武 韞 呂帆真 沈曉詠 朱正洪 高 文

·論著·

老年多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的外科治療策略及療效分析

武 韞 呂帆真 沈曉詠 朱正洪 高 文

目的 探討老年多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）的外科治療策略及療效。方法 回顧性分析2011年1月至2013年1月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科收治的78例老年多發(fā)GGO患者，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)中磨玻璃結(jié)節(jié)實(shí)質(zhì)部分比例，分為磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）組34例（C／T＜0．5）和實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)（SN）組44例（C／T＞0．5），比較不同手術(shù)方式對(duì)兩組患者總生存率的影響，并分析影響預(yù)后的因素。結(jié)果 亞肺葉切除組（37例）3年總生存率為87．3%，肺葉切除組（33例）為85．6%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1．285，P＞0．05）；GGO組術(shù)后3年總生存率為97．1%，SN組為79．5%，GGO總生存率顯著高于SN組（χ2＝8．490，P＜0．05）；T1a組3年總生存率為95．3%，T1b為77．1%，T1a組總生存率顯著高于T1b組（χ2＝8．490，P＜0．05）。術(shù)后預(yù)后多因素分析提示，結(jié)節(jié)直徑（T）和C／T比與預(yù)后密切相關(guān)（P＜0．05）。結(jié)論 老年多發(fā)磨玻璃患者的亞肺葉切除具有與肺葉切除相似的治療效果，結(jié)節(jié)直徑和C／T比是影響預(yù)后的因素。

肺癌； 磨玻璃結(jié)節(jié)； 實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)； 老年人

隨著人均壽命的提高，老年肺癌的檢出率逐步提高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年非小細(xì)胞肺癌約占所有非小細(xì)胞肺癌的14%［1］。同時(shí)，近年來影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，低劑量高分辨率CT被廣泛應(yīng)用，以磨玻璃結(jié)節(jié)（ground－glass opacities，GGO）為主要類型的早期肺癌檢出率大大提高，其中同期多原發(fā)肺腺癌（synchronous multiple primary lung cancer，SMPLC）約占GGO型肺癌的25%［2］。老年多原發(fā)肺癌患者具有術(shù)前合并癥多、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高的特點(diǎn)，其手術(shù)存在較大風(fēng)險(xiǎn)。如何處理老年多原發(fā)GGO型肺癌，目前尚存爭議，無明確定論。因此，明確手術(shù)指證、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及提高手術(shù)療效，是胸外科醫(yī)師亟須解決的問題，本文回顧性分析了2011年1月至2013年1月間復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科治療的年齡≥70歲的多原發(fā)性GGO型肺腺癌患者的臨床資料，從外科診療的角度，分析其術(shù)后療效及影響療效的危險(xiǎn)因素，為今后的臨床治療提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

收集復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科2010年1月至2013年1月連續(xù)收治的1 048例全胸腔鏡手術(shù)SMPLC病例患者的資料，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入組病例。

1．納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單肺或雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；（2）年齡70歲以上；（3）手術(shù)方式均為電視胸腔鏡下肺癌切除術(shù)。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重并發(fā)癥以及不能配合研究的患者；（2）術(shù)前接受過放療、化療或其他抗腫瘤治療者；（3）術(shù)前提示有Ⅲb期以上或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共入組78例患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

二、方法

1．分組：所有病例術(shù)前以薄層高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）（1．25mm）掃描進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，根據(jù)病灶的C／T比值分組。C／T＜0．5納入GGO組，共34例；C／T＞0．5納入實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（solid nodules，SN），共44例。

2．檢查方法：所有病例術(shù)前行HRCT、心肺功能評(píng)估和上腹部B超檢查；對(duì)于SN患者行骨掃描和頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）；對(duì)于HRCT提示縱隔淋巴結(jié)腫大的病例行氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）活檢；部分病例行正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PETCT）檢測以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3．手術(shù)策略：（1）切除同側(cè)所有直徑＞0．8cm的GGO結(jié)節(jié)，SN亦應(yīng)一并切除；剩余的直徑＜0．8cm的結(jié)節(jié)，根據(jù)解剖位置決定，周圍型結(jié)節(jié)行楔形切除，對(duì)于靠近肺門需行肺葉切除的結(jié)節(jié)則進(jìn)行觀察。（2）如結(jié)節(jié)位于雙側(cè)，一般不采取同期雙側(cè)手術(shù)。（3）純GGO結(jié)節(jié)選擇亞肺葉切除（肺段或楔形切除），對(duì)于多個(gè)病變局限于一葉，SN影像學(xué)提示浸潤或靠近肺門無法行亞肺葉切除的患者，則行肺葉切除。

4．病理學(xué)檢查：術(shù)后病理根據(jù)IASLC國際肺癌分期（第7版）［4］進(jìn)行分期，術(shù)后病理建議患者行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因檢測，其中部分患者由于個(gè)人原因拒絕進(jìn)行檢測。

5．隨訪：對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后隨訪。術(shù)后隨訪采用病歷、電話、復(fù)診、信函等結(jié)合方式收集資料，隨訪時(shí)間從治療之日開始計(jì)算，隨訪至2016年1月。術(shù)后前2年，每3個(gè)月隨訪胸部CT、腫瘤標(biāo)志物和B超（上腹部及體表淋巴結(jié)）檢查結(jié)果；2年后，每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。重點(diǎn)隨訪總生存時(shí)間（overall survival，OS）及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 22軟件統(tǒng)計(jì)。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)；連續(xù)數(shù)據(jù)應(yīng)用±s表示，組間計(jì)量資料均值比較采用t檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)資料百分率比較采用Fisher確切概率法；Kaplan－Meier法計(jì)算OS；預(yù)后價(jià)值判斷采用Log－rank對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GGO組與SN組患者基線資料比較

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，GGO組與SN組比較，患者的中位年齡、性別構(gòu)成、吸煙史、既往惡性腫瘤史、術(shù)前合并癥發(fā)生率，以及結(jié)節(jié)的臨床T分期、數(shù)量、分布、術(shù)后病理比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；但SN組患者的結(jié)節(jié)直徑為（21．3±9．2）mm，顯著大于GGO組的（13．2±5．8）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝12．434，P＝0．027）（表1）。

二、GGO組和SN組患者手術(shù)資料比較

全組患者手術(shù)順利，無圍手術(shù)期死亡病例，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月。共切除結(jié)節(jié)183枚，29例患者完整切除所有結(jié)節(jié)（37．2%），術(shù)中僅行亞肺葉切除（肺段、楔形）37例，其中GGO組23例，SN組14例；肺葉切除33例（GGO組8例，SN組25例），肺葉＋楔形共8例（GGO組3例，SN組5例）（表2）。

三、GGO組和SN組手術(shù)方式、術(shù)后病理及3年OS比較

1．手術(shù)方式和術(shù)后病理：兩組患者術(shù)后病理多為腺癌，GGO組術(shù)后分期多為ⅠA期（29／34，85．2%），而SN組術(shù)后ⅠA期較少（18／44，40．9%），兩組間病理分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2．597，P＝0．007）；但兩組間病例類型、淋巴結(jié)累及、手術(shù)方式和EGFR突變比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（表3）。

表1 磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）組和實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（SN）患者一般資料比較

表2 78例老年磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）患者的手術(shù)資料

表3 磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）組和實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（SN）患者術(shù)后病理資料比較

2．術(shù)后3年OS：GGO組患者術(shù)后3年OS顯著高于SN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（97．1%vs 79．5%，χ2＝8．490，P＝0．014）。根據(jù)術(shù)前T分期分析，T1a組3年OS顯著高于T1b組（95．3%vs 77．1%，χ2＝0．660，P＝0．039）（生存曲線見圖1）亞肺葉切除組（37例）與肺葉切除組（33例），3年OS無顯著性差異（87．3%vs 85．6%，χ2＝1．285，P＝0．263）。隨訪過程中，殘留結(jié)節(jié)增大4例，新出現(xiàn)結(jié)節(jié)2例，再次手術(shù)3例，1例由于無法耐受手術(shù)，行立體定向放療（setereotactic body radion therapy，SBRT），其余患者密切隨訪。

圖1 A：磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）組和實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（SN）組3年總生存率比較；B：T1a組和T1b組3年總生存率比較

3．影響生存率的單因素分析和多因素分析：單因素分析發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)C／T比值、術(shù)前最大結(jié)節(jié)T分期是影響預(yù)后的因素；進(jìn)一步行多因素分析亦得出相同結(jié)果。而手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃、殘留結(jié)節(jié)等因素不是老年多發(fā)GGO預(yù)后的危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 78例老年多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）患者的預(yù)后影響因素分析

討 論

目前，老年多發(fā)GGO的外科治療仍存在許多爭議［45］。現(xiàn)有研究認(rèn)為，對(duì)于SMPCL的外科治療，應(yīng)盡量切除所有結(jié)節(jié)。然而，老年患者心肺儲(chǔ)備功能差，術(shù)前合并癥多，無法耐受切除所有結(jié)節(jié)帶來的創(chuàng)傷［6］。本研究中，影響患者預(yù)后的因素主要是最大結(jié)節(jié)直徑和影像學(xué)中的C／T比值。據(jù)此，我們認(rèn)為，針對(duì)老年SMPLC的患者，不應(yīng)追求切除所有結(jié)節(jié)。術(shù)前對(duì)于結(jié)節(jié)的選擇應(yīng)具有針對(duì)性，有研究認(rèn)為影像學(xué)上C／T＜0．5、病灶直徑0．5～0．8cm的GGO，術(shù)后病理多為AAH、AIS或MIA，具有侵襲性低、倍增時(shí)間較長的特點(diǎn)，具有“惰性癌”性質(zhì)，可密切隨訪，觀察其直徑及影像學(xué)特征，如有進(jìn)展，則終止隨訪進(jìn)行手術(shù)。而病灶直徑＞0．8cm、C／T＞0．5是GGO病理類型從浸潤前病變向浸潤轉(zhuǎn)變的重要特征［79］。因此，結(jié)合老年患者的特點(diǎn)，在結(jié)節(jié)的選擇上應(yīng)根據(jù)術(shù)前HRCT結(jié)果，優(yōu)先切除浸潤性結(jié)節(jié)，對(duì)于同側(cè)其他多發(fā)周圍結(jié)節(jié)，采取術(shù)前細(xì)針穿刺定位，術(shù)中根據(jù)靶區(qū)進(jìn)行切除的策略，在切除結(jié)節(jié)的同時(shí)，盡可能保留患者的肺功能。對(duì)于同側(cè)不同肺葉，且腫塊位于肺門或肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的惰性結(jié)節(jié)，采取3～6個(gè)月隨訪CT的策略，密切觀察。手術(shù)方式的選擇上，由于GGO病理侵襲性較低，預(yù)后良好［13］，Razi等［14］認(rèn)為對(duì)于高齡患者，亞肺葉切除能夠達(dá)到肺葉切除術(shù)的治療效果。本研究中亞肺葉切除組與肺葉切除組比較，兩者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢?，對(duì)于老年SMPLC的患者亞肺葉切除亦可達(dá)到滿意的療效。對(duì)于老年殘留結(jié)節(jié)或新發(fā)結(jié)節(jié)的治療策略，目前仍無結(jié)論。殘留結(jié)節(jié)進(jìn)展需二次手術(shù)的老年患者，術(shù)前應(yīng)充分考慮患者的首次手術(shù)范圍、術(shù)前心肺功能的狀態(tài)、結(jié)節(jié)位置、二次手術(shù)切除范圍以及術(shù)后殘留的肺功能。對(duì)于第一次手術(shù)行肺段切除或肺葉切除、二次手術(shù)仍需解剖性切除肺葉或肺段的患者，由于兩次手術(shù)肺功能損失較大，術(shù)后心肺功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)慎重手術(shù)。此外，對(duì)于二次手術(shù)需行肺葉切除的患者，Hattori等［15］認(rèn)為右肺下葉切除是二次手術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，建議應(yīng)慎重切除右肺下葉。本研究中的4例殘留結(jié)節(jié)進(jìn)展患者，3例再次手術(shù)，1例由于肺功能無法耐受選擇SBRT。1例手術(shù)由于首次手術(shù)所致的肺門血管廣泛粘連，術(shù)中采取胸腔鏡下從心包腔內(nèi)解剖肺動(dòng)靜脈的手術(shù)方法，有效避免了損傷大血管，從而降低了術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)。此外據(jù)文獻(xiàn)［1618］報(bào)道，多發(fā)GGO的EGFR突變率較高，為42%～83%。本研究GGO組中EGFR的突變率為58．1%（18／31），因此對(duì)于手術(shù)無法完全切除的病例，根據(jù)EGFR突變情況，可選擇相應(yīng)靶向藥物作為無法耐受手術(shù)患者的治療措施。但由于多發(fā)GGO患者可能存在組織異質(zhì)性，該治療策略仍需大樣本量的檢驗(yàn)。

綜上所述，對(duì)于老年多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的外科治療，應(yīng)根據(jù)術(shù)前HRCT的特征，綜合評(píng)估患者的情況，制定合理的手術(shù)方式，從而取得較好的治療效果。對(duì)于殘留結(jié)節(jié)及新發(fā)結(jié)節(jié)的治療，我們將密切隨訪，以期獲得老年多發(fā)GGO更多的信息。

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Surgical management and outcomes of multifocal ground－glass opacities in elderly patients Wu Yun，Luy

Fanzheng，Shen Xiaoyong，Zhu Zhenghong，Gao Wen．Department of Thoracic Surgery，Huadong Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China．

Gao Wen，E－mail：gaowen5921＠163．com

Objective To discuss the surgical management and outcomes of multifocal groundglass opacities（GGO）in elderly patients．Methods The clinical data of 78elderly patients with multifocal GGO treated in Department of Thoracic Surgery，Huadong Hospital affiliated to Fudan University between January 2011and January 2013were retrospectively analyzed．According to the consolidation proportion on preoperative imaging findings，34patients were classified into GGO group（GGO－dominant lesion，C／T≤0．5），and 44in SN－group（solid－dominant lesion，C／T＞0．5）．The effects of different surgical procedures on survival of patients in two groups were compared，and the factors related to outcomes were analyzed．Results The 3－year survival in sublobar resection group（n＝37）was 87．3%，which was not significantly different from that in standard lobectomy group（n＝33，85．6%）（χ2＝1．285，P＞0．05）．The 3－year survival in GGO group was significantly higher than that in SN group（97．1%vs 79．5%，χ2＝8．490，P＜0．05）．The 3－year survival in T1agroup was significantly higher than that in T1bgroup（95．3%vs 77．1%，χ2＝0．660，P＜0．05）．Multivariate analysis demonstrated that nodular diameter and C／T ratio were closely related to prognosis（P＜0．05）．Conclusions Sublobar resection for multifocal GGO is considered to be an appropriate treatment in the elderly patients as this procedure provides an equivalent long－term outcome in comparison with lobectomy．The nodular diameter and C／T ratio are associated with prognosis．

Lung cancer； Ground－glass opacities； Subsolid nodules； Elder

2016－09－20）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．01

200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科

高文，Email：gaowen5921＠163．com

武韞，呂帆真，沈曉詠，等．老年多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的外科治療策略及療效分析［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（4）：193－198．