堯穎　王園園　胥瑩　王輝　高建鵬　程宇　徐智媛

650101　昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院消化科(堯穎，王輝，高建鵬)；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(徐智媛，胥瑩，程宇，王園園)

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原發(fā)性膽汁性膽管炎50例臨床分析

堯穎王園園胥瑩王輝高建鵬程宇徐智媛

650101昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院消化科(堯穎，王輝，高建鵬)；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(徐智媛，胥瑩，程宇，王園園)

【摘要】目的對50例原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者的臨床特征進(jìn)行分析，提高對疾病的認(rèn)識。方法觀察分析50例PBC患者的臨床特征、各項(xiàng)生化指標(biāo)和組織學(xué)特點(diǎn)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果50例 PBC患者中女性與男性之比為5∶1，平均年齡(53.2±15.2)歲。臨床主要表現(xiàn)為黃疸(64%)、乏力(60%)、尿黃(52%)、納差(48%)、皮膚瘙癢(25%)。大多數(shù)患者堿性磷酸酶(ALP)與γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均明顯升高，32例患者(64%)膽紅素有不同程度升高。16例患者(32%)血清IgM升高。64%的患者抗線粒體抗體(AMA)及AMA-M2 亞型抗體陽性。共有28例患者行肝穿刺病理檢查，早期(Ⅰ、Ⅱ期)占 14.2 %,晚期( Ⅲ、Ⅳ期)占85.8%。結(jié)論P(yáng)BC主要累及中年女性，最常見的癥狀為黃疸，部分早期患者可無癥狀，血清堿性磷酸酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高及抗線粒體抗體和(或)線粒體抗體M2亞型陽性有助于診斷本病，肝活檢病理學(xué)檢查可用于進(jìn)一步確診該病及組織學(xué)分期。

【關(guān)鍵詞】膽汁性膽管炎；原發(fā)性；自身抗體

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種原因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為小葉內(nèi)和間隔膽管的進(jìn)行性炎癥性破壞，伴門靜脈周圍炎癥，繼而纖維化，最后演變?yōu)楦斡不痆1]。最終引起門靜脈高壓、終末期肝病的其它并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。本病呈世界性分布，發(fā)病率約為每百萬人口中 40～50 例?，F(xiàn)將我院 50例 PBC患者的臨床特征及生化指標(biāo)、組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

資料和方法

一、研究對象

2010年9月—2015年3月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院和昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院并確診的PBC的患者共50例，符合2000年美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)的PBC處理指南[2]：(1)血清堿性磷酸酶等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；(2)影像學(xué)(B超或膽管造影)檢查排外膽道梗阻；(3)血清抗線粒體抗體(AMA)或抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性；(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，則肝穿刺活檢組織病理學(xué)檢查符合PBC改變。本研究除外疑為原發(fā)性膽汁性膽管炎/自身免疫性肝炎重疊綜合征的患者。

二、研究指標(biāo)

患者的性別、年齡、臨床癥狀、體征、發(fā)病至確診的時(shí)間 ，生化及免疫指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 、總膽紅素(TBil) 、直接膽紅素(DBil) 、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 、血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、球蛋白(GP)，抗核抗體(ANA)、核點(diǎn)蛋白SP100抗體、 肝腎微粒體Ⅰ型抗體(LKM-1)、抗體和肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型(LC-1)抗體；抗線粒體抗體(AMA)、IgM、IgA、IgG等。

三、肝組織學(xué)檢查

28例PBC患者行肝臟病理檢查，肝組織常規(guī)石蠟包埋，HE及Masson染色，由昆明醫(yī)科大學(xué)病理教研室采用同一標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一閱片。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量資料中正態(tài)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)資料以中位數(shù)表示。

結(jié)果

一、一般資料

共納入50例PBC患者，其中男性8例(8/50，16%)，女性42例(42/50，84%)，所有病例確診時(shí)年齡為20～78(53.2±15.2)歲，發(fā)病至確診時(shí)間為0.5～120(16.5±25.1)月。

二、臨床表現(xiàn)

50例PBC患者中，主要臨床癥狀：黃疸28例(64%)、乏力30例(60%)、尿黃26例(52%)納差24例(48%)、皮膚瘙癢10例(25%)。主要體征：肝大10例(20%)、脾大18例(36%)、腹水8例(20%)、上消化道出血6例(12%)。50例患者中有8例合并干燥綜合征，6例合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，4例合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥，2例合并甲狀腺功能減退。上述疾病均與自身免疫有關(guān)，這提示PBC患者存在自身免疫易感性。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

50例PBC患者中，46例血清GGT升高，40例ALP升高，而血清ALT和AST多輕度升高，一般不超過正常上限的5倍。14例患者確診時(shí)無明顯黃疸，少部分患者TC和TG輕度升高，44例患者檢測IgM、IgA、IgG，發(fā)現(xiàn)16例患者IgM升高，而血清IgA、IgG多正?；騼H輕度升高(表1)。

表1　PBC患者的實(shí)驗(yàn)室檢查

32例患者(32/50，64%)AMA-M2陽性，20例患者(20/50，40%)ANA陽性， gp210陽性率為24%(12/50)，sp100陽性率為12%(6/50)，其他自身抗體包括6例LKM-1陽性，1例LC-1陽性。

四、肝穿刺病理學(xué)檢查

28例患者接受了肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，未發(fā)生出血和膽漏等并發(fā)癥。28例患者均有典型的PBC病理學(xué)改變，Ⅰ期(膽小管炎期)2例(7.1%)，Ⅱ期(膽小管增生期)2例(7.1%)，Ⅲ期(瘢痕期)10例(35.5%)，Ⅳ期(肝硬化期)14例(50.3%)。其中早期(Ⅰ、Ⅱ)占14.2%，而晚期(Ⅲ、Ⅳ)占85.8%。第Ⅱ期與第Ⅲ期之間 ，第Ⅲ期與第Ⅳ期之間的病變特點(diǎn)往往交織在一起，難于明確分期。

討論

PBC系一種慢性進(jìn)行性肝內(nèi)小膽管炎癥性疾病，病因尚不清楚，自身免疫應(yīng)答異常在該病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。 PBC多見于中年女性，女性與男性之比約10∶1 ，平均發(fā)病年齡約50歲。臨床表現(xiàn)有乏力、納差、皮膚瘙癢、黃疸和肝脾腫大。乏力、納差缺乏特異性 ，以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀是部分PBC患者早期的特點(diǎn)。生化檢查 GGT、ALP、TBA三者明顯升高，表現(xiàn)為阻塞性黃疸的特征，且γ-球蛋白明顯增高是PBC又一特點(diǎn)。自身抗體中 AMA是診斷 PBC最具價(jià)值的指標(biāo)，敏感性和特異性均在95%以上[3]。AMA-M2是 PBC的特異性抗體 ，其抗原僅在 PBC的膽管上皮表達(dá) ，而不見于其它肝病。對懷疑 PBC者進(jìn)行 AMA及AMA-M2檢測，可避免漏診。

對AMA陰性者最好行肝穿刺病理檢查， PBC的病變主要在匯管區(qū)，一般分4 期: Ⅰ期為膽管炎期， Ⅱ期為膽管增生期，Ⅲ期為瘢痕期，Ⅳ期為肝硬化期，多數(shù)患者尤其是Ⅰ、Ⅱ期患者同時(shí)存在相鄰各期的病理變化特點(diǎn)。具有診斷意義的是匯管區(qū)膽管減少甚至消失，小膽管增生，增生膽管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，小葉周圍肝實(shí)質(zhì)有明顯淤膽，并有膽栓形成，此為 PBC 的特征性病理改變，晚期病理學(xué)為典型的肝硬化，僅憑病理學(xué)難以和HBV等其他病因所致的肝硬化進(jìn)行鑒別。

本病目前尚缺乏令人滿意的治療，但UDCA是較為肯定的對PBC有效的藥物。研究顯示在病變早期應(yīng)用UDCA(13～15 mg·d-1·kg-1) ，可有效改善生化指標(biāo)，對肝組織學(xué)亦有所改善，可延緩病情的進(jìn)展，患者病死率和(或)肝移植率明顯減少，目前是治療本病的首選[4]，UDCA對Ⅰ、Ⅱ期患者療效較好，對Ⅲ、Ⅳ期療效欠佳，免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等療效有限，且可能存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一般不主張應(yīng)用。但在某些病例單藥治療無效時(shí)聯(lián)合應(yīng)用可取得一定效果[5]。

綜上所述，PBC在我國可能并非少見，隨著醫(yī)生對該病認(rèn)識的不斷提高及自身抗體尤其是 AMA/AMA-M2 檢測的推廣，越來越多的PBC患者得以診斷。當(dāng)患者尤其是中年女性有原因不明的乏力和(或) 皮膚瘙癢癥狀時(shí)，醫(yī)生應(yīng)想到PBC的可能，血清ALP、GGT升高及AMA/AMA-M2陽性有助于診斷該病，肝活檢病理檢查可用于進(jìn)一步確定診斷和組織學(xué)分期。

參考文獻(xiàn)

1Danielsson A，Boqvist L ，Uddenfeldt P. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in a defined rural population in the northern part of Sweden. Hepatology，1990 ，11: 458-464.

2Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines. Hepatology， 2000，31:1005-1013.

3姚定康，謝渭芬，陳偉忠，等. 抗線粒體抗體及其分型對原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷價(jià)值. 中華肝臟病雜志，2005，13: 9-11.

4Corpechot C，Carrat F，Poupon R，et al. Primary biliary cirrhosis : incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol treated patients. Gastroenterology， 2002 ，122 :652-658.

5Holtmeier J，Leuschner U. Medical treatment of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Digestion，2001，64 :137-150.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-07-06)

通信作者：徐智媛，Email: cnyaoying@gmail.com

基金項(xiàng)目：云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)資助(2014FB081)