許文景　黃冬云　陳　平　徐興祥

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,湖南　長沙　410011)

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樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞聯(lián)合順鉑化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效

許文景1黃冬云2陳平徐興祥1

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,湖南長沙410011)

〔摘要〕目的探討自體樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(DC-CIK細(xì)胞)聯(lián)合順鉑化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效。方法回顧性對比分析60例接受DC-CIK聯(lián)合順鉑化療的老年晚期NSCLC患者(DC-CIK組)與60例接受單純化療的老年晚期NSCLC患者(對照組)治療后的臨床療效、生活質(zhì)量、毒副作用和免疫功能。結(jié)果(1)臨床療效上，DC-CIK組疾病控制率(DCR)和治療有效率(RR)均顯著高于對照組(均P<0.05)；DC-CIK組患者1、2、3年總生存率和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)中位數(shù)均分別高于對照組(均P<0.05)；(2)生活質(zhì)量上，DC-CIK組生活質(zhì)量總穩(wěn)定率顯著高于對照組(P<0.05)；(3)毒副反應(yīng)上，兩組患者治療后發(fā)生的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少，DC-CIK組總毒副反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(4)免疫功能上，DC-CIK組的CD4+/CD8+比值以及CD4+、自然殺傷(NK)細(xì)胞百分比均高于對照組(均P<0.05)，而CD8+細(xì)胞百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論DC-CIK 聯(lián)合化療治療老年晚期NSCLC安全有效，能夠延長生存期，并改善患者的生活質(zhì)量。

〔關(guān)鍵詞〕DC-CIK；化療；非小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段為化療〔1〕，但在臨床上副反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，老年患者表現(xiàn)尤為明顯，細(xì)胞免疫療法與化療相組合在老年腫瘤患者身上可顯著降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率〔2〕，其中自體樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(DC-CIK細(xì)胞)聯(lián)合化療治療肺癌研究最為深入〔3，4〕。本研究通過對比分析DC-CIK聯(lián)合順鉑化療治療和單純化療治療在老年晚期NSCLC患者中的療效，客觀評(píng)價(jià)DC-CIK 細(xì)胞免疫治療在實(shí)體瘤治療中的安全性和有效性。

1資料與方法

1.1臨床資料隨機(jī)選取2013年2月至2015年3月于蘇北人民醫(yī)院呼吸科、腫瘤科及老年醫(yī)學(xué)科住院治療的老年晚期NSCLC 120例，年齡62～78〔平均(65.63±1.98)〕歲，男72例，女48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60歲以上；②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診為NSCLC；③外周血血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥100×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥4.0×109/L；④初診患者未接受手術(shù)治療、放射治療或化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在慢性或急性感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性疾病者；②不依從者或拒絕參與研究者。

將患者中接受DC-CIK聯(lián)合順鉑化療的60例設(shè)為DC-CIK組，平均年齡(63.86±1.45)歲，男37例，女23例；其中鱗狀細(xì)胞癌12例，腺癌48例；Ⅳ期患者28 例，Ⅲ B期32 例。其余接受單純化療的 60 例患者設(shè)為對照組，平均年齡(65.24±1.65)歲，男35例，女25例；其中鱗狀細(xì)胞癌14例，腺癌46例；Ⅳ期患者29 例，Ⅲ B期31 例。兩組性別、年齡、病理類型均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗(yàn)的程序由醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者均采用多西他賽-順鉑(DP)方案化療：第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑25 mg/m2；28 d重復(fù)一次，3個(gè)周期為1個(gè)療程。

DC-CIK組：患者在接受DP化療方案的前2天用血細(xì)胞成分分離機(jī)單采外周血單個(gè)核細(xì)胞，培養(yǎng)DC-CIK細(xì)胞。第3天起行DP方案化療，細(xì)胞培養(yǎng)13 d后，分兩次回輸給患者。28 d重復(fù)1次，3個(gè)周期為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)療程結(jié)束后根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上提出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效〔5〕，統(tǒng)計(jì)疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)的病例數(shù)，計(jì)算疾病控制率〔DCR=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%〕和有效率〔RR=(PR+CR)/總例數(shù)×100%〕?？偵媛?(活過本年人數(shù)/本年年初人口數(shù))×(活過前1年人數(shù)/前1年年初人口數(shù))。

1.3.2隨訪資料對所有患者進(jìn)行隨訪，記錄生存情況以及藥物毒副反應(yīng)如惡心、嘔吐、PLT減少、WBC減少等的發(fā)生情況，對緩解和穩(wěn)定的患者記錄從治療開始到證實(shí)病變進(jìn)展的時(shí)間，即疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。

1.3.3生活質(zhì)量及免疫學(xué)檢測分別于患者治療前后進(jìn)行Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分，治療前后評(píng)分值上升10分以上即為提高，下降10分以上即為下降，上升與下降幅度均在10分之內(nèi)即為穩(wěn)定?？偡€(wěn)定率=(提高+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。于治療前后采集清晨空腹血，采用流式細(xì)胞儀和熒光標(biāo)記染色檢測血清中CD8+、CD4+、自然殺傷(NK)細(xì)胞比值和百分比。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS19.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier、Log-rank 檢驗(yàn)，χ2分析、非參數(shù)檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組治療療效比較DC-CIK組DCR(80.00%)和RR(56.67%)均顯著高于對照組(63.33%，38.33%)(χ2=4.104、4.043，P=0.043、0.044)，其中CR 7例(11.67%) vs 8例(13.33%)，PR 27例(45.00%) vs 15例(25.00%)，SD 14例(23.33%) vs 15例(25.00%)，PD 12例(20.00%) vs 22例(36.67%)。DC-CIK組患者1、2、3年總生存率分別為65.3% 和33.0% 和 24.3%，對照組分別為58.7%、22.3%和12.7%。兩組間總生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.750、8.350、8.810，P=0.003、0.004、0.002)。DC-CIK組和對照組的TTP中位數(shù)分別為7.5個(gè)月(95%CI，5.35～6.85)和6.3 個(gè)月(95%CI，5.25～9.14)，DC-CIK組TTP中位數(shù)顯著長于對照組(u=3.702，P=0.000)。

2.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià)DC-CIK組生活質(zhì)量提高20例(33.33%)，下降12例(20.00%)，穩(wěn)定28例(46.67%)，總穩(wěn)定率為80.00%；對照組生活質(zhì)量提高、下降和穩(wěn)定者分別為15例(25.00%)、22例(36.67%)、23例(38.33%)，總穩(wěn)定率為63.33%。DC-CIK組生活質(zhì)量總穩(wěn)定率顯著高于對照組(χ2=4.104，P=0.043)。

2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率的比較DC-CIK組惡心、嘔吐、PLT減少、WBC減少分別為1例(1.67%)、2例(3.33%)、1例(1.67%)、3例(5.00%)，總毒副反應(yīng)發(fā)生率為11.67%；對照組嘔吐、PLT減少、WBC減少分別為3例(5.00%)、2例(3.33%)、3例(5.00%)，總毒副反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，兩組間總毒副反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.076，P=0.783)。DC-CIK組在細(xì)胞回輸治療后，未出現(xiàn)水鈉潴留、過敏、皮疹等不可耐受的毒副反應(yīng)。僅有3例患者出現(xiàn)了低熱(體溫<38.5℃)，未特殊處理可自行降至正常。

2.4免疫學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果治療前兩組患者外周血中CD4+/CD8+細(xì)胞比值及CD8+、CD4+、NK 細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.826、-0.892、-0.044、-1.451，P=0.411、0.374、0.965、0.150)，治療后DC-CIK組外周血中CD8+細(xì)胞百分比低于對照組(t=-0.304，P=0.762)，而CD4+/CD8+比值以及CD4+、NK細(xì)胞百分比高于對照組(t=3.140，3.725、2.243，P=0.002、0.000、0.027)。見表1。

表1　兩組患者治療前后外周血淋巴細(xì)胞表型比較±s,n=50)

與對照組比較：1)P<0.05

3討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，NSCLC在老年肺癌中占85%以上，且臨床分期以ⅢB或Ⅳ期最為常見。因此，針對老年NSCLC患者，選擇治療方案時(shí)首先需考慮到老年人的特殊生理情況，老年人的功能狀況、營養(yǎng)狀況、身體功能、伴隨疾病、認(rèn)知能力等方面均較弱?；诖颂攸c(diǎn)，老年患者的治療重心不應(yīng)該一味放在縮小瘤體和降低腫瘤指標(biāo)上，而是應(yīng)放在如何延長生存期、降低疾病相關(guān)并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量上。因此，老年患者一般不提倡進(jìn)行放射治療或其他有傷害性的治療，化療應(yīng)作為主要的治療手段和方法。但是近年來化療過程中發(fā)現(xiàn)存在療效有限、副反應(yīng)多等多種弊端，這導(dǎo)致化療在老年肺癌患者身上有著諸多限制。隨著免疫技術(shù)和細(xì)胞水平的不斷發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展，免疫療法在癌癥的治療中發(fā)揮著重要的作用。DC-CIK細(xì)胞為近年來發(fā)現(xiàn)的免疫治療細(xì)胞系統(tǒng)，其中DC有典型毛刺樣、樹突樣突起，具有抗原呈遞作用，可捕獲或呈遞癌胚抗原等腫瘤相關(guān)抗原，調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液細(xì)胞免疫反應(yīng)；CIK細(xì)胞為殺傷性T淋巴細(xì)胞，具有清除腫瘤細(xì)胞的能力，研究發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞可特異性溶解腫瘤細(xì)胞以及其分泌的細(xì)胞因子，如γ-干擾素(INF-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。DC和CIK兩種細(xì)胞聯(lián)合作用可協(xié)同作用消滅腫瘤細(xì)胞，其中DC識(shí)別抗原、激活獲得性免疫應(yīng)答，呈遞給CIK細(xì)胞，CIK細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞而達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的作用〔6~8〕。兩者聯(lián)合可提高腫瘤治療的靶向性，增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。本研究提示DC-CIK 聯(lián)合化療治療NSCLC患者效果顯著。并與楊莉莉等〔9〕的研究相一致，證實(shí)DC-CIK 聯(lián)合順鉑化療能夠延長晚期 NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率。在安全性方面，兩種方法治療在副反應(yīng)的發(fā)生上無異。此外，DC-CIK 聯(lián)合順鉑化療可以改善NSCLC患者的免疫功能狀態(tài)，將有利于病情的好轉(zhuǎn)〔10〕。

4參考文獻(xiàn)

1雷琳，黃亞平，張凌云，等.奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013；28(2)：166-7，192.

2羅社文，高錦，毛積分，等.樹突狀細(xì)胞瘤苗聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.武警醫(yī)學(xué)，2011；22(10)：879-82.

3于海豐，黃旭，甄春英，等.GRP78的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)特性及預(yù)后的關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012；12(22)：4259-63.

4梁雪峰，劉兆喆，郭放，等.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療胃癌的臨床觀察〔J〕.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013；20(1)：20-3.

5應(yīng)敏剛，鄭秋紅，陳奕貴，等.CIK與DC細(xì)胞聯(lián)合治療145例晚期惡性實(shí)體瘤〔J〕.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007；41(3)：218-21.

6彭大為，李建旺，元建華，等.自體DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合培美曲塞治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性〔J〕.中國免疫學(xué)雜志，2012；28(7)：648-56.

7張俊萍，毛光華，史天良，等.DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國腫瘤生物治療雜志，2011；18(4)：424-9.

8盛春華，鮑鋒，徐爽，等，化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2011；26(5)：503-6.

9楊莉莉，曹水，李慧，等.DC + CIK 聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效評(píng)價(jià)〔J〕.中國腫瘤臨床，2009；36(17)：969-71，979.

10劉鵬輝，廖國清，李亮亮，等.DC-CIK細(xì)胞對非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的生存率及免疫功能的影響〔J〕.中國醫(yī)刊，2012；47(11)：32-5.

〔2015-11-27修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)05-1126-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.048

通訊作者：黃冬云(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌診斷及治療方面的研究。

1蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2蘇北人民醫(yī)院老年科

第一作者：許文景(1976-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌與惡性胸腔積液方面的研究。