周小蘭

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IVIG治療新生兒溶血病的療效及對細(xì)胞免疫功能的影響

周小蘭

[摘要]目的研究靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療新生兒溶血的臨床療效及對細(xì)胞免疫功能的影響。方法選取我院2012年6月～2015年6月收治的新生兒溶血患兒共60例，隨機(jī)分為對照組和觀察組。其中對照組給予常規(guī)療法，觀察組使用IVIG聯(lián)合常規(guī)療法，每日監(jiān)測患兒體內(nèi)血清總膽紅素水平，記錄治療前后患兒紅細(xì)胞計數(shù)、總血紅蛋白和血細(xì)胞比容，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測治療前后患兒體內(nèi)CD3＋、CD4＋和CD8＋的變化。結(jié)果與治療前相比，治療后兩組總膽紅素水平均顯著降低（P＜0.05），而觀察組在治療各時間點(diǎn)的總膽紅素水平均顯著低于對照組（P＜0.05），總膽紅素的日均消退量也顯著多于觀察組（P＜0.05）。治療后，對照組RBC、Hb和HCT與治療前相比顯著下降（P＜0.05），而觀察組上述指標(biāo)與治療前相比沒有顯著下降（P＞0.05），且高于治療后對照組（P＜0.05）。觀察組黃疸消退時間顯著快于對照組（P＜0.05）。觀察組在治療2 d后，體內(nèi)CD4＋水平和CD4＋/CD8＋比值顯著降低（P＜0.05），但治療28 d后，恢復(fù)至正常水平，而對照組CD4＋水平和CD4＋/CD8＋比值無顯著變化。結(jié)論IVIG治療新生兒溶血效果確切，雖短期內(nèi)可能會影響患兒的細(xì)胞免疫功能，但治療結(jié)束后會很快恢復(fù)，對患兒影響不大。

[關(guān)鍵字]靜脈注射免疫球蛋白；新生兒溶血；療效；淋巴細(xì)胞

作者單位：725000陜西安康，安康市人民醫(yī)院兒科

新生兒溶血病（hemo1ytic disease of newborn，HDN）是新生兒的常見病，也是新生兒致殘、甚至致死的主要原因[1]。為了最大程度降低溶血對新生兒健康的影響，迅速降低血清膽紅素水平是治療的關(guān)鍵。目前，換血療法是臨床上公認(rèn)的可以最迅速降低血清膽紅素的方法。然而，對于新生兒脆弱的內(nèi)環(huán)境來說，即便在醫(yī)療相對發(fā)達(dá)的歐美國家，換血仍是高風(fēng)險的有創(chuàng)性操作。1991年Rübo等[2]提出靜脈注射免疫球蛋白（injection Venous immunog1obu1in，IVIG）用于治療HDN，可以減輕溶血，降低血清膽紅素水平，減少換血次數(shù)。其作用機(jī)制可能與大量的免疫球蛋白進(jìn)入血液后，可與單核巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，阻斷了抗原抗體反應(yīng)，從而阻斷單核巨噬細(xì)胞對血紅細(xì)胞的破壞，減低溶血的發(fā)生[3]。之后國內(nèi)外研究皆有報道[4-5]，使用IVIG治療HDN，并取得良好的療效。但是鮮有文獻(xiàn)報道IVIG治療HDN后，對新生兒細(xì)胞免疫功能的影響。本研究通過我院收治的新生兒溶血患兒，比較常規(guī)光療和光療聯(lián)合IVIG 對HDN的療效以及用藥后新生兒體內(nèi)各淋巴細(xì)胞亞型的變化。

1　資料與方法

1.1病例資料選取2012年6月～2015年6月我院收治的60例診斷為HDN的新生兒為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2009版《小兒內(nèi)科學(xué)》[6]：新生兒呈現(xiàn)明顯的黃疸、貧血和溶血癥狀。通過改良直接抗人球蛋白實(shí)驗/抗體釋放實(shí)驗/游離抗體實(shí)驗確診均為ABO血型不合。本研究已得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同思書。按照患兒的就診順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對照組和觀察組。觀察組30例，其中，男性17例，女性13例；體重（2990±300）g，黃疸出現(xiàn)時間為4～72 h，入院平均日齡為1.55 d。對照組30例，其中男性16例，女性14例；體重（3020±280）g，黃疸出現(xiàn)平均時間為5.17 h，入院平均日齡為1.74 d。兩組在日齡、性別構(gòu)成、胎齡、治療前血膽紅素水平等參數(shù)上均無顯著性差異，具有可比性。

1.2治療對照組使用常規(guī)治療方法：（1）光療：采用雙面藍(lán)光照射，12～24 h/d，連續(xù)照射3 d，照射期間注思保護(hù)眼睛和會陰部位，并適量補(bǔ)充水分；（2）口服苯巴比妥5 mg/（kg·d），2次/d；（3）靜脈滴注白蛋白1 g/（kg·d），1次/d；（4）必要時靜脈滴注碳酸氫鈉以維持酸堿平衡。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予IVIG（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S19993042）800 mg/（kg·d），1次/d，連續(xù)使用3 d。治療期間密切關(guān)注患兒病情變化，當(dāng)患兒滿足換血療法的指征時，須及時改用換血療法。

1.3觀察指標(biāo)治療期間，每天通過微量膽紅素檢測儀監(jiān)測患兒血清總結(jié)合膽紅素（TB）含量；分別于治療前和治療4 d后，采用血細(xì)胞計數(shù)儀測定血紅細(xì)計數(shù)（RBC），通過血生化分析儀測定血紅蛋白（Hb）含量和血細(xì)胞比容（HCT）。分別于治療前和治療后2、7和28 d股靜脈取血2 m1，其中1 m1置于抗凝管中，通過流式細(xì)胞分析儀測定血液中T細(xì)胞亞群；剩余1 m1置于普通管中，自然凝固后離心分離血清，通過免疫比濁法測定血清中IgG的含量。記錄患兒黃疸消退時間、光療時間和住院時間。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間計量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)計量資料比較采用配對樣本t檢驗；率的比較采用X2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)思義。

2　結(jié)果

觀察組均順利完成實(shí)驗，未出現(xiàn)需要轉(zhuǎn)為換血療法的患兒；對照組30例中，3例因為病情控制不理想，在治療第2 d轉(zhuǎn)為采用換血療法，其余27例患兒順利完成實(shí)驗。剔除中轉(zhuǎn)換血療法的病例，不參與病例數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

2.1兩組治療前后血清總膽紅素的變化比較與治療前相比，治療后兩組總膽紅素水平均顯著降低（P＜0.05），而觀察組在治療各時間點(diǎn)的總膽紅素水平均顯著低于對照組（P＜0.05），總膽紅素的日均消退量也顯著多于觀察組（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組相關(guān)臨床指標(biāo)的比較如表2顯示，治療后，對照組RBC、Hb和HCT與治療前相比顯著下降（P＜0.05），而觀察組上述指標(biāo)有輕微下降，但與治療前相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且顯著高于治療后對照組（P＜0.05）。觀察組黃疸消退時間顯著快于對照組（P＜0.05）。

表1　兩組治療前后血清總膽紅素的變化比較（μmol/L）

表2　兩組治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

表3　兩組治療后免疫相關(guān)指標(biāo)的變化

2.3兩組治療后免疫相關(guān)指標(biāo)的變化如表3顯示，治療后2 d，觀察組血清IgG水平顯著上升，且在第7 d（停止IVIG后第4 d）患兒體內(nèi)IgG含量依然顯著高于治療前；治療后第28 d，觀察組IgG水平恢復(fù)至治療前水平。對照組治療前后，體內(nèi)IgG水平?jīng)]有顯著變化。在淋巴細(xì)胞亞型方面，觀察組在治療2 d后，體內(nèi)CD4＋水平顯著降低，也顯著低于同時間對照組（P＜0.05），但治療28 d后，CD4＋水平恢復(fù)至正常水平；相應(yīng)的，觀察組CD4＋/CD8＋比值的變化趨勢與CD4＋的變化相同。

3　討論

美國兒科學(xué)會于2004年起推薦IVIG用于治療新生兒溶血病，雖然臨床上尚沒有發(fā)現(xiàn)IVIG治療新生兒溶血的嚴(yán)重副作用，但是大量的免疫球蛋白進(jìn)入新生兒體內(nèi)是否會對新生兒脆弱的內(nèi)環(huán)境以及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，尚沒有文獻(xiàn)報道。

本研究結(jié)果表明，兩組在接受治療后，血清總膽紅素水平均顯著降低，而聯(lián)合使用IVIG患兒的血清總膽紅素水平下降更為顯著。光療能夠減少已經(jīng)產(chǎn)生的總膽紅素水平，但不能夠顯著減少紅細(xì)胞的破裂（新的膽紅素形成），而IVIG可以減少紅細(xì)胞破裂，減少新的膽紅素形成，所以聯(lián)合使用效果更為顯著。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)療法相比，聯(lián)合IVIG治療能夠顯著降低紅細(xì)胞的破壞和血紅蛋白的含量，也證實(shí)了此點(diǎn)。

對免疫功能指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在給藥2 d后，血清中IgG含量顯著升高，且在治療后第7 d仍顯著高于對照組，表明在新生兒早期給予IVIG可以使得新生兒體內(nèi)IgG水平在一定時間內(nèi)維持相對較高的水平，這對于新生兒溶血治療有重要思義[8-9]，因為患兒紅細(xì)胞破壞會持續(xù)一段時間，而維持IgG的高水平可以持續(xù)阻斷單核巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬作用。淋巴細(xì)胞亞型的分析發(fā)現(xiàn)，IVIG不會顯著改變CD3＋和CD8＋水平，但是在IVIG治療2 d后，患兒體內(nèi)CD4＋水平顯著下降，在治療后28 d又恢復(fù)至治療前水平。CD4＋細(xì)胞短期內(nèi)下降明顯的機(jī)制尚不清楚，但是CD4＋的減少對于控制病情可能是有益的，因為其可以減少紅細(xì)胞被吞噬破壞，減少膽紅素的生成[10]。

綜上所述，IVIG治療新生兒溶血效果顯著，優(yōu)于常規(guī)療法。IVIG不會顯著改變體內(nèi)CD3＋和CD8＋細(xì)胞水平，但是會在治療初期顯著降低CD4＋細(xì)胞水平，之后CD4＋恢復(fù)至正常水平，其原因則需進(jìn)一步深入研究。

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收稿日期：（2015-08-31）

文章編號1004-0188（2016）02-0190-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.028

中圖分類號R 722.18

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A