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協(xié)同刺激分子B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤研究進展

徐芝立王玲①田建華②單保恩

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院科研中心，石家莊050011)

B7-CD28家族是重要的協(xié)同刺激分子家族之一，B7-H3是新近發(fā)現(xiàn)的B7家族分子，既有研究顯示其具有共刺激和共抑制雙重免疫學效應，在包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內的人體惡性腫瘤中廣泛表達，并與腫瘤進展、轉移、復發(fā)等不良臨床病理指標密切相關，泌尿系統(tǒng)腫瘤是人體重要的惡性腫瘤類型，發(fā)病率逐年提高。進一步研究B7-H3的免疫學功能及信號通路，探索基于B7-H3作為潛在腫瘤靶標的新免疫療法意義重大。本文就協(xié)同刺激分子B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤的研究進展作一綜述。

1B7-H3分子的結構與表達

B7-H3(CD276)基因最初由Chapoval等[1]在人類樹突狀細胞cDNA文庫中獲取，其編碼一段含有316個氨基酸的蛋白結構，包含氨基端的一段信號肽，一段胞外免疫球蛋白樣可變區(qū)(IgV)和恒定區(qū)(IgC)、一段跨膜蛋白區(qū)和一段胞質尾區(qū)，是典型的Ⅰ型跨膜蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族。隨后的研究發(fā)現(xiàn)B7-H3存在兩種剪接體，B7-H3a和B7-H3b[2]。B7-H3a分子為2IgB7-H3，胞外段只有1對IgV-IgC結構；B7-H3b分子為4IgB7-H3，胞外段含有2對IgV-IgC結構，有95%的序列一致性[3]。鼠和人B7-H3分子都包含2IgB7-H3，而4IgB7-H3則是人和其他靈長類動物B7-H3分子主要模式，鼠只有2IgB7-H3，鼠與人的B7-H3氨基酸序列有88%一致性和93%相似性，與其他B7家族分子有20%～30%的同源性[2,4]。

Chapoval等[1]檢測B7-H3 mRNA 廣泛出現(xiàn)在人類的免疫及非免疫組織器官，高表達于心臟、肝臟、胎盤、前列腺、睪丸、子宮、胰腺、小腸和結腸，低表達于大腦、骨骼肌、腎臟和肺臟。在多個腫瘤細胞株如宮頸腺癌HeLaS3、黑色素瘤G361、慢性粒細胞性白血病K562、肺癌A546和結直腸腺癌SW480也發(fā)現(xiàn)B7-H3 mRNA的表達。但在淋巴細胞白血病Molt-4和伯基特淋巴瘤Raji兩個細胞系中沒有產生B7-H3 mRNA。盡管B7-H 3mRNA 廣泛分布于正常組織和腫瘤細胞系,但在蛋白水平上表達甚少，目前僅可在肝臟、肺臟、膀胱、睪丸、前列腺、乳房、胎盤和淋巴樣器官等組織中檢測到B7-H3，但其表達量極低[1-4]。在人類靜息T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞中未檢測到B7-H3蛋白表達，但可經(jīng)GMCSF/LPS 誘導得到B7-H3表達于單核細胞、B細胞、T 細胞；NK細胞經(jīng)PMA與離子霉素刺激后也可誘導表達B7-H3蛋白[1,3]。B7-H3 mRNA的廣泛表達和B7-H3蛋白表達的受限性特點提示可能與該分子的轉錄后翻譯、調控有關[1]。

目前，B7-H3分子的受體尚未確定。Chapoval等[1]通過實驗推測活化的T細胞上存在可被誘導出現(xiàn)的B7-H3的反受體，但不同于CD28、CTLA-4、ICOS和PD-1。Hashiguchi等[5]發(fā)現(xiàn)鼠B7-H3特異性結合髓細胞觸發(fā)受體樣轉錄因子2(TLT-2)，通過B7-H3:TLT-2途徑能增加CD8+T細胞的活性，顯著提高T細胞增殖、IL-2和IFN-γ等細胞因子分泌及細胞毒性效應，認為TLT-2是B7-H3的推定受體。但隨后有研究證實鼠和人的B7-H3不結合TLT-2，B7-H3的受體不是TLT-2[6,7]。所以，B7-H3可能結合兩種相反功能的受體，或僅有共抑制受體的推測值得我們思考[4,6]。

2B7-H3的免疫共調節(jié)功能

2.1B7-H3的免疫共刺激功能最初研究發(fā)現(xiàn)在體外抗CD3單克隆抗體存在的條件下，B7-H3分子可刺激CD4+和CD8+T 細胞的增殖，增加細胞毒T細胞(CTL)的活性，顯著刺激IFN-γ mRNA的表達及IFN-γ分泌，提示B7-H3發(fā)揮了對T細胞的共刺激效應[1]。Sun等[8]通過瘤內注射B7-H3表達質粒，鼠EL-4淋巴瘤生長受到明顯抑制，部分小體積腫瘤被完全消除，首次觀察到B7-H3在體內誘導的抗腫瘤效應，該作用主要由CD8+T細胞和NK細胞完成，CD4+T細胞無明顯參與作用。Luo等[9]將含有鼠全長B7-H3 cDNA的質粒轉染肥大細胞瘤P815細胞系并構建B7-H3/P815負瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)P815的腫瘤免疫原性增強，促進了腫瘤特異性CD8+T細胞的增殖分化，超過50%的小鼠瘤體出現(xiàn)消退，Lupu等[10]首次在小鼠結腸癌模型中進行瘤內注射B7-H3/腺病毒表達載體，觀察到瘤體減小、腫瘤轉移率降低，IL-12、IFN-γ分泌顯著增加。充分顯示了B7-H3在T細胞介導的抗腫瘤免疫效應中發(fā)揮了正性免疫共刺激作用。Ma等[11]發(fā)現(xiàn)通過B7-H3/質粒轉染肝癌H22荷瘤小鼠使B7-H3過表達，可以增加腫瘤內NK細胞和CD8+T細胞的浸潤，提高IFN-γ水平，增強NK 細胞殺瘤活性。

2.2B7-H3的免疫共抑制功能Ling等[4]首次用體外實驗顯示鼠和人的B7-H3均降低了T細胞的增殖和IFN-γ、TNF-α等細胞因子的產生，提出B7-H3是T細胞活化和細胞因子產生的負性共調節(jié)分子。隨后，Suh等[12]體內外實驗顯示鼠與人的B7-H3均抑制了T細胞，尤其是Th1細胞介導的免疫應答，與野生型小鼠相比，B7-H3基因缺陷小鼠會出現(xiàn)更早和更嚴重的氣道炎癥以及實驗性自身免疫性腦脊髓炎。Prasad等[13]觀察到鼠B7-H3蛋白分子通過降低T細胞NFAT、NF-κB和AP-1轉錄因子而明顯抑制了CD4+T細胞的增殖活化和IL-2的產生，并通過B7-H3分子抗體封閉方法，誘發(fā)了小鼠更早和更強的實驗性自身免疫性腦脊髓炎，與Suh等的結果相一致。以上實驗都強烈提示了B7-H3是T細胞活化介導的細胞免疫應答的共抑制分子。Vigdorovich等[7]發(fā)現(xiàn)鼠B7-H3分子胞外域的晶體結構是二聚體形式，在二聚體形式的IgV之間有特殊的交聯(lián)結構“FG環(huán)”，認為該結構在B7-H3抑制T細胞增殖作用中起了關鍵性作用。另外，Castriconi等[14]報道了神經(jīng)母細胞瘤細胞上表達的4IgB7-H3可以與NK細胞上表達的潛在不明受體相結合，從而對NK細胞介導的腫瘤細胞裂解起到阻抑作用。

3B7-H3的腫瘤表達及臨床意義

自從B7-H3展現(xiàn)出腫瘤免疫共調節(jié)功能后，眾多學者開始關注人體腫瘤組織中B7-H3的表達與臨床意義。Wu等[15]利用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)B7-H3分子表達于100%的胃腺瘤和58.8%的胃癌患者標本，B7-H3表達與患者年齡、性別、淋巴結轉移和腫瘤大小無關，但與生存時間、腫瘤浸潤深度和組織類型相關，認為檢測胃癌患者的B7-H3表達有助于判斷預后和選擇治療方法。Sun等[16]發(fā)現(xiàn)肺癌組織標本中癌細胞的胞膜和胞漿中都存在B7-H3蛋白分子，B7-H3表達更多地出現(xiàn)在淋巴結轉移的患者標本中，表明B7-H3表達與非小細胞肺癌患者的腫瘤進展有關。Yamato等[17]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者組織中普遍存在B7-H3的高表達，B7-H3 表達強度與患者淋巴結轉移、腫瘤病理分級增高呈正相關。Hu等[18]用流式細胞術分析急性髓性白血病和急性淋巴細胞白血病人的血液標本，發(fā)現(xiàn)B7-H3陽性表達與疾病進展和生存時間縮短呈正相關，可以作為預測不良預后的指標。Ingebrigtsen等[19,20]先后對277例和731例結直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)胞膜、胞漿、胞核均有B7-H3分子表達，B7-H3的核表達與TNM1期的結直腸癌患者無瘤生存時間負相關；而且在多數(shù)標本中也發(fā)現(xiàn)腫瘤相關脈管系統(tǒng)和成纖維細胞表達B7-H3，血管內皮細胞的B7-H3陽性表達與不良預后明顯相關，而成纖維細胞的B7-H3表達僅與無轉移生存時間相關。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)黑色素瘤組織B7-H3 mRNA表達水平越高，腫瘤臨床分期越高，B7-H3表達與黑色素瘤患者的腫瘤進展和不良預后顯著相關；而且B7-H3蛋白及mRNA在多個黑色素瘤細胞株中呈現(xiàn)高表達，過表達B7-H3的黑色素瘤細胞系的遷移和侵襲能力得到提高。

4B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤

4.1B7-H3與腎癌腎透明細胞癌是腎癌的主要病理類型，Crispen等[22]通過免疫組化檢測743例腎透明細胞癌患者標本，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和腫瘤周圍血管內皮均顯著表達 B7-H3，且與多項不良臨床病理特征有關，與腎癌死亡風險顯著相關。Qin等[23]研究也發(fā)現(xiàn)腎癌絕大部分腫瘤組織的血管內皮中均發(fā)現(xiàn)了B7-H3的表達，且與腫瘤大小、分級、分期、腫瘤壞死、侵犯包膜等指標相關，腫瘤相鄰正常腎組織及其血管中均未發(fā)現(xiàn)B7-H3表達，而且在轉移性腎透明細胞癌患者中循環(huán)血管內皮細胞的B7-H3 mRNA水平明顯升高。Masuda等[24]研究檢測到腎癌患者血清中可溶性B7-H3(sB7-H3)水平與腫瘤分期相關，且與可溶性白細胞介素2受體(sIL-2R)分子水平成正相關，兩者可能共同參與了腎癌的進展。這些研究提示 B7-H3可作為腎腫瘤及其血管內皮標記物，其意義在Boorjian等[25]對腎錯構瘤患者的研究中亦有所體現(xiàn)。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)腎透明細胞癌患者的腫瘤組織及血漿中的miR-187水平被下調了，miR-187表達水平越低，B7-H3 mRNA水平越高，腫瘤分級及分期越高，提示B7-H3可能是miR-187的作用靶點，miR-187通過作用于B7-H3表達在腎癌組織中發(fā)揮了腫瘤抑制的作用。

4.2B7-H3與前列腺癌Roth等[27]對338例局限性前列腺癌根治性術后的標本研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在所有的前列腺腺癌、高級別前列腺上皮內瘤和4種前列腺癌細胞系(DU145、LNCaP、PC-3和22Rv1)中均有異常表達，而在良性前列腺上皮卻極少表達，B7-H3的表達水平與腫瘤侵襲性的病理指標和臨床預后相關，B7-H3的表達可成為前列腺癌術后進展的獨立預測因子。Zang等[28]利用組織芯片對823例前列腺癌根治術患者標本檢測發(fā)現(xiàn)幾乎絕大部分前列腺癌組織標本都異常高表達B7-H3分子，表達強度越高，腫瘤轉移率越高，且臨床復發(fā)和腫瘤特異性死亡率均增高，提示與腫瘤播散和不良預后相關。Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織B7-H3的表達與腫瘤浸潤淋巴細胞CD1a+、CD4+、CD8+T細胞數(shù)量負相關，但無統(tǒng)計學意義。Chavin等[30]對前列腺根治術前有無接受新輔助激素治療(NHT)的前列腺癌患者病理標本進行檢測，兩者的B7-H3分子表達無統(tǒng)計學差異，提示前列腺癌的B7-H3表達可以作為激素治療高風險或激素抵抗性前列腺癌患者的治療靶標。

4.3B7-H3與膀胱癌Boorjian等[31]對314例膀胱尿路上皮癌患者的手術標本檢測發(fā)現(xiàn)B7-H3分子廣泛高表達于腫瘤組織，低表達于瘤旁及正常非瘤上皮組織，而且膀胱切除術前接受過卡介苗膀胱灌注的患者B7-H3的表達是顯著增加的。Xylinas等[32]用組織微陣列(Tissue microarray)分析了302例膀胱癌根治術后患者的標本，發(fā)現(xiàn)B7-H3分子在腫瘤組織中的表達雖然明顯高于相鄰正常尿路上皮，且與原發(fā)腫瘤、淋巴結轉移高度相關，但與腫瘤分級、分期、復發(fā)和總死亡率無統(tǒng)計學相關性。Wu等[33]對17例患者的小樣本病例研究發(fā)現(xiàn)膀胱移行細胞癌組織B7-H3 mRNA表達明顯升高，但與腫瘤分期、分級等無關。這些發(fā)現(xiàn)提示我們尚需進一步研究來明確B7-H3分子作為膀胱尿路上皮癌患者診斷或預后標志物的意義。

B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤的研究情況，見表1。

5基于B7-H3的應用研究

5.1B7-H3相關的生物與化療藥物聯(lián)合治療Luo等[34]在雄性BALB/c小鼠皮下建立H22肝細胞癌株腫瘤模型，瘤內序貫注射B7-H3基因質粒和三氧化二砷(As2O3)，觀察到腫瘤完全消退和強效的抗腫瘤免疫記憶，而單獨的As2O3注射或B7-H3質粒轉染療法則未出現(xiàn)類似抗腫瘤效應。Yamato等[17]發(fā)現(xiàn)在鼠胰腺癌(PAN02)模型中應用B7-H3的單克隆抗體阻斷劑(MJ18)可以抑制腫瘤生長，增加腫瘤組織中CD8+T細胞的浸潤；且與吉西他濱(Gemcitabine)聯(lián)用后會產生抗胰腺癌協(xié)同效應。Fauci等[35]制備的B7-H3單抗(mAb 376.9)可以在體外實驗中抑制化學敏感性和化學抵抗性卵巢癌細胞的生長，提高舒尼替尼的細胞毒性。這些研究表明基于B7-H3的生物與化療藥聯(lián)合治療在多種惡性腫瘤的治療中有巨大的應用前景。

5.2B7-H3相關的基因治療近年來，新的基因阻斷方法RNA干擾技術(RNAi)作為極富應用潛力的抗腫瘤基因治療方式備受關注。Yuan等[36]嘗試利用小干擾RNA(siRNA)技術降低了PC-3前列腺癌細胞系B7-H3的表達，發(fā)現(xiàn)PC-3癌細胞的黏附、遷移和侵襲能力明顯降低。Zhao等[26]利用miR-187表達載體轉染腎癌細胞系后，癌細胞增殖被抑制，活體內腫瘤生長也受到抑制。Wang等[21]通過miR-29c模擬物轉染黑色素瘤細胞系，可以降低B7-H3蛋白和mRNA的表達，同時降低STAT3和 p-STAT3的表達；通過短發(fā)夾RNA(shRNA)封阻黑色素瘤M14細胞系B7-H3表達后，STAT3、 p-STAT3及其下游靶分子cyclin D1水平降低，顯示了B7-H3在細胞內可能的信號通路。Nygren等[37]利用高通量miRNA模擬物文庫轉染兩種人乳腺癌細胞系JIMT-1、KPL-4，深入研究發(fā)現(xiàn)13種miRNA 可直接作用于B7-H3mRNA，尤以miR-29c抑制效應最為突出；該團隊對兩個乳腺癌患者隊列進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-29c高表達與患者生存時間提高、死亡風險降低明顯相關，表明其對乳腺癌腫瘤的顯著抑制作用。Cheung等[38]發(fā)現(xiàn) miR-29a可以作用于B7-H3靶點，miR-29a的下調與成神經(jīng)細胞瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)和轉移密切相關，是預測成神經(jīng)細胞瘤進展的生物標志物。

6總結與展望

越來越多的研究證實B7-H3在包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內的人類各種惡性腫瘤中都有不同程度表達，且與腫瘤的浸潤、轉移及預后等密切相關。B7-H3分子已顯示出作為腫瘤免疫治療靶標的巨大潛力。目前，針對共刺激分子的抗體免疫療法已應用于多種腫瘤臨床治療，如抗CTLA-4單克隆抗體，能顯著提高前列腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤患者的抑瘤效率，延長負瘤生存期，說明干涉抑制性免疫調節(jié)分子在腫瘤免疫治療中具有重要作用[39，40]；Topalian等[41]報道的抗PD-1抗體可以阻斷PD-1對T細胞的抑制作用，對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌患者都有明顯的抗腫瘤效果。Loo等[42]報道利用Fc片段優(yōu)化的抗B7-H3抗體(MGA27)在表達B7-H3的鼠腎癌和膀胱癌移植瘤模型中展現(xiàn)了有效的抗腫瘤效應，已經(jīng)展開Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗用來治療B7-H3表達異常的腫瘤患者。RNA干擾技術(RNAi)正在成為腫瘤基因治療的新方法[43-45]。我們相信，隨著對B7-H3信號通路和免疫共調節(jié)效應的深入研究有助于我們更加了解B7-H3是如何在免疫細胞和腫瘤細胞間發(fā)揮調控作用，同時也為包括泌尿系統(tǒng)腫瘤在內的眾多惡性腫瘤患者提供免疫治療新的應用分子。

表1B7-H3與泌尿系統(tǒng)腫瘤研究情況簡表

Tab.1Association of B7-H3 and urologic oncology in summary

作者期刊年度腫瘤類型病例數(shù)主要結果臨床意義Crispen等ClinCancerRes2008腎透明細胞癌743腫瘤細胞及血管內皮細胞顯著表達B7-H3分子,且表達強度與腫瘤大小、分級、分期、瘤栓、遠轉移正相關。B7-H3分子可以預測腎癌患者預后。Boorjian等Urology2009腎錯構瘤110B7-H3分子在腫瘤血管100%表達,并表達在平滑肌、類脂細胞。B7-H3可能成為腫瘤特異性血管靶向治療的靶分子。Qin等OncoTargetsTher2013腎透明細胞癌200轉移性腎癌患者循環(huán)血管內皮細胞的B7-H3mRNA表達顯著高于局限性腎癌患者。B7-H3是潛在的血管靶向治療分子。Zhao等BiochemBiophResCo2013腎透明細胞癌株786-0、ACHN-miR-187可以降低癌細胞株B7-H3的mRNA表達;體外實驗沉默B7-H3表達抑制了癌株的增殖與侵襲能力。miR-187可能通過靶向調節(jié)B7-H3表達抑制腫瘤。Masuda等BiomedResInt2014腎透明細胞癌70腎癌患者血清sB7-H3水平明顯升高,與腫瘤分期相關,與可溶性sIL-2R水平正相關。sB7-H3與sIL-2R可能共同參與了腎癌進展。Roth等CancerRes2007前列腺癌338B7-H3分子表達強度與腫瘤大小、Gleason評分、腫瘤復發(fā)等相關。B7-H3可以作為前列腺癌根治術后復發(fā)獨立預測因子。Zang等Immunology2007前列腺癌823B7-H3高表達于前列腺癌組織,與腫瘤擴散、無進展生存期、腫瘤特異性死亡、臨床復發(fā)顯著相關。B7-H3發(fā)揮免疫抑制、促腫瘤作用。Chavin等ClinCancerRes2009前列腺癌165前列腺癌根治術前有無接受新輔助激素治療(NHT)患者病理標本的B7-H3分子表達無統(tǒng)計學差異。B7-H3可以作為激素治療高風險或激素抵抗性前列腺癌患者的靶標。Liu等HistolHistopathol2013前列腺癌118前列腺癌組織標本中的CD1a+細胞和CD4+、CD8+T淋巴細胞細胞分布數(shù)量與B7-H3的表達呈負相關。B7-H3表達強度與此3種腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量負相關性無統(tǒng)計學意義。Boorjian等ClinCancerRes2008膀胱尿路上皮癌318腫瘤細胞B7-H3表達明顯升高,但與腫瘤分期等臨床病理指標無關。B7-H3分子可能成為膀胱癌新的診斷或預后標志物及治療靶標。Xylinas等EurJSurgOncol.2014膀胱尿路上皮癌302腫瘤細胞B7-H3表達明顯升高,但與腫瘤分期、分級、復發(fā)、死亡率等臨床病理指標均無關。B7-H3有可能被用于膀胱癌分子靶向治療。Wu等OncolLett2014膀胱移行細胞癌17腫瘤組織B7-H3分子及mRNA表達明顯升高,但與腫瘤分期、分級等無關。B7-H3可能參與了腫瘤進展。

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[收稿2015-04-07修回2015-06-01]

(編輯張曉舟)

中圖分類號R392

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)03-0440-06

作者簡介：徐芝立(1980年-)，男，在讀博士，主要從事泌尿研究，E-mail：13930452859@163.com。通訊作者及指導教師：單保恩(1962年-)，男，博士，教授，博士生導師，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院院長，河北省腫瘤研究所所長，主要從事腫瘤免疫學研究，E-mail：baoenshan@hbydsy.com。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.033

①河北省腫瘤研究所免疫室，石家莊050011。

②河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院泌尿外科，石家莊050011。