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協(xié)同刺激分子B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤研究進(jìn)展

徐芝立王玲①田建華②單保恩

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，石家莊050011)

B7-CD28家族是重要的協(xié)同刺激分子家族之一，B7-H3是新近發(fā)現(xiàn)的B7家族分子，既有研究顯示其具有共刺激和共抑制雙重免疫學(xué)效應(yīng)，在包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的人體惡性腫瘤中廣泛表達(dá)，并與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等不良臨床病理指標(biāo)密切相關(guān)，泌尿系統(tǒng)腫瘤是人體重要的惡性腫瘤類型，發(fā)病率逐年提高。進(jìn)一步研究B7-H3的免疫學(xué)功能及信號通路，探索基于B7-H3作為潛在腫瘤靶標(biāo)的新免疫療法意義重大。本文就協(xié)同刺激分子B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1B7-H3分子的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

B7-H3(CD276)基因最初由Chapoval等[1]在人類樹突狀細(xì)胞cDNA文庫中獲取，其編碼一段含有316個氨基酸的蛋白結(jié)構(gòu)，包含氨基端的一段信號肽，一段胞外免疫球蛋白樣可變區(qū)(IgV)和恒定區(qū)(IgC)、一段跨膜蛋白區(qū)和一段胞質(zhì)尾區(qū)，是典型的Ⅰ型跨膜蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族。隨后的研究發(fā)現(xiàn)B7-H3存在兩種剪接體，B7-H3a和B7-H3b[2]。B7-H3a分子為2IgB7-H3，胞外段只有1對IgV-IgC結(jié)構(gòu)；B7-H3b分子為4IgB7-H3，胞外段含有2對IgV-IgC結(jié)構(gòu)，有95%的序列一致性[3]。鼠和人B7-H3分子都包含2IgB7-H3，而4IgB7-H3則是人和其他靈長類動物B7-H3分子主要模式，鼠只有2IgB7-H3，鼠與人的B7-H3氨基酸序列有88%一致性和93%相似性，與其他B7家族分子有20%～30%的同源性[2,4]。

Chapoval等[1]檢測B7-H3 mRNA 廣泛出現(xiàn)在人類的免疫及非免疫組織器官，高表達(dá)于心臟、肝臟、胎盤、前列腺、睪丸、子宮、胰腺、小腸和結(jié)腸，低表達(dá)于大腦、骨骼肌、腎臟和肺臟。在多個腫瘤細(xì)胞株如宮頸腺癌HeLaS3、黑色素瘤G361、慢性粒細(xì)胞性白血病K562、肺癌A546和結(jié)直腸腺癌SW480也發(fā)現(xiàn)B7-H3 mRNA的表達(dá)。但在淋巴細(xì)胞白血病Molt-4和伯基特淋巴瘤Raji兩個細(xì)胞系中沒有產(chǎn)生B7-H3 mRNA。盡管B7-H 3mRNA 廣泛分布于正常組織和腫瘤細(xì)胞系,但在蛋白水平上表達(dá)甚少，目前僅可在肝臟、肺臟、膀胱、睪丸、前列腺、乳房、胎盤和淋巴樣器官等組織中檢測到B7-H3，但其表達(dá)量極低[1-4]。在人類靜息T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞中未檢測到B7-H3蛋白表達(dá)，但可經(jīng)GMCSF/LPS 誘導(dǎo)得到B7-H3表達(dá)于單核細(xì)胞、B細(xì)胞、T 細(xì)胞；NK細(xì)胞經(jīng)PMA與離子霉素刺激后也可誘導(dǎo)表達(dá)B7-H3蛋白[1,3]。B7-H3 mRNA的廣泛表達(dá)和B7-H3蛋白表達(dá)的受限性特點(diǎn)提示可能與該分子的轉(zhuǎn)錄后翻譯、調(diào)控有關(guān)[1]。

目前，B7-H3分子的受體尚未確定。Chapoval等[1]通過實(shí)驗(yàn)推測活化的T細(xì)胞上存在可被誘導(dǎo)出現(xiàn)的B7-H3的反受體，但不同于CD28、CTLA-4、ICOS和PD-1。Hashiguchi等[5]發(fā)現(xiàn)鼠B7-H3特異性結(jié)合髓細(xì)胞觸發(fā)受體樣轉(zhuǎn)錄因子2(TLT-2)，通過B7-H3:TLT-2途徑能增加CD8+T細(xì)胞的活性，顯著提高T細(xì)胞增殖、IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性效應(yīng)，認(rèn)為TLT-2是B7-H3的推定受體。但隨后有研究證實(shí)鼠和人的B7-H3不結(jié)合TLT-2，B7-H3的受體不是TLT-2[6,7]。所以，B7-H3可能結(jié)合兩種相反功能的受體，或僅有共抑制受體的推測值得我們思考[4,6]。

2B7-H3的免疫共調(diào)節(jié)功能

2.1B7-H3的免疫共刺激功能最初研究發(fā)現(xiàn)在體外抗CD3單克隆抗體存在的條件下，B7-H3分子可刺激CD4+和CD8+T 細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)的活性，顯著刺激IFN-γ mRNA的表達(dá)及IFN-γ分泌，提示B7-H3發(fā)揮了對T細(xì)胞的共刺激效應(yīng)[1]。Sun等[8]通過瘤內(nèi)注射B7-H3表達(dá)質(zhì)粒，鼠EL-4淋巴瘤生長受到明顯抑制，部分小體積腫瘤被完全消除，首次觀察到B7-H3在體內(nèi)誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，該作用主要由CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞完成，CD4+T細(xì)胞無明顯參與作用。Luo等[9]將含有鼠全長B7-H3 cDNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染肥大細(xì)胞瘤P815細(xì)胞系并構(gòu)建B7-H3/P815負(fù)瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)P815的腫瘤免疫原性增強(qiáng)，促進(jìn)了腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的增殖分化，超過50%的小鼠瘤體出現(xiàn)消退，Lupu等[10]首次在小鼠結(jié)腸癌模型中進(jìn)行瘤內(nèi)注射B7-H3/腺病毒表達(dá)載體，觀察到瘤體減小、腫瘤轉(zhuǎn)移率降低，IL-12、IFN-γ分泌顯著增加。充分顯示了B7-H3在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)中發(fā)揮了正性免疫共刺激作用。Ma等[11]發(fā)現(xiàn)通過B7-H3/質(zhì)粒轉(zhuǎn)染肝癌H22荷瘤小鼠使B7-H3過表達(dá)，可以增加腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤，提高IFN-γ水平，增強(qiáng)NK 細(xì)胞殺瘤活性。

2.2B7-H3的免疫共抑制功能Ling等[4]首次用體外實(shí)驗(yàn)顯示鼠和人的B7-H3均降低了T細(xì)胞的增殖和IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提出B7-H3是T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生的負(fù)性共調(diào)節(jié)分子。隨后，Suh等[12]體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示鼠與人的B7-H3均抑制了T細(xì)胞，尤其是Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，與野生型小鼠相比，B7-H3基因缺陷小鼠會出現(xiàn)更早和更嚴(yán)重的氣道炎癥以及實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。Prasad等[13]觀察到鼠B7-H3蛋白分子通過降低T細(xì)胞NFAT、NF-κB和AP-1轉(zhuǎn)錄因子而明顯抑制了CD4+T細(xì)胞的增殖活化和IL-2的產(chǎn)生，并通過B7-H3分子抗體封閉方法，誘發(fā)了小鼠更早和更強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，與Suh等的結(jié)果相一致。以上實(shí)驗(yàn)都強(qiáng)烈提示了B7-H3是T細(xì)胞活化介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的共抑制分子。Vigdorovich等[7]發(fā)現(xiàn)鼠B7-H3分子胞外域的晶體結(jié)構(gòu)是二聚體形式，在二聚體形式的IgV之間有特殊的交聯(lián)結(jié)構(gòu)“FG環(huán)”，認(rèn)為該結(jié)構(gòu)在B7-H3抑制T細(xì)胞增殖作用中起了關(guān)鍵性作用。另外，Castriconi等[14]報道了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上表達(dá)的4IgB7-H3可以與NK細(xì)胞上表達(dá)的潛在不明受體相結(jié)合，從而對NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解起到阻抑作用。

3B7-H3的腫瘤表達(dá)及臨床意義

自從B7-H3展現(xiàn)出腫瘤免疫共調(diào)節(jié)功能后，眾多學(xué)者開始關(guān)注人體腫瘤組織中B7-H3的表達(dá)與臨床意義。Wu等[15]利用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)B7-H3分子表達(dá)于100%的胃腺瘤和58.8%的胃癌患者標(biāo)本，B7-H3表達(dá)與患者年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小無關(guān)，但與生存時間、腫瘤浸潤深度和組織類型相關(guān)，認(rèn)為檢測胃癌患者的B7-H3表達(dá)有助于判斷預(yù)后和選擇治療方法。Sun等[16]發(fā)現(xiàn)肺癌組織標(biāo)本中癌細(xì)胞的胞膜和胞漿中都存在B7-H3蛋白分子，B7-H3表達(dá)更多地出現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者標(biāo)本中，表明B7-H3表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤進(jìn)展有關(guān)。Yamato等[17]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者組織中普遍存在B7-H3的高表達(dá)，B7-H3 表達(dá)強(qiáng)度與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分級增高呈正相關(guān)。Hu等[18]用流式細(xì)胞術(shù)分析急性髓性白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病人的血液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)B7-H3陽性表達(dá)與疾病進(jìn)展和生存時間縮短呈正相關(guān)，可以作為預(yù)測不良預(yù)后的指標(biāo)。Ingebrigtsen等[19,20]先后對277例和731例結(jié)直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)胞膜、胞漿、胞核均有B7-H3分子表達(dá)，B7-H3的核表達(dá)與TNM1期的結(jié)直腸癌患者無瘤生存時間負(fù)相關(guān)；而且在多數(shù)標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)脈管系統(tǒng)和成纖維細(xì)胞表達(dá)B7-H3，血管內(nèi)皮細(xì)胞的B7-H3陽性表達(dá)與不良預(yù)后明顯相關(guān)，而成纖維細(xì)胞的B7-H3表達(dá)僅與無轉(zhuǎn)移生存時間相關(guān)。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)黑色素瘤組織B7-H3 mRNA表達(dá)水平越高，腫瘤臨床分期越高，B7-H3表達(dá)與黑色素瘤患者的腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后顯著相關(guān)；而且B7-H3蛋白及mRNA在多個黑色素瘤細(xì)胞株中呈現(xiàn)高表達(dá)，過表達(dá)B7-H3的黑色素瘤細(xì)胞系的遷移和侵襲能力得到提高。

4B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤

4.1B7-H3與腎癌腎透明細(xì)胞癌是腎癌的主要病理類型，Crispen等[22]通過免疫組化檢測743例腎透明細(xì)胞癌患者標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和腫瘤周圍血管內(nèi)皮均顯著表達(dá) B7-H3，且與多項(xiàng)不良臨床病理特征有關(guān)，與腎癌死亡風(fēng)險顯著相關(guān)。Qin等[23]研究也發(fā)現(xiàn)腎癌絕大部分腫瘤組織的血管內(nèi)皮中均發(fā)現(xiàn)了B7-H3的表達(dá)，且與腫瘤大小、分級、分期、腫瘤壞死、侵犯包膜等指標(biāo)相關(guān)，腫瘤相鄰正常腎組織及其血管中均未發(fā)現(xiàn)B7-H3表達(dá)，而且在轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者中循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的B7-H3 mRNA水平明顯升高。Masuda等[24]研究檢測到腎癌患者血清中可溶性B7-H3(sB7-H3)水平與腫瘤分期相關(guān)，且與可溶性白細(xì)胞介素2受體(sIL-2R)分子水平成正相關(guān)，兩者可能共同參與了腎癌的進(jìn)展。這些研究提示 B7-H3可作為腎腫瘤及其血管內(nèi)皮標(biāo)記物，其意義在Boorjian等[25]對腎錯構(gòu)瘤患者的研究中亦有所體現(xiàn)。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌患者的腫瘤組織及血漿中的miR-187水平被下調(diào)了，miR-187表達(dá)水平越低，B7-H3 mRNA水平越高，腫瘤分級及分期越高，提示B7-H3可能是miR-187的作用靶點(diǎn)，miR-187通過作用于B7-H3表達(dá)在腎癌組織中發(fā)揮了腫瘤抑制的作用。

4.2B7-H3與前列腺癌Roth等[27]對338例局限性前列腺癌根治性術(shù)后的標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在所有的前列腺腺癌、高級別前列腺上皮內(nèi)瘤和4種前列腺癌細(xì)胞系(DU145、LNCaP、PC-3和22Rv1)中均有異常表達(dá)，而在良性前列腺上皮卻極少表達(dá)，B7-H3的表達(dá)水平與腫瘤侵襲性的病理指標(biāo)和臨床預(yù)后相關(guān)，B7-H3的表達(dá)可成為前列腺癌術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子。Zang等[28]利用組織芯片對823例前列腺癌根治術(shù)患者標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)幾乎絕大部分前列腺癌組織標(biāo)本都異常高表達(dá)B7-H3分子，表達(dá)強(qiáng)度越高，腫瘤轉(zhuǎn)移率越高，且臨床復(fù)發(fā)和腫瘤特異性死亡率均增高，提示與腫瘤播散和不良預(yù)后相關(guān)。Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織B7-H3的表達(dá)與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞CD1a+、CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量負(fù)相關(guān)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chavin等[30]對前列腺根治術(shù)前有無接受新輔助激素治療(NHT)的前列腺癌患者病理標(biāo)本進(jìn)行檢測，兩者的B7-H3分子表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示前列腺癌的B7-H3表達(dá)可以作為激素治療高風(fēng)險或激素抵抗性前列腺癌患者的治療靶標(biāo)。

4.3B7-H3與膀胱癌Boorjian等[31]對314例膀胱尿路上皮癌患者的手術(shù)標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)B7-H3分子廣泛高表達(dá)于腫瘤組織，低表達(dá)于瘤旁及正常非瘤上皮組織，而且膀胱切除術(shù)前接受過卡介苗膀胱灌注的患者B7-H3的表達(dá)是顯著增加的。Xylinas等[32]用組織微陣列(Tissue microarray)分析了302例膀胱癌根治術(shù)后患者的標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)B7-H3分子在腫瘤組織中的表達(dá)雖然明顯高于相鄰正常尿路上皮，且與原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，但與腫瘤分級、分期、復(fù)發(fā)和總死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。Wu等[33]對17例患者的小樣本病例研究發(fā)現(xiàn)膀胱移行細(xì)胞癌組織B7-H3 mRNA表達(dá)明顯升高，但與腫瘤分期、分級等無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示我們尚需進(jìn)一步研究來明確B7-H3分子作為膀胱尿路上皮癌患者診斷或預(yù)后標(biāo)志物的意義。

B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤的研究情況，見表1。

5基于B7-H3的應(yīng)用研究

5.1B7-H3相關(guān)的生物與化療藥物聯(lián)合治療Luo等[34]在雄性BALB/c小鼠皮下建立H22肝細(xì)胞癌株腫瘤模型，瘤內(nèi)序貫注射B7-H3基因質(zhì)粒和三氧化二砷(As2O3)，觀察到腫瘤完全消退和強(qiáng)效的抗腫瘤免疫記憶，而單獨(dú)的As2O3注射或B7-H3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染療法則未出現(xiàn)類似抗腫瘤效應(yīng)。Yamato等[17]發(fā)現(xiàn)在鼠胰腺癌(PAN02)模型中應(yīng)用B7-H3的單克隆抗體阻斷劑(MJ18)可以抑制腫瘤生長，增加腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞的浸潤；且與吉西他濱(Gemcitabine)聯(lián)用后會產(chǎn)生抗胰腺癌協(xié)同效應(yīng)。Fauci等[35]制備的B7-H3單抗(mAb 376.9)可以在體外實(shí)驗(yàn)中抑制化學(xué)敏感性和化學(xué)抵抗性卵巢癌細(xì)胞的生長，提高舒尼替尼的細(xì)胞毒性。這些研究表明基于B7-H3的生物與化療藥聯(lián)合治療在多種惡性腫瘤的治療中有巨大的應(yīng)用前景。

5.2B7-H3相關(guān)的基因治療近年來，新的基因阻斷方法RNA干擾技術(shù)(RNAi)作為極富應(yīng)用潛力的抗腫瘤基因治療方式備受關(guān)注。Yuan等[36]嘗試?yán)眯「蓴_RNA(siRNA)技術(shù)降低了PC-3前列腺癌細(xì)胞系B7-H3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PC-3癌細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力明顯降低。Zhao等[26]利用miR-187表達(dá)載體轉(zhuǎn)染腎癌細(xì)胞系后，癌細(xì)胞增殖被抑制，活體內(nèi)腫瘤生長也受到抑制。Wang等[21]通過miR-29c模擬物轉(zhuǎn)染黑色素瘤細(xì)胞系，可以降低B7-H3蛋白和mRNA的表達(dá)，同時降低STAT3和 p-STAT3的表達(dá)；通過短發(fā)夾RNA(shRNA)封阻黑色素瘤M14細(xì)胞系B7-H3表達(dá)后，STAT3、 p-STAT3及其下游靶分子cyclin D1水平降低，顯示了B7-H3在細(xì)胞內(nèi)可能的信號通路。Nygren等[37]利用高通量miRNA模擬物文庫轉(zhuǎn)染兩種人乳腺癌細(xì)胞系JIMT-1、KPL-4，深入研究發(fā)現(xiàn)13種miRNA 可直接作用于B7-H3mRNA，尤以miR-29c抑制效應(yīng)最為突出；該團(tuán)隊(duì)對兩個乳腺癌患者隊(duì)列進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-29c高表達(dá)與患者生存時間提高、死亡風(fēng)險降低明顯相關(guān)，表明其對乳腺癌腫瘤的顯著抑制作用。Cheung等[38]發(fā)現(xiàn) miR-29a可以作用于B7-H3靶點(diǎn)，miR-29a的下調(diào)與成神經(jīng)細(xì)胞瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是預(yù)測成神經(jīng)細(xì)胞瘤進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

6總結(jié)與展望

越來越多的研究證實(shí)B7-H3在包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的人類各種惡性腫瘤中都有不同程度表達(dá)，且與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)。B7-H3分子已顯示出作為腫瘤免疫治療靶標(biāo)的巨大潛力。目前，針對共刺激分子的抗體免疫療法已應(yīng)用于多種腫瘤臨床治療，如抗CTLA-4單克隆抗體，能顯著提高前列腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤患者的抑瘤效率，延長負(fù)瘤生存期，說明干涉抑制性免疫調(diào)節(jié)分子在腫瘤免疫治療中具有重要作用[39，40]；Topalian等[41]報道的抗PD-1抗體可以阻斷PD-1對T細(xì)胞的抑制作用，對黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌患者都有明顯的抗腫瘤效果。Loo等[42]報道利用Fc片段優(yōu)化的抗B7-H3抗體(MGA27)在表達(dá)B7-H3的鼠腎癌和膀胱癌移植瘤模型中展現(xiàn)了有效的抗腫瘤效應(yīng)，已經(jīng)展開Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)用來治療B7-H3表達(dá)異常的腫瘤患者。RNA干擾技術(shù)(RNAi)正在成為腫瘤基因治療的新方法[43-45]。我們相信，隨著對B7-H3信號通路和免疫共調(diào)節(jié)效應(yīng)的深入研究有助于我們更加了解B7-H3是如何在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)控作用，同時也為包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的眾多惡性腫瘤患者提供免疫治療新的應(yīng)用分子。

表1B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤研究情況簡表

Tab.1Association of B7-H3 and urologic oncology in summary

作者期刊年度腫瘤類型病例數(shù)主要結(jié)果臨床意義Crispen等ClinCancerRes2008腎透明細(xì)胞癌743腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞顯著表達(dá)B7-H3分子,且表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤大小、分級、分期、瘤栓、遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。B7-H3分子可以預(yù)測腎癌患者預(yù)后。Boorjian等Urology2009腎錯構(gòu)瘤110B7-H3分子在腫瘤血管100%表達(dá),并表達(dá)在平滑肌、類脂細(xì)胞。B7-H3可能成為腫瘤特異性血管靶向治療的靶分子。Qin等OncoTargetsTher2013腎透明細(xì)胞癌200轉(zhuǎn)移性腎癌患者循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的B7-H3mRNA表達(dá)顯著高于局限性腎癌患者。B7-H3是潛在的血管靶向治療分子。Zhao等BiochemBiophResCo2013腎透明細(xì)胞癌株786-0、ACHN-miR-187可以降低癌細(xì)胞株B7-H3的mRNA表達(dá);體外實(shí)驗(yàn)沉默B7-H3表達(dá)抑制了癌株的增殖與侵襲能力。miR-187可能通過靶向調(diào)節(jié)B7-H3表達(dá)抑制腫瘤。Masuda等BiomedResInt2014腎透明細(xì)胞癌70腎癌患者血清sB7-H3水平明顯升高,與腫瘤分期相關(guān),與可溶性sIL-2R水平正相關(guān)。sB7-H3與sIL-2R可能共同參與了腎癌進(jìn)展。Roth等CancerRes2007前列腺癌338B7-H3分子表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤大小、Gleason評分、腫瘤復(fù)發(fā)等相關(guān)。B7-H3可以作為前列腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子。Zang等Immunology2007前列腺癌823B7-H3高表達(dá)于前列腺癌組織,與腫瘤擴(kuò)散、無進(jìn)展生存期、腫瘤特異性死亡、臨床復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。B7-H3發(fā)揮免疫抑制、促腫瘤作用。Chavin等ClinCancerRes2009前列腺癌165前列腺癌根治術(shù)前有無接受新輔助激素治療(NHT)患者病理標(biāo)本的B7-H3分子表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。B7-H3可以作為激素治療高風(fēng)險或激素抵抗性前列腺癌患者的靶標(biāo)。Liu等HistolHistopathol2013前列腺癌118前列腺癌組織標(biāo)本中的CD1a+細(xì)胞和CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞細(xì)胞分布數(shù)量與B7-H3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。B7-H3表達(dá)強(qiáng)度與此3種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量負(fù)相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Boorjian等ClinCancerRes2008膀胱尿路上皮癌318腫瘤細(xì)胞B7-H3表達(dá)明顯升高,但與腫瘤分期等臨床病理指標(biāo)無關(guān)。B7-H3分子可能成為膀胱癌新的診斷或預(yù)后標(biāo)志物及治療靶標(biāo)。Xylinas等EurJSurgOncol.2014膀胱尿路上皮癌302腫瘤細(xì)胞B7-H3表達(dá)明顯升高,但與腫瘤分期、分級、復(fù)發(fā)、死亡率等臨床病理指標(biāo)均無關(guān)。B7-H3有可能被用于膀胱癌分子靶向治療。Wu等OncolLett2014膀胱移行細(xì)胞癌17腫瘤組織B7-H3分子及mRNA表達(dá)明顯升高,但與腫瘤分期、分級等無關(guān)。B7-H3可能參與了腫瘤進(jìn)展。

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[收稿2015-04-07修回2015-06-01]

(編輯張曉舟)

中圖分類號R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)03-0440-06

作者簡介：徐芝立(1980年-)，男，在讀博士，主要從事泌尿研究，E-mail：13930452859@163.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：單保恩(1962年-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院院長，河北省腫瘤研究所所長，主要從事腫瘤免疫學(xué)研究，E-mail：baoenshan@hbydsy.com。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.033

①河北省腫瘤研究所免疫室，石家莊050011。

②河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院泌尿外科，石家莊050011。