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IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的研究進(jìn)展①

袁琴劉朝奇袁?、?/p>

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，宜昌443002)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類表達(dá)CD4+、CD25+及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的T細(xì)胞亞群，其免疫抑制功能對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)必不可少。Th17細(xì)胞是一種新的CD4+T細(xì)胞亞群，優(yōu)先分泌IL-17(即IL-17A)，還能分泌IL-17F、IL-21、IL-22、 IL-26等細(xì)胞因子，Th17細(xì)胞及其效應(yīng)細(xì)胞因子在宿主抵御真菌和細(xì)胞外細(xì)菌方面發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是各種炎癥、自身免疫反應(yīng)和過敏性反應(yīng)的主要參與者。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的平衡在炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。最近研究已經(jīng)表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可被重編程為一種新亞群即IL-17+Foxp3+T細(xì)胞，是Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的中間分化階段，其細(xì)胞表型和功能類似于復(fù)雜的細(xì)胞因子刺激下的Th17細(xì)胞表型和功能。IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的識(shí)別為炎癥性 疾病、自身免疫性疾病和癌癥的早期診斷、預(yù)后及免疫治療提供了新的思路。

1IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的來源

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分為兩個(gè)獨(dú)立的亞群：nTregs，直接來源于胸腺，并經(jīng)歷陽性和陰性選擇；iTregs，來源于外周，由初始CD25+T細(xì)胞在多種細(xì)胞因子和環(huán)境因素影響下發(fā)育而來。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有很大的不穩(wěn)定性和可塑性[1]。關(guān)于IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的起源，有三個(gè)主要方面；①外周的一種穩(wěn)定的T細(xì)胞亞群；②過渡分化階段的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞；③受到病原體或特異性抗原刺激時(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的可塑性。

IL-17+Foxp3+T細(xì)胞可以在胸腺或在外周由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育而來，換句話說，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能產(chǎn)生IL-17。Foxp3能夠結(jié)合RORγt并抑制RORγt的轉(zhuǎn)錄活性，從而阻斷IL-17的產(chǎn)生。因此，在穩(wěn)態(tài)條件下，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-17[2]。Treg和Th17細(xì)胞來源于初始T細(xì)胞，而IL-17+Foxp3+T細(xì)胞大量起源于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。大量研究表明，在抗原提呈細(xì)胞和適量的促炎因子激活條件下調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能轉(zhuǎn)換成Th17細(xì)胞，產(chǎn)生少量的IL-17。牙周炎患者中，在IL-2和IL-1β或IL-15刺激下，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能產(chǎn)生IL-17，TGF-β、IL-21和IL-23能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)IL-17[3,4]。TGF-β和 IL-2 能共同促進(jìn)CCR6+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向IL-17+Foxp3+T細(xì)胞分化[5]。

2IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的表型特征

IL-17+Foxp3+T細(xì)胞可以表達(dá)Ikaros家族中的轉(zhuǎn)錄因子Helios，Helios是一種新發(fā)現(xiàn)的Treg標(biāo)記物，用于區(qū)分胸腺源性和外周誘導(dǎo)的Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[6]。在人類惡性腫瘤中檢測到IL-17+Foxp3+T細(xì)胞可以表達(dá)高水平的TGF-β、CXCR3 、CCR6 和RORγt[2,7]。IL-17+Foxp3+T細(xì)胞有與Treg和Th17細(xì)胞相似的表型特征(表1和2)。

3IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化和發(fā)育

研究表明，IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的起源和分化機(jī)制可以為IL-17+Foxp3+T細(xì)胞發(fā)育提供潛在途徑(圖1)。TCR刺激、TLR(Toll-like receptors)的激活、TGF-β、IL-6、IL-2/IL-15、mTOR(mammalian target of rapamycin)和IL-1R能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為IL-17+Foxp3+T細(xì)胞。相反，由pDC細(xì)胞(plasmacy-toid dendritic cell)表達(dá)的IDO、胞漿蛋白SOCS1(suppressor of cytokine signaling 1)和UBC13(ubiquitin-conjugating enzyme)、HDACi(inhibitor of histone/protein deacetylase)可能會(huì)阻礙調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化為IL-17+Foxp3+T細(xì)胞。促炎細(xì)胞因子TNF通過TNF-TNFR2通路穩(wěn)定了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的Foxp3的表達(dá)和抑制IL-17的的表達(dá)。

3.1促進(jìn)IL-17+Foxp3+T細(xì)胞發(fā)育的因素

3.1.1TGF-β誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17調(diào)節(jié)表1與表型相關(guān)的特征性分子1性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17依賴于TGF-β，在使用高濃度的TGF-β中和抗體后IL-17的產(chǎn)生有所減少，但并沒有完全消除。在缺乏抗原提呈細(xì)胞時(shí)，TGF-β和IL-2共同作用能最大限度地提高人IL-17+Foxp3+T 細(xì)胞的水平[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生大量的TGF-β，這使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在無外源性TGF-β的條件下能夠自我誘導(dǎo)出產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞。和外源性TGF-β刺激下產(chǎn)生IL-17相比較，內(nèi)源性TGF-β可以更有效的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。

Tab.1IL-17+Foxp3+T cells express functional phenotypes of tregs

SubsetsFoxp3CD25GITRCTLA-4ICOSCCR4CD39TGF-βIL-17-Tregs++++++++++++++++++IL-17+Foxp3+Tcell+++++++++++++++++++++

表2與表型相關(guān)的特征性分子2

Tab.2IL-17+Foxp3+T cells express Th17-related molecules and secrete effector cytokines

SubsetsRORγtIL-17CD161CD49dCCR6IL-2IFN-γIL-17-Tregs+-++++-/+-/+IL-17+Foxp3+Tcells++++++++++++++++++++Th17cells++++++++++++++++++++

圖1　調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向IL-17+Foxp3+T細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)Fig.1　Differentiation of Tregs into IL-17+Foxp3+T cells is closely regulated

3.1.2IL-6有利于IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的發(fā)育很多研究報(bào)道，IL-6也可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。小鼠關(guān)節(jié)炎模型中滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞[2]。在低氧環(huán)境下，癌癥患者外周血CD68+細(xì)胞中IL-6的表達(dá)顯著增加，加入IL-6抗體后發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17的能力顯著下降[8]。一旦IL-6受體的兩個(gè)亞基CD126(IL-6Rα鏈)和gp130(信號(hào)鏈)的表達(dá)降低，小鼠EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis)患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-17[9]。然而，有研究顯示，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17不需要IL-6[10]?？傊?，IL-6在IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化過程中起著至關(guān)重要的作用。

3.1.3其他分子和轉(zhuǎn)錄因子(IL-2/IL-15、IL-1β、TLR、mTOR、Runx1)EAE患者的異常T細(xì)胞活化由IL-1/IL-1Ra系統(tǒng)的不平衡所引起。IL-2/IL-15是誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的一個(gè)先決條件。IL-1β通過IL-1β-IL-1R或MyD88信號(hào)有效地促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[11]。Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)在宿主免疫系統(tǒng)抵抗傳染病原體的侵入和調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與TLR4和TLR9刺激的B細(xì)胞共培養(yǎng)后，通過上調(diào)視黃酸促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育成RORC+IL-17+T細(xì)胞[12]。因此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以在各種刺激下產(chǎn)生IL-17。mTOR是一種細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過上調(diào)STAT3磷酸化促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[13]。 此外，小鼠IL-17+Foxp3+T細(xì)胞可以表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Runx1，Runx1通過調(diào)節(jié)RORc和Foxp3的表達(dá)，對(duì)IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的產(chǎn)生發(fā)揮重要作用[14]。

3.2抑制IL-17+Foxp3+T細(xì)胞發(fā)育的因素IDO(Indoleamine 2,3-dioxygenase)是一種免疫調(diào)節(jié)酶。炎性因子如IFN-γ誘導(dǎo)DC表達(dá)的IDO，IDO通過激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性和減少IL-6的產(chǎn)生來抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[15]。SOCS1(Suppres-sor of cytokine signaling 1)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的穩(wěn)定性和抑制功能方面具有重要作用，SOCS1-缺乏的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞由于過度活化STAT1和STAT3，導(dǎo)致不表達(dá) Foxp3，轉(zhuǎn)換為Th1或Th17樣細(xì)胞[16]。此外，Ubc13(ubiquitin-conjugating enzyme)通過 Ubc13-IKK信號(hào)軸調(diào)控SOCS1和IL-10在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的表達(dá)，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[17]。HDACi(inhibitor of histone/protein deacetylase)通過穩(wěn)定Foxp3的表達(dá)和減少IL-6的產(chǎn)生來抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[18]。CD18的表達(dá)水平影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和可塑性，CD18的缺乏有利于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[19]。TNF通過TNF-TNFR2通路來穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)，TNF在TCR刺激下也可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17量[20]。

4IL-17+Foxp3+T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的雙重功能

盡管調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的功能截然相反，但兩者共同維持免疫系統(tǒng)的平衡，兩者平衡的失調(diào)與自身免疫性疾病、炎癥性疾病、移植排斥反應(yīng)和癌癥是密切相關(guān)的。IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的雙重功能可能取決于很多因素。

4.1IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的免疫抑制功能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中存在大量的CD4+CD45RO+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，與LPS誘導(dǎo)的CD14+CD16+單核細(xì)胞共培養(yǎng)后，單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α顯著增加，IL-1β、 IL-6和TNF-α誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)促炎因子(IL-17、 IFN-γ 和TNF-α)和抗炎因子IL-10，并且促炎因子表達(dá)水平顯著增加，炎癥部位的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用并沒有降低反而增強(qiáng)[21]。

4.2IL-17+Foxp3+T細(xì)胞具有效應(yīng)能力在慢性結(jié)腸炎的組織中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)CD39，通過腺苷途徑抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育，然而IL-17+Foxp3+T細(xì)胞表達(dá)相同水平的CD39，并不抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞。與Th17細(xì)胞相似，IL-17+Foxp3+T細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CCR6和CCR4，多功能效應(yīng)細(xì)胞因子IFN-g 和IL-2，黏附分子CD161和CD49d(VLA-4α鏈)。IL-17+Foxp3+T細(xì)胞是一種特殊的效應(yīng)T細(xì)胞或促炎性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，分泌多效應(yīng)細(xì)胞因子，誘導(dǎo)促炎因子表達(dá)，抑制T細(xì)胞功能，可能會(huì)直接或間接地加速炎癥部位的炎癥反應(yīng)[5，22]。

5調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th17細(xì)胞和IL-17+Foxp3+T細(xì)胞三者之間的關(guān)系

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th17細(xì)胞和IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化和維持依賴TGF-β和IL-6。TGF-β促使初始T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并表達(dá)Foxp3+，而當(dāng)TGF-β和IL-6同時(shí)存在時(shí)，初始T細(xì)胞發(fā)育成Th17細(xì)胞。同樣，TGF-β涉及IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化，但其具體的作用仍有爭議。TGF-β除了在分化過程中起關(guān)鍵作用，還可以是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的共同產(chǎn)物，反過來促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。IL-6促進(jìn)Th17細(xì)胞和IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化，抑制Treg細(xì)胞分化。更好地理解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th17細(xì)胞，IL-17+Foxp3+T細(xì)胞之間的關(guān)系(圖2)，可以為預(yù)防相關(guān)免疫疾病的產(chǎn)生提供新的方法。

6討論與展望

IL-17+Foxp3+T細(xì)胞是T細(xì)胞的一種特殊亞群，在各種促炎因子刺激下從調(diào)節(jié)性T細(xì)胞衍生而來，應(yīng)用于體內(nèi)和體外模型。Th17細(xì)胞抵御外病原體，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)免疫耐受。然而，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的過度活化會(huì)導(dǎo)致其抗腫瘤或抗病原體的能力受到抑制，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展和慢性感染。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間的平衡中發(fā)揮作用。IL-17+Foxp3+T細(xì)胞已被確定存在于炎癥性疾病、自身免疫病和癌癥中。然而，關(guān)于IL-17+Foxp3+T細(xì)胞研究領(lǐng)域中，許多問題有待進(jìn)一步解決。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞具有可塑性，IL-17+Foxp3+T細(xì)胞可能不會(huì)是最終的分化階段。我們可以研究調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的其他子類，如CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD4+CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是否也發(fā)生分化。轉(zhuǎn)錄因子IRF4(IFN regulatory factor 4)涉及Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能[23]，我們可以探索IRF4是否參與IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的分化和其調(diào)節(jié)機(jī)制。關(guān)于IL-17+Foxp3+T細(xì)胞在不同病理狀態(tài)下的潛在保護(hù)作用或惡化作用，對(duì)確定IL-17+Foxp3+T細(xì)胞是否可以加劇自身免疫疾病中的免疫反應(yīng)至關(guān)重要，也對(duì)是否可以從理論和治療方面打破腫瘤免疫中的免疫耐受很重要。深刻認(rèn)識(shí) IL-17+Foxp3+T細(xì)胞能更好地闡釋和調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在有關(guān)疾病中的作用。

圖2　調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th17細(xì)胞和 IL-17+Foxp3+T細(xì)胞三者之間的相互關(guān)系Fig.2　Tregs,Th17 and IL-17+Foxp3+T cells interact with each other

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[收稿2015-02-24修回2015-09-25]

(編輯許四平)

中圖分類號(hào)R392.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)03-0432-04

作者簡介：袁琴(1991年-)，女，在讀碩士，主要從事中藥藥理學(xué)研究，E-mail:780210109@qq.com通訊作者及指導(dǎo)教師：袁丁(1964年-)，男，博士，教授，主要從事中藥藥理學(xué)研究，E-mail:yxyyd@ctgu.edu.cn。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.031

①本文為湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(創(chuàng)新群體) (2013CFA014)；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81473461)

②三峽大學(xué)仁和醫(yī)院，三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌443001。