涂艷陽(yáng)，張鵬幸，張永生，王 樑

(第四軍醫(yī)大學(xué)：1唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，2唐都醫(yī)院，3唐都醫(yī)院腦外科，陜西 西安 710038)

·述評(píng)·

IRX1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究

涂艷陽(yáng)1，張鵬幸1，張永生2，王 樑3

(第四軍醫(yī)大學(xué)：1唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，2唐都醫(yī)院，3唐都醫(yī)院腦外科，陜西 西安 710038)

易洛魁族同源盒(IRX)基因組成的含有轉(zhuǎn)錄因子家族的同源基因和蛋白在無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的胚胎組織中均有表達(dá)，它們參與動(dòng)物各個(gè)器官的發(fā)育及生命活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，是影響人和動(dòng)物體生命活動(dòng)的重要基因. 其中IRX1基因?qū)僖茁蹇易逋春谢?，是一種與胚胎發(fā)育密切相關(guān)的基因，編碼參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的具有轉(zhuǎn)錄因子組合活性的家族蛋白,并在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，可能是腫瘤形成的癌基因或者抑癌基因. 本文概述了IRX的基因組結(jié)構(gòu)及其在不同種屬中的分型分類(lèi)，并著重闡明了IRX1在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用以及對(duì)后生動(dòng)物發(fā)育過(guò)程的影響.

IRX1;腫瘤發(fā)生發(fā)展;原癌基因;抑癌基因;腫瘤標(biāo)記物

0 引言

易洛魁家族同源盒(Iroquois homeobox, IRX)基因首先在果蠅的神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)研究中被發(fā)現(xiàn)，因易洛魁族基因突變導(dǎo)致動(dòng)物背部側(cè)面剛毛的形成缺失，僅留下中央一堆剛毛，使人聯(lián)想到與莫霍克族相似的美洲印第安人易洛魁族，因此用地名來(lái)命名IRX基因. IRX組成的含有轉(zhuǎn)錄因子家族的同源基因和蛋白在無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的胚胎組織中均有表達(dá)，它們參與動(dòng)物各個(gè)器官的發(fā)育及生命活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，是影響人和動(dòng)物體生命活動(dòng)的重要基因[1-3]. IRX1基因與無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育密切相關(guān)，并且編碼了參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的具有轉(zhuǎn)錄因子組合活性的家族蛋白[4],在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著癌基因或者抑癌基因的重要作用[5-13]. 近年來(lái)，研究表明IRX1在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[5-6]、肺發(fā)育過(guò)程[7]及胃癌[8-11]中是抑癌基因，在骨肉瘤中作為一種促轉(zhuǎn)移基因[12]，而在原發(fā)性肝癌中發(fā)揮著癌基因的作用[13]. 此外，IRX1參與脊椎動(dòng)物的肢臂發(fā)育[14-15]，并與脊椎后側(cè)凸的病因?qū)W相關(guān)[16]，暗示IRX1的異常表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致異常的骨形成.

本文概述了IRX的基因組結(jié)構(gòu)以及在非脊椎動(dòng)物果蠅和脊椎動(dòng)物如人類(lèi)、鼠、雞、斑馬魚(yú)、海豚魚(yú)等生物中的亞型分類(lèi)；其次著重闡明了IRX1在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用以及對(duì)后生生物發(fā)育過(guò)程的影響.

1 IRX的基因組結(jié)構(gòu)

IRX基因家族成員編碼高度保守的同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(Transcription factors, TFs)，并在無(wú)脊椎動(dòng)物(果蠅)和脊椎動(dòng)物(非洲爪蟾蜍、斑馬魚(yú)、雞和哺乳動(dòng)物)的諸多發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮基礎(chǔ)的“prepatterning”作用[4,17-18]. 典型的DNA結(jié)合同源域轉(zhuǎn)錄因子含有60個(gè)氨基酸殘基伴有3個(gè)α-螺旋[19]，而IRX蛋白含有一個(gè)非典型的同源域，在第一個(gè)和第二個(gè)α-螺旋中間存在3個(gè)額外的氨基酸，因此將它們歸于轉(zhuǎn)錄因子的3-氨基酸-循環(huán)-伸展(3-amino-acid-loop-extension, TALE)家族(圖1A)[20]. 此外，位于羧基端的TFs含有一個(gè)保守的序列Iro-box，由13個(gè)氨基酸殘基組成[21-22].

在無(wú)脊椎動(dòng)物中，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)僅有一個(gè)Iro/Irx基因，果蠅130kb的基因組DNA上存在3個(gè)基因簇——araucan, caupolican和 mirror[2,23]；而在脊椎動(dòng)物中,有6個(gè)Irx基因被鑒定并分為兩類(lèi)：IrxA (Irx1, Irx2, Irx4)和IrxB (Irx3, Irx5, Irx6) (圖1B)，Irx1和 3, Irx2 和 5, Irx4 和 6分別為旁系同源基因. 另有研究表明IrxA和IrxB源自同一原始Irx簇的染色體復(fù)制事件[4，15，24-28].

哺乳動(dòng)物小鼠基因組中，IrxA和IrxB分別定位在13號(hào)染色體25cM處和8號(hào)染色體43cM處，而在人類(lèi)基因組上IrxA和IrxB分別定位在5p15.33和16q11.2-q13(圖1B)[28]. 在其他脊椎動(dòng)物中如非洲爪蟾蜍中未發(fā)現(xiàn)完整的6個(gè)Irx基因，同樣直到2009年研究者們才在雞基因組中鑒定出第六個(gè)Irx基因片段[28-29]. 另外，斑馬魚(yú)基因組上存在11個(gè)Irx基因，除了獨(dú)立的zIrx7，其他基因分為IrxAa (Irx1a, 2a, 4a), IrxAb (Irx1b, 4b), IrxBa (Irx3a, 5a, 6a) 及 IrxBb (Irx3b, 5b)四簇，而且它們均由哺乳類(lèi)生物Irx簇復(fù)制而來(lái)(圖1C)[25].

A.IRX蛋白結(jié)構(gòu)示意圖; B.人、小鼠、雞、果蠅中IRX基因組結(jié)構(gòu)示意圖；C.斑馬魚(yú)和海豚魚(yú)中IRX基因組結(jié)構(gòu)示意圖；其中箭頭的方向和距離表示基因的方向及IRX基因在染色體上的大致定位

2 IRX1在后生動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中的作用

IRX1基因是IRX家族的成員之一，編碼具有核轉(zhuǎn)錄因子作用的蛋白. IRX編碼序列均含有一段由180～183個(gè)堿基組成的保守序列，該保守序列編碼的多臺(tái)區(qū)域被稱(chēng)為同源結(jié)構(gòu)域(homedomain)[21]. IRX1基因與胚胎發(fā)育的各個(gè)過(guò)程密切相關(guān)，它編碼了參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的家族蛋白[4]. 研究表明IRX1基因在胚胎前腸、趾、體壁、眼球及果蠅翅等器官發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用[26]，并且參與前腸來(lái)源的肺芽和小支氣管發(fā)育[26]、心肌發(fā)育[30]、腎節(jié)段發(fā)育[31]等. 研究表明IRX1同源盒蛋白參與小鼠的胚胎形成過(guò)程，它早期表達(dá)在中胚層(E7.5)，隨后在神經(jīng)管、中腦和眼(E8.5)，在腦發(fā)育過(guò)程中更是表達(dá)顯著(E10.5)，最后作用于指、趾、肺、心臟及腎臟的發(fā)育過(guò)程(E11.5-14.5)[26].

在后生動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中，IRX基因?qū)M織和器官的區(qū)域化及形成有至關(guān)重要的意義，且有諸多研究表明IRX1在不同生物的后肢發(fā)育和形態(tài)發(fā)生過(guò)程中的基因表達(dá)模式[32]. 在人類(lèi)、小鼠及雞的胚胎手板發(fā)育和形態(tài)發(fā)生過(guò)程中，IRX1和IRX2在指形成過(guò)程均有表達(dá)[15]. 在小鼠的肢臂發(fā)育過(guò)程中，IRX1表達(dá)發(fā)生在后肢縮合及未分化區(qū)域的遠(yuǎn)側(cè)定界，隨后表達(dá)延伸到前肢，最后在預(yù)測(cè)的結(jié)合處可見(jiàn)[26]. 在雞胚胎肢發(fā)育過(guò)程中，IRX1的表達(dá)僅在腳趾處[15，32-33].

3 IRX1在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

腫瘤發(fā)生過(guò)程中IRX1基因失活主要是由等位基因缺失和啟動(dòng)子甲基化共同作用的. 啟動(dòng)子過(guò)甲基化及重要基因的轉(zhuǎn)錄缺失或失活是人類(lèi)癌癥的主要致癌機(jī)制. 近年來(lái)，有研究表明IRX基因家族在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能是腫瘤形成的癌基因或抑癌基因(表1).

表1 IRX1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

3.1 IRX1在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的作用 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)是一種侵襲性很高的癌癥. Bennett等[6,34]通過(guò)限制性標(biāo)記的基因組掃描方法對(duì)HNSCC活檢整體甲基化分析，鑒定得到五種抑癌基因：SEPT9、SLC5A8、FUSSEL18、 EBF3、IRX1，甲基化程度介于27%～67%. 通過(guò)可用的臨床資料和動(dòng)物標(biāo)本，他們還發(fā)現(xiàn)IRX1甲基化程度與放療密切相關(guān). 他們?cè)陬^頸部鱗狀細(xì)胞系過(guò)表達(dá)IRX1基因后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖和成瘤能力降低. 因此IRX1過(guò)表達(dá)似乎在HNSCC中有抑癌作用.

3.2 IRX1在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用 IRX1在胃癌細(xì)胞中表達(dá)顯著降低，且表達(dá)水平與其啟動(dòng)子甲基化相關(guān)[8-11,35]. Guo等[8]的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明恢復(fù)IRX1表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤發(fā)生. IRX1過(guò)表達(dá)腫瘤抑制作用機(jī)制與一系列靶基因BDKRB2, FGF7和HIST2H2BE有關(guān)，這些靶基因可以減少血管生成、細(xì)胞增殖及侵襲. 此外，在胃癌患者的周邊血液中檢測(cè)到IRX1甲基化，暗示IRX1可能作為胃癌診斷的標(biāo)記物.

隨后Guo等[35]發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染的慢性胃炎中抑癌基因IRX1超甲基化，意味著IRX1甲基化是胃癌變的一個(gè)早期分子事件. 幽門(mén)螺桿菌感染誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的激活，伴隨著抑癌基因IRX1啟動(dòng)子活性和基因表達(dá)的降低. 由于DNA甲基化是一個(gè)可逆的表觀(guān)遺傳事件，因此去除幽門(mén)螺桿菌結(jié)合去甲基化處理可能作為恢復(fù)IRX1活性的潛在策略.

Jiang等[10]提出在胃癌中IRX1可通過(guò)抑制BDKRB2依賴(lài)的血管生成或血管生成擬態(tài)來(lái)阻礙腹膜擴(kuò)張及長(zhǎng)距離轉(zhuǎn)移. 同時(shí)通過(guò)特異性RNAi干擾BDKRB2表達(dá)后，心血管生成顯著降低，說(shuō)明BDKRB2可能是一種潛在的抗癌分子靶標(biāo).

3.3 IRX1在原發(fā)性肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用 Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中IRX1基因和蛋白的表達(dá)均明顯高于非癌對(duì)照組，且其表達(dá)量與腫瘤的分化程度相關(guān)，腫瘤分化程度越低，其表達(dá)量越高. IRX1在肝癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非癌對(duì)照組，且伴隨著腫瘤分期增加和分化程度的降低，IRX1陽(yáng)性率越高，表明IRX1可能參與調(diào)控原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程. 因此預(yù)測(cè)IRX1可能作為判斷肝癌發(fā)生、檢測(cè)預(yù)后、分化程度以及隨訪(fǎng)治療的重要指標(biāo).

3.4 IRX1在骨肉瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用 骨肉瘤是一種常見(jiàn)的骨腫瘤，伴隨著肺轉(zhuǎn)移傾向. Lu等[12]研究發(fā)現(xiàn)IRX1去甲基化激活CXCL14/NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移. 骨肉瘤患者的血清樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)循環(huán)的DNA中IRX1去甲基化會(huì)降低無(wú)肺轉(zhuǎn)移的存活率. 綜上可知IRX1是一個(gè)促轉(zhuǎn)移基因，IRX1去甲基化可作為一個(gè)潛在的分子標(biāo)記物用于檢測(cè)肺轉(zhuǎn)移，且IRX1活性的表觀(guān)遺傳逆轉(zhuǎn)有利于控制骨肉瘤轉(zhuǎn)移.

3.5 IRX1在白血病發(fā)生發(fā)展中的作用 在MLL-AF4陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病屬于預(yù)后最差的一類(lèi)白血病,該類(lèi)白血病出現(xiàn)t(4;11)(q21;q23)染色體異常,形成MLL-AF4融合基因,對(duì)化療耐藥,即使移植后也容易復(fù)發(fā),是血液病研究的焦點(diǎn)，近期研究表明IRX1可通過(guò)直接靶向HOXB4基因及間接靶向EGR基因激活兩者的轉(zhuǎn)錄活性，并從功能上抑制MLL-AF4，其中HOXB4通常作為c-KIT、WNT和TPO信號(hào)通路的下游靶基因，并對(duì)造血干細(xì)胞的維持和擴(kuò)張是必不可少的；而EGR蛋白可控制p21蛋白依賴(lài)的沉默程序影響造血干細(xì)胞. 該兩種IRX1相關(guān)的活動(dòng)可協(xié)助t(4;11)白血病細(xì)胞建立造血干細(xì)胞隔間[36].

3.6 IRX1在其他疾病發(fā)生發(fā)展中的作用 肺發(fā)育是間葉細(xì)胞上皮相互作用的一個(gè)高度調(diào)控過(guò)程，間葉細(xì)胞上皮相互作用整合多種調(diào)控因子在時(shí)間和空間表達(dá)對(duì)適宜的肺形成是必須的. IRX基因在果蠅及多種脊椎動(dòng)物組織的肺發(fā)育過(guò)程中的作用已經(jīng)被報(bào)道. Becke等[37]發(fā)現(xiàn)IRX1在早起的肺發(fā)育中表達(dá)；相關(guān)研究提出除草醚誘導(dǎo)的肺功能發(fā)育不全的早期肺癌發(fā)展過(guò)程中高表達(dá)[7,38-39].

另有研究表明IRX1是非洲爪蟾蜍前腎發(fā)育的不同階段必需的，且均有表達(dá)[31]；此外，IRX1mRNA在胰腺癌中表達(dá)下調(diào)并伴有啟動(dòng)子CpG島甲基化[40].

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性的全身炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)理與滑膜纖維母細(xì)胞(synovial fibroblasts, RASFs)密切相關(guān). Park等[41]研究表明啟動(dòng)子甲基化誘導(dǎo)的EBF3和IRX1基因低表達(dá)可能在RASFs的TGF-β的致病機(jī)理中發(fā)揮著重要的作用. 而且近來(lái)還有研究發(fā)現(xiàn)IRX1在染色體的位置5p15.3的突變與類(lèi)風(fēng)濕性因子的發(fā)生相關(guān)，并且IRX1和HLA-DRB1在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)因子的發(fā)生過(guò)程中恰恰是表達(dá)最高的[42].

由于IRX1基因參與了胃癌、肺癌、原發(fā)性肝癌等多種腫瘤的成瘤過(guò)程，以及骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移、胃癌中腹膜擴(kuò)張和轉(zhuǎn)移等的過(guò)程，其具有潛在的腫瘤早期診斷、治療、轉(zhuǎn)移或者作為檢測(cè)腫瘤預(yù)后標(biāo)志的重要作用.

[1] Gómez-Skarmeta JL, Modolell J. Araucan and caupolican provide a link between compartment subdivisions and patterning of sensory organs and veins in the drosophila wing[J]. Genes Dev,1996,10(22):2935-2945.

[2] Netter S, Fauvarque MO, Diez del Corral R, et al. White+ transgene insertions presenting a dorsal/ventral pattern define a single cluster of homeobox genes that is silenced by the polycomb-group proteins in Drosophila melanogaster[J]. Genetics,1998,149(1):257-275.

[3] Leyns L, Gómez-Skarmeta JL, Dambly-Chaudière C. Iroquois: a prepattern gene that controls the formation of bristles on the thorax of drosophila[J]. Mech Dev,1996,59(1):63-72.

[4] Gómez-Skarmeta JL, Modolell J. Iroquois genes：genomic organization and function in vertebrate neural development[J]. Curr Opin Genet Dev,2002,12(4):403-408.

[5] Rapidis AD, Wolf GT. Immunotherapy of head and neck cancer：current and future considerations[J]. J Oncol,2009,2009:346345.

[6] Bennett KL, Karpenko M, Lin MT, et al. Frequently methylated tumor suppressor genes in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Cancer Res,2008,68(12):4494-4499.

[7] Doi T, Luko?iūteA, Ruttenstock E, et al. Expression of Iroquois genes is up-regulated during early lung development in the nitrofen-induced pulmonary hypoplasia[J]. J Pediatr Surg, 2011,46(1):62-66.

[8] Guo X, Liu W, Pan Y, et al. Homeobox gene IRX1 is a tumor suppressor gene in gastric carcinoma[J]. Oncogene,2010,29(27):3908-3920.

[9] Lu Y, Yu Y, Zhu Z, et al. Identification of a new target region by loss of heterozygosity at 5p15.33 in sporadic gastric carcinomas: genotype and phenotype related[J]. Cancer Lett,2005,224(8):329-337.

[10] Jiang J, Liu, W Guo X, et al. IRX1 influences peritoneal spreading and metastasis via inhibiting BDKRB2-dependent neovascularization on gastric cancer[J]. Oncogene,2011,30(44):4498-4508.

[11] Wang T, Xu T, Hou P. Identifying novel biomarkers of gastric cancer through integration analysis of single nucleotide polymorphisms and gene expression profile[J]. Int J Biol Markers,2015,30(3):e321-e326.

[12] Lu J, Song G, Tang Q, et al. IRX1 hypomethylation promotes osteosarcoma metastasis via induction of CXCL14/NF-κB signaling[J]. J Clin Invest,2015,125(5):1839-1856.

[13] Yang HJ, Yu S, Wang J, et al. Expression and clinical significance of Iroquois homebox gene IRX1 in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Chin J Biologicals October,2012,25(10):1354-1357.

[14] Zülch A, Becker MB, Gruss P. Expression pattern of Irx1 and Irx2 during mouse digit development[J]. Mech Dev,2001,106(1-2):159-162.

[15] McDonald LA, Gerrelli D, Fok Y, et al. Comparison of Iroquois gene expression in limbs/fins of vertebrate embryos[J]. J Anat,2010,216(6):683-691.

[16] Miller NH, Marosy B, Justice CM, et al. Linkage analysis of genetic loci for kyphoscoliosis on chromosomes 5p13, 13q13.3, and 13q32[J]. Am J Med Genet A,2006,140(10):1059-1068.

[17] Cheng CW, Yan CH, Hui CC, et al. The homeobox gene irx1a is required for the propagation of the neurogenic waves in the zebrafish retina[J]. Mech Dev,2006,123(3):252-263.

[18] Matsumoto K, Nishihara S, Kamimura M, et al. The prepattern transcription factor Irx2, a target of the FGF8/MAP kinase cascade, is involved in cerebellum formation[J]. Nat Neurosci,2004,7:605-612.

[19] Gehring WJ. Exploring the homeobox[J]. Gene,1993,135(1-2):215-221.

[20] Bürglin TR. Analysis of TALE superclass homeobox genes (MEIS, PBC, KNOX, IROQUOIS, TGIF) reveals a novel domain conserved between plants and animals[J]. Nucleic Acids Res,1997,25(21):4173-4180.

[21] Cavodeassi F, Modolell J, Gómez-Skarmeta JL. The Iroquois family of genes: from body building to neural patterning[J]. Development,2001,128(15):2847-2855.

[22] Jordan KC, Clegg NJ, Blasi JA, et al. The homeobox gene mirror links EGF signalling to embryonic dorso-ventral axis formation through notch activation[J]. Nat Genet,2000,24(4):429-433.

[23] Gómez-Skarmeta JL, Diez del Corral R, de la Calle-Mustienes E, et al. Araucan and caupolican, two members of the novel Iroquois complex, encode homeoproteins that control proneural and vein-forming genes[J]. Cell,1996,85(1):95-105.

[24] Peters T, Dildrop R, Ausmeier K, et al. Organization of mouse Iroquois homeobox genes in two clusters suggests a conserved regulation and function in vertebrate development[J]. Genome Res,2000,10(10):1453-1462.

[25] Dildrop R, Rüther U. Organization of Iroquois genes in fish[J]. Dev Genes Evol ,2004,214(6):267-276.

[26] Houweling AC, Dildrop R, Peters T, et al. Gene and cluster-specific expression of the Iroquois family members during mouse development[J]. Mech Dev,2001,107(1-2):169-174.

[27] Kim KH, Rosen A, Bruneau BG, et al. Iroquois homeodomain transcription factors in heart dev heart development and function[J]. Circ Res,2012,110(11):1513-1524.

[28] Ogura K, Matsumoto K, Kuroiwa A, et al. Cloning and chromosome mapping of human and chicken Iroquois (IRX) genes[J]. Cytogenet Cell Genet,2001,92(3-4):320-325.

[29] Kerner P, Ikmi A, Coen D, et al. Evolutionary history of the iroquois/Irx genes in metazoans[J]. BMC Evol Biol,2009,9:74.

[30] Bruneau BG, Bao ZZ, Fatkin D, et al, Cardiomyopathy in Irx4-deficient mice is preceded by abnormal ventricular gene expression[J]. Mol Cell Biol,2001,21(5):1730-1736.

[31] Alarcón P, Rodríguez-Seguel E, Fernndez-González A, et al. A dual requirement for Iroquois genes during Xenopus kidney development[J]. Development,2008,135(19):3197-3207.

[32] Díaz-Hernández ME, Bustamante M, Galván-Hernández CI, et al. Irx1 and Irx2 are coordinately expressed and regulated by retinoic acid, TGFβ and FGF signaling during chick hindlimb development[J]. PloS One,2013,8(3):e58549.

[33] Freese NH, Lam BA, Staton M, et al. A novel gain-of-function mutation of the proneural IRX1 and IRX2 genes disrupts axis elongation in the araucana rumpless chicken[J]. PloS One,2014,9(11):e112364.

[34] Bennett KL, Lee W, Lamarre E, et al. HPV status-independent association of alcohol and tobacco exposure or prior radiation therapy with promoter methylation of Fussel18, Ebf3, Irx1, and Sept9, but not SLC5A8, in head and neck squamous cell carcinomas[J]. Gene Chromosome Canc,2010,49(4):319-326.

[35] Guo XB, Guo L, Zhi QM, et al. Helicobacter pylori induces promoter hypermethylation and downregulates gene expression of IRX1 transcription factor on human gastric mucosa[J]. J Gastroenterol Hepatol,2011,26(11):1685-1690.

[36] Kühn A, L?scher D, Marschalek R. The IRX1/HOXA connection: insights into a novel t(4;11)-specific cancer mechanism[J]. Oncotarget,2016,7(23):35341-35352.

[37] Becker MB, Zülch A, Bosse A, et al. Irx1 and Irx2 expression in early lung development[J]. Mech Dev,2001,106(1-2):155-158.

[38] Warburton D, Schwarz M, Tefft D. The molecular basis of lung morphogenesis[J]. Mech Dev,2000,92(1):55-81.

[39] Van Tuyl M, Liu J, Groenman F, et al. Iroquois genes influence proximo-distal morphogenesis during rat lung development[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2006,290(4):L777-L789.

[40] Wei W, Xu L, Wang F, et al. Expression and methylation of Iroquois homeobox protein 1 in pancreatic cancer[J]. Chin J Pancreatol,2011,11(5):309-311.

[41] Park SH, Kim SK, Choe JY, et al. Hypermethylation of EBF3 and IRX1 genes in synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis[J]. Mol Cells,2013,35(4):298-304.

[42] Julià A, Blanco F, Fernández-Gutierrez B, et al. Identification of IRX1 as a Risk Locus for Rheumatoid Factor Positivity in Rheumatoid Arthritis in a Genome-Wide Association Study[J]. Arthritis Aheumatol,2016,68(6):1384-1391.

The genomic organization and function of IRX1 in tumorigenesis and development

TUYan-Yang1,ZHANGPeng-Xing1,ZHANGYong-Sheng2,WANGLiang3

Fourth Military Medical University：1Department of Experimental Surgery of Tangdu Hospital,2Tangdu Hospital，3Department of cerebral surgery, Xi’an 710038, China

Iroquois homologous gene (IRX) containing transcription factor family were widely expressed in vertebrates and invertebrates embryonic tissue expression profiles. They are involved in the development of various organism tissues and links of life activities, and play a crucial role in humans and animals life activities. IRX1, belongs to the Iroquois homeobox gene family, is closely related with embryo development. IRX1 codes transcription factor combination active family proteins involved in nervous system development, and plays different important roles in the development of a variety of tumors. IRX1 was identified as the oncogene or tumor suppressor gene in tumor formation. This paper summarized the genomic structure of IRX1 and the classification in different species. More importantly, the paper focused on explaining the key role of IRX1 in tumorigenesis and development and influence in biological processes of metazoans.

IRX1, tumorigenesis and development，genomic organization. tumor biomarker

2016-08-15；接受日期：2016-08-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272419, 81572983, 81402081)

涂艷陽(yáng). 副主任醫(yī)師，副教授. E-mail:tu.fmmu@gmail.com

2095-6894(2016)10-01-02

R73

A