400038　重慶　第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科

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恩替卡韋與干擾素聯(lián)合抗乙型肝炎病毒治療進(jìn)展

陳娟王小紅

400038重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科

目前我國(guó)慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者人數(shù)達(dá)2000萬(wàn)人，慢性乙型肝炎仍是我國(guó)最常見(jiàn)的傳染病之一[1]。抗病毒治療是目前公認(rèn)的使病人獲益最大的治療CHB的方法。目前指南推薦的一線抗病毒藥物為核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues, NAs)和干擾素(interferon, IFN) 兩大類[2,3]。IFN自上世紀(jì)80年代就開(kāi)始用于抗HBV，IFN主要通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素和促使T細(xì)胞生長(zhǎng)、增加自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的溶毒素作用、促進(jìn)細(xì)胞促炎因子的產(chǎn)生、增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞功能等作用，從而增強(qiáng)宿主免疫功能，間接抑制HBV復(fù)制，且對(duì)HBV 仍有微弱的直接抗病毒作用[4,5]。我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇干擾素PEG-IFNα(2a和2b)用于治療CHB。

NAs能有效抑制病毒復(fù)制，生化學(xué)及病毒學(xué)正常率高，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低且不持久，NAs治療3年累計(jì)HBeAg轉(zhuǎn)換率不到40%[3]，即使出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換，并鞏固抗病毒治療后，停藥后平均隨訪59個(gè)月，達(dá)到持續(xù)應(yīng)答的比例僅31%[6]。對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō)，停藥困難，長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)耐藥。而IFN療程確切，有持續(xù)免疫調(diào)節(jié)的作用，小部分病人有望達(dá)到HBsAg消失[7]，但存在綜合應(yīng)答率低，抑制病毒復(fù)制能力弱，不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)。兩類藥物都面臨著停藥后復(fù)發(fā)，持續(xù)應(yīng)答率低的問(wèn)題，尤其是未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換的患者，從病人的長(zhǎng)期疾病控制來(lái)看，目前單藥抗病毒治療方案療效并不令人滿意。

鑒于兩類藥物各自的優(yōu)缺點(diǎn)，為提高IFN療效，早在2000年開(kāi)始就有研究拉米夫定(lamivudine，LAM)與IFN聯(lián)用的報(bào)道[8]，近10年來(lái)對(duì)NAs聯(lián)合IFN治療慢乙型肝炎從未間斷探索，干擾素與LAM、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)的聯(lián)合或序貫治療已初步顯示了比單藥治療組病毒應(yīng)答率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高，但停藥后長(zhǎng)期的療效優(yōu)越性還未得到證實(shí)[9-11]。IFN與NAs聯(lián)合、序貫治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)，既往的探索主要集中在LAM及ADV，近年來(lái)越來(lái)越多關(guān)注于高效抗病毒藥物恩替卡韋(entecavir,ETV)與IFN兩個(gè)一線抗病毒藥物聯(lián)用療效，現(xiàn)就近10年來(lái)ETV與IFN聯(lián)合及序貫治療研究的進(jìn)展綜述如下。

一、ETV+IFN的聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療的定義是同時(shí)或先后應(yīng)用2種或2種以上的藥物進(jìn)行CHB抗病毒治療的策略[12]。主要分為初始聯(lián)合及序貫治療，序貫治療中ETV與IFN的順序可有不同，也有序貫與聯(lián)合相結(jié)合的方式。聯(lián)合治療的方式多種多樣，治療最佳時(shí)機(jī)和最佳療程還都在探索當(dāng)中。目前并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，比較認(rèn)可的是先用ETV抑制病毒復(fù)制，減輕病毒負(fù)荷，待機(jī)體免疫有所恢復(fù)后，再加用或換用IFN以獲得長(zhǎng)期的免疫控制。

ETV與IFN初始聯(lián)合治療或序貫治療的療程，目前報(bào)道的大多為48周，也有少數(shù)24周及96周的研究。4周的ETV預(yù)治療患者再繼續(xù)IFN治療48周與IFN治療48周患者相比，在治療結(jié)束24周并未提高療效[13]。日本一項(xiàng)小樣本的研究對(duì)ETV經(jīng)治患者，換用IFN-α24周，在治療結(jié)束時(shí)未見(jiàn)明顯HBsAg水平下降[14]，另一小樣本研究對(duì)NAs治療患者加上干擾素，48周時(shí)(4/10)出現(xiàn)了HBsAg清除，將在48周未達(dá)到HBsAg清除的患者延長(zhǎng)至96周，新增HBsAg轉(zhuǎn)陰2例[15]。NAs后換用IFN的治療時(shí)間延長(zhǎng)至96周的較大樣本研究還在進(jìn)行中，PegIFN單獨(dú)治療基因D型慢乙型肝炎患者療效96周優(yōu)于48周[16]，IFN使用時(shí)間延長(zhǎng)理論上能提高累計(jì)HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率。

二、ETV與IFN聯(lián)合治療的目的

據(jù)治療對(duì)象不同，ETV與IFN聯(lián)合目的及方案則不同。由于IFN抗病毒作用有限，特別是對(duì)高病毒載量的患者，干擾素療效較差，通過(guò)與ETV聯(lián)用能提高HBV DNA抑制率和ALT正常率，所以對(duì)于抗病毒治療患者在IFN治療基礎(chǔ)上聯(lián)合ETV主要是為了提高IFN的抗病毒療效[17]；對(duì)于ETV長(zhǎng)期治療，獲得部分應(yīng)答，即HBV DNA得到長(zhǎng)期抑制，生化學(xué)指標(biāo)正常，未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，為縮短治療時(shí)間，提高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，減少停藥后復(fù)發(fā)，在ETV治療的基礎(chǔ)上換用或加用IFN，利用其抗病毒后效應(yīng)，希望實(shí)現(xiàn)安全停藥 ；尤其對(duì)于HBeAg陰性，HBsAg滴度較低的患者，加用或換用IFN，與ETV單藥治療相比，能提高HBsAg清除率，達(dá)到“治愈”慢乙型肝炎[18]。此外，盡管LAM與IFN聯(lián)用可能有降低耐藥的作用[19]，但ETV是高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，3年累計(jì)ETV耐藥發(fā)生率僅為3.3%[20]，所以ETV與IFN的聯(lián)合減少發(fā)生耐藥并不是主要目的。

三、ETV與IFN聯(lián)合治療的療效

根據(jù)目前抗病毒的治療目標(biāo)，療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括：HBV DNA抑制率，ALT正常率，HBeAg轉(zhuǎn)換率，HBsAg清除(轉(zhuǎn)換)率，肝臟壞死性炎癥和纖維化改善情況，在治療期間和治療后“維持/持續(xù)應(yīng)答”情況。幾項(xiàng)ETV與干擾素初始聯(lián)合的研究結(jié)果見(jiàn)表1，顯示24周或48周的聯(lián)合治療在治療結(jié)束時(shí)聯(lián)合治療組能顯示HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制率優(yōu)于同等治療時(shí)間的ETV或IFN單藥治療組[21-24]，提示聯(lián)合治療在治療結(jié)束時(shí)能達(dá)到較好的療效。 但干擾素與ETV初始聯(lián)合的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ETV+IFN初始聯(lián)合治療患者24周后，繼續(xù)ETV治療與對(duì)照組全程ETV治療在治療144周停藥時(shí)比較，兩組的ALT正常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率是相當(dāng)?shù)?，提示以ETV為基礎(chǔ)的治療中，在開(kāi)始加入24周的IFN，在ETV治療結(jié)束時(shí)并沒(méi)有提高療效[25]。Hagiwara等的一項(xiàng)小樣本研究通過(guò)肝活檢提示聯(lián)合治療后患者肝臟炎癥、纖維化評(píng)分均有不同程度改善，檢測(cè)患者肝內(nèi)cccDNA水平發(fā)現(xiàn)，48周聯(lián)合治療組82%(14/17)的患者cccDNA水平下降。目前認(rèn)為，cccDNA是HBV前基因組RNA復(fù)制的模板，由于cccDNA池的存在NAs難以清除肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，可能是導(dǎo)致乙型肝炎持續(xù)感染的重要因素[26-27]。ETV+IFN初始聯(lián)合治療降低了肝細(xì)胞cccDNA水平，可能是該療法停藥后復(fù)發(fā)率降低的基礎(chǔ)。但由于樣本量小，無(wú)停藥后長(zhǎng)期觀察的結(jié)果，沒(méi)有數(shù)據(jù)支持ETV+IFN初始聯(lián)合治療后能減少?gòu)?fù)發(fā)。目前，ETV+IFN的初始聯(lián)合治療顯示了治療結(jié)束時(shí)與單藥相比有更好的療效，但缺乏確切證據(jù)表明能提高停藥后的持續(xù)病毒應(yīng)答及減少?gòu)?fù)發(fā)，最佳的聯(lián)合時(shí)機(jī)及聯(lián)合療程尚未確定，所以，與IFN和LAM、ADV類似，目前臨床并不推薦ETV與IFN進(jìn)行初始聯(lián)合。

序貫治療大部分研究是使用ETV控制病毒后，再加用或換用IFN，見(jiàn)表2，序貫治療理論上更合理。一項(xiàng)全球多中心臨床研究中HBeAg陽(yáng)性患者接受ETV治療24周后，加上PegIFN治療至48周，達(dá)到主要治療目標(biāo)(HBeAg消失，HBV DNA<200 IU/mL)繼續(xù)ETV鞏固治療至72周，未達(dá)到治療目標(biāo)者延長(zhǎng)鞏固治療時(shí)間至96周，對(duì)照組為單獨(dú)ETV治療，在48周時(shí)達(dá)到主要治療目標(biāo)者治療至72周，否則延長(zhǎng)治療至96周。48周時(shí)，序貫聯(lián)合組與對(duì)照組相比，達(dá)主要治療目標(biāo)為19%對(duì)10%,P=0.095，72周時(shí)為32%對(duì)18%，P=0.032，96周時(shí)為31%對(duì)20%，P=0.107，HBeAg轉(zhuǎn)換率為26%對(duì)13%，P=0.036，序貫聯(lián)合組HBsAg<1000 IU/mL的比率更高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示ETV控制病毒后序貫IFN聯(lián)合治療在治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后24周HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBV DNA抑制率均優(yōu)于ETV單藥治療。72周停藥的患者在停藥24周后79%的患者獲得疾病緩解( HBeAg消失，HBV DNA<2000 IU/mL,ALT 正常)，而對(duì)照組為25%[28]。提示在以ETV為基礎(chǔ)的治療中加入24周IFN治療可能優(yōu)于同等療程的ETV單藥治療。但以IFNα-2a為基礎(chǔ)的治療中加入24周的ETV，在治療結(jié)束與隨訪24周結(jié)束時(shí)序貫聯(lián)合組與IFN治療組相比，綜合應(yīng)答(HBeAg轉(zhuǎn)換，HBV DNA <1000 拷貝/mL，ALT正常)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg消失率并未優(yōu)于IFN單用組[29]。這與IFN與LAM聯(lián)用和IFN單用比較的結(jié)果是相似的[9]。

對(duì)于長(zhǎng)期使用ETV治療部分應(yīng)答的患者( HBV DNA <1000 拷貝/mL，HBeAg <100 PE IU )，換用干擾素PegIFNα-2a 48周(前8周聯(lián)用)，HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg的消失率高于繼續(xù)ETV治療組，尤其是對(duì)HBeAg消失且HBsAg<1500 IU/mL的患者，分別有33.3%和22.2%達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)換和HBsAg消失。換用PegIFN α-2a組12周HBsAg<200 IU/mL的患者，HBsAg清除率達(dá)77.8%，HBeAg轉(zhuǎn)換率66.7%[30]。

表1　初始聯(lián)合治療

表2　序貫及序貫聯(lián)合治療

因此，聚乙二醇IFN治療核苷(酸)類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會(huì)議紀(jì)要中也建議，對(duì)NAs(包括ETV)治療部分應(yīng)答的病人，為提高HBeAg轉(zhuǎn)換率，可以考慮換用或加用IFN治療，特別是HBsAg水平低的患者，有望達(dá)到HBsAg清除[31]。

四、安全性

不同的研究無(wú)論是ETV與IFN的初始聯(lián)合還是序貫(24～96周)治療，都提示IFN與ETV聯(lián)用耐受性良好，均未出現(xiàn)疊加的不良反應(yīng)，二者聯(lián)用時(shí)的不良反應(yīng)與IFN單藥時(shí)相似，與IFN單藥比較未增加周圍神經(jīng)病變及肌痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前的研究，現(xiàn)在認(rèn)為ETV與IFN的聯(lián)合治療是安全的治療方式。

五、小結(jié)

在具有革命性抗HBV藥物上市前，聯(lián)合治療仍將是最具希望提高抗病毒療效的措施之一，由于初始治療后療效的持久性不明確，ETV與IFN初始聯(lián)合還需進(jìn)一步研究。ETV經(jīng)治患者加用或換用IFN治療都能提高療效，但何種方式更優(yōu)，目前還缺乏可比性的研究，換用IFN也需要注意HBV DNA反彈的問(wèn)題。聯(lián)合治療的同時(shí)需要考慮隨之增加的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)于高效抗病毒藥物治療后穩(wěn)定的病人，是否需要繼續(xù)治療至HBsAg清除或轉(zhuǎn)換及其是否真正獲益也需要謹(jǐn)慎考慮。

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(本文編輯：馮珉)

(收稿日期：2015-08-04)

通信作者：王小紅，Email：wangxhke@126.com