測(cè)試，共同確定最終靶點(diǎn)。術(shù)后1個(gè)月開機(jī)，初始參數(shù)：電壓1.0～1.5 V，頻率130 Hz，脈寬60 μs，絕大多數(shù)使用單極刺激。術(shù)后定期回訪不良事件，調(diào)整程控參數(shù)及藥物，達(dá)到當(dāng)前最佳療效。研究?jī)?nèi)容已通過中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)同意，并獲得受試患者的知情同意。

2 結(jié)果

45例患者包括26例男性，19例女性，手術(shù)時(shí)平均病程（9.7±3.0）年，手術(shù)時(shí)平均年齡（59.2±9.0）歲。

2.1 手術(shù)相關(guān)不良事件 44例患者術(shù)后出現(xiàn)微毀損效應(yīng)：PD癥狀明顯改善，約持續(xù)2～3周（表1）。2例患者出現(xiàn)囊袋積液，1例術(shù)后第5天出現(xiàn)，經(jīng)5次穿刺排液、加壓包扎及抗炎治療，術(shù)后第17天鎖骨下手術(shù)切口愈合良好；另1例術(shù)后第2個(gè)月出現(xiàn)囊袋積液，此前患者曾擠壓下頜痤瘡。4次穿刺抽液、加壓包扎，予抗生素+短期激素治療，2周后積液吸收。1例患高血壓的患者在電極植入過程中發(fā)生基底節(jié)腦出血（非針道出血），立即停止植入并控制血壓，出血情況得到良好控制，術(shù)后遺留偏側(cè)肢體癱瘓。1例患者術(shù)后即出現(xiàn)嗜睡，未予特別處理，持續(xù)3 d后好轉(zhuǎn)。無一例切口愈合不良或感染。

2.2 裝置相關(guān)不良事件未觀察到任何裝置相關(guān)不良事件。

2.3 刺激或疾病相關(guān)不良事件15例患者發(fā)生異動(dòng)癥。4例的異動(dòng)為術(shù)后新發(fā)，多數(shù)在術(shù)后1年出現(xiàn)（術(shù)后7～32個(gè)月）；余10例術(shù)前已有異動(dòng)，術(shù)后早期部分患者異動(dòng)癥加重，大部分在術(shù)后1～2年得到控制（術(shù)后1～34個(gè)月）；1例患者不能描述異動(dòng)情況。

表1 STN DBS術(shù)后不良事件

12例患者發(fā)生步態(tài)平衡障礙，8例患者在術(shù)后1年出現(xiàn)，余4例出現(xiàn)在術(shù)后3.5～5年（術(shù)后2～62個(gè)月）。

6例患者術(shù)后出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)。3例有自殺念頭，其中1例因家庭原因有自殺行為，家人發(fā)現(xiàn)并阻止。

4例患者在術(shù)后第12～67個(gè)月出現(xiàn)構(gòu)音障礙。4例患者發(fā)生多巴胺失調(diào)綜合征，在術(shù)后第1～13個(gè)月出現(xiàn)（1例患者無法描述）。其中1例患者頻繁開、關(guān)刺激器，術(shù)后4.5年更換電池；另1例患者不斷增加抗帕金森病藥物劑量，要求并可耐受較高刺激參數(shù)（雙負(fù)極刺激，頻率160 Hz，脈寬120 μs），術(shù)后3年更換電池。

3例患者術(shù)后出現(xiàn)體重增加，2例患者1年內(nèi)分別增重6 kg、10 kg，1例半年內(nèi)增重5 kg。2例患者發(fā)生視幻覺，其中1例在術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)3 d；另1例在術(shù)后第10個(gè)月出現(xiàn)，術(shù)后3.5年幻覺消失。

2例患者出現(xiàn)智能減退，患者1術(shù)后5年：MMSE 28→25分；患者2術(shù)后3年：MMSE 28→24分。

1例患者出現(xiàn)躁狂，由于自行增加多巴胺受體激動(dòng)劑劑量、升高刺激電壓導(dǎo)致，減藥及降低參數(shù)后好轉(zhuǎn)。1例患者術(shù)后3年出現(xiàn)視物模糊，調(diào)低頻率后好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后回訪視力正常。

1例患者術(shù)后5個(gè)月出現(xiàn)睜眼困難，調(diào)節(jié)參數(shù)后改善。

2.4 共存疾?。ê喜Y/伴隨疾病）1例患者術(shù)后擅自接受3.0 T頭顱核磁共振檢查后，出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼球突出、步態(tài)平衡障礙、智能減退、持續(xù)低熱及低鈉血癥，長(zhǎng)期臥床于術(shù)后2年因肺部感染死亡。

1例患者既往30年前因腦血管意外遺留癲癇發(fā)作病史，術(shù)前連續(xù)9年未發(fā)作，未服抗癲癇藥物治療。DBS術(shù)后第2天出現(xiàn)1次癲癇大發(fā)作，持續(xù)1 min自行緩解，予德巴金抗癲癇治療。術(shù)后1年內(nèi)曾發(fā)作數(shù)次癲癇，現(xiàn)已術(shù)后4年，癲癇無復(fù)發(fā)。2例患者術(shù)后發(fā)生腦血管意外：1例術(shù)后第3年患腦梗死遺留肢體癱瘓，長(zhǎng)期臥床，術(shù)后第7年因墜積性肺炎死亡；另1例術(shù)后半年出現(xiàn)腦出血致肢體癱瘓臥床，術(shù)后1年死亡。1例患者術(shù)前證實(shí)為梅毒攜帶者，既往有梅毒病史，血RPR（1：2），TPPA（1：2560）；腦脊液RPR陰性，TPPA（1：80），考慮為隱性梅毒。

2.5 死亡患者 7例患者死亡：除前述的自己行3.0 T頭磁共振檢查的患者、2例腦血管意外死亡患者外，1例術(shù)后第3年患直腸癌死亡，1例結(jié)腸癌死亡。1例術(shù)后第1年死于感染性休克，1例術(shù)后第6年死于肺炎。

2.6 脫落患者 除死亡患者外，共4例患者在術(shù)后不同時(shí)期從隨訪中脫落：1例耳聾無法配合隨訪，3例因長(zhǎng)住外省不能回院而失訪。

3 討論

有研究指出，STN DBS術(shù)后30 d內(nèi)的死亡率0.4%，永久手術(shù)后遺癥發(fā)生率1%，主要由顱內(nèi)出血引起[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，928例STN DBS術(shù)后患者中，2%發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，2%發(fā)生感染[10]。永久性刺激或病程相關(guān)的不良事件包括：12.8%構(gòu)音障礙，11.3%睜眼困難，5.8%認(rèn)知障礙，4.7%致殘性異動(dòng)癥，4.3%抑郁癥[10]。本中心異動(dòng)癥（33.3%）發(fā)生率比前述研究的高，其余不良事件發(fā)生率較接近。

微毀損效應(yīng)可預(yù)測(cè)DBS手術(shù)療效[11]。另有研究指出，大約21%的STN DBS的患者出現(xiàn)微毀損效應(yīng)，持續(xù)的微毀損效應(yīng)（＞1個(gè)月）則可能提示電極位置異常[12]。本中心的微毀損效應(yīng)出現(xiàn)率較高（97.8%），持續(xù)時(shí)間短于1個(gè)月，預(yù)測(cè)患者術(shù)后良好的療效。

顱內(nèi)出血是STN DBS手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道DBS手術(shù)中顱內(nèi)出血發(fā)生率為1%～3%，癥狀性出血引起的永久性神經(jīng)功能缺陷少見[13]。本中心顱內(nèi)出血發(fā)生率2.2%，與前述報(bào)道一致，為術(shù)中高血壓導(dǎo)致的基底節(jié)出血，遺留長(zhǎng)期的肢體癱瘓。高血壓增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]，術(shù)中控制血壓很重要。

其他研究中的顱內(nèi)出血多位于針道附近，多由于直接損傷血管造成，因此較少遺留永久性神經(jīng)功能缺陷[14]。

本中心DBS術(shù)后最常見的不良事件是異動(dòng)癥（33.3%）。有研究認(rèn)為STN DBS術(shù)后異動(dòng)癥的減少與左旋多巴用量減少相關(guān)，但另有研究指出STN DBS對(duì)劑峰異動(dòng)存在直接抑制作用[15]。此外，STN DBS對(duì)雙相異動(dòng)改善良好[16]。與此一致，本中心10例患者（22.2%）異動(dòng)癥在術(shù)后1～2年逐漸得到控制，甚至有2例在術(shù)后第1個(gè)月異動(dòng)即開始減少。對(duì)于術(shù)后馬上發(fā)生的異動(dòng)癥，首先減少左旋多巴的劑量，再調(diào)整刺激參數(shù)或使用金剛烷胺，大部分患者異動(dòng)能得到控制。

步態(tài)平衡障礙及構(gòu)音障礙是PD進(jìn)展到中晚期的表現(xiàn)[17]，同時(shí)STN DBS也可能引起新發(fā)生的步態(tài)障礙[18]及構(gòu)音障礙[19]。因此，患者術(shù)前出現(xiàn)步態(tài)障礙多由于長(zhǎng)病程導(dǎo)致，而術(shù)后出現(xiàn)的步態(tài)障礙（26.7%）則可能與病程、刺激參數(shù)相關(guān)。研究表明，降低刺激頻率可能改善步態(tài)障礙[18]及構(gòu)音障礙[20]，除了降低頻率，建議患者接受步態(tài)及發(fā)音的康復(fù)鍛煉[21]。

6.2 %～16%的STN DBS患者可能發(fā)生智能減退[22]，STN DBS是否影響智能存在爭(zhēng)議[23-24]，本中心患者術(shù)后的智能水平與術(shù)前相近。有研究指出STN DBS術(shù)后出現(xiàn)的焦慮抑郁狀態(tài)、自殺念頭/行為可能由術(shù)后多巴制劑的減少引起[25]。出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)的患者酌情使用抗焦慮抑郁藥物。1例患者未遵醫(yī)囑，擅自進(jìn)行3.0 T磁共振導(dǎo)致植入部件受損危及生命。應(yīng)提醒患者嚴(yán)格按照DBS術(shù)后MR指引，植入永久性刺激電極（Medtronic 3389型）只能接受1.5T頭磁共振檢查，避免發(fā)生意外。

本中心對(duì)STN DBS術(shù)后不良事件進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)程的觀察，STN DBS手術(shù)不良事件大部分可以控制。刺激或疾病相關(guān)不良事件異動(dòng)癥最常見，其次為步態(tài)平衡障礙。STN DBS術(shù)后個(gè)體化調(diào)整參數(shù)及藥物，有利于減少STN DBS不良事件。本研究存在病例數(shù)少、單中心研究等局限性，大型多中心研究有利于進(jìn)一步觀察STN DBS不良事件。

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The adverse events in patients with Parkinson disease following subthalamic nucleus deep brain stimulation.

YE Jing,JIANG Lulu,LIU Jinlong,YANG Chao,XIAN Wenbiao,LIU Yanmei,FU Xiaoli,CHEN Jie,QIAN Hao,XU Shaohua,GUO Qiyu,CHEN Ling.Department of Neurology,The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,the National Key Clinical Department,National Key Discipline,Guangdong Provincial Key Discipline，Guangdong Provincial Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Major Neurological Diseases,the Southern China International Cooperation Base for Early Intervention and Functional Rehabilitation of Neurological Diseases,Guangdong Provincial Engineering Center for Major Neurological Disease Treatment,Guangdong Provincial Clinical and Translational Research Center for Major Neurological Diseases，Guangzhou 510080,China.Tel：020-87755766-8253.

Objective To investigate the adverse events in Parkinson disease(PD)patients undergoing deep brain stimulation of subthalamic nucleus(STN DBS).Methods Forty-five PD patients undergoing bilateral STN DBS surgery were included in the present study.We collected the demographic characteristics and the adverse events after the surgery.All the patients ranged from 3 to 9 years post-operatively.Results The adverse events related to the surgery：A"microlesion effect"was identified in 44 patients.There were two cases of subcutaneous seroma,one case of somnolence and a case of intracranial hemorrhage.No adverse events were related to DBS device.Events related to stimulation or disease：15 patients experienced troublesome dyskinesia,12 had gait deterioration and falls.Six patients experienced anxiety and depression.Four patients showed dysarthria and 4 experienced dopamine dysregulation syndrome.Two patients had hypophrenia.A small patients experienced weight gain,hallucination and apraxia of eyelid opening.Seven patients died of the comorbid disease.Conclusions Most adverse effects of STN DBS surgery might be minimized.To avoid the adverse events of STN DBS,stimulation parameters and medications should be adjusted individually after the surgery.

Subthalamic nucleus Deep brain stimulation Parkinson disease Adverse effects

R742.5

A

2016-07-06）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.003

☆ 廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2014A030304019）；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：2015A030313164）

*中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，衛(wèi)計(jì)委國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?，廣東省臨床重點(diǎn)?？?，廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，華南神經(jīng)疾病早期干預(yù)及功能修復(fù)研究國(guó)際合作基地，廣東省神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病診治工程技術(shù)研究中心，廣州市重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心（廣州 510080）

△中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科

※ 東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)科

◎ 廣州市南沙中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

◇ 廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科

（E-mail：chenl2@mail.sysu.edu.cn）