王曉川 郝 雪 龔大潔

(北京景山學(xué)校曹妃甸分校 唐山 063200) (西北師范大學(xué)教育學(xué)院 蘭州 730070) (西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 蘭州 730070)

1 何謂“超級細(xì)菌”

“超級細(xì)菌”的本質(zhì)就是“多重耐藥菌”。2009年7月，英國科學(xué)家從一位尿路感染的瑞典患者體內(nèi)分離培養(yǎng)得到一類可以抵御當(dāng)時(shí)所有抗生素的新型耐藥細(xì)菌。由于這位患者曾在印度首都新德里做過手術(shù)，因此被稱為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”，簡稱NDM-1。NDM-1是一種新的超級耐藥基因，可編碼一種罕見的、能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素的金屬酶，它可存在于大多數(shù)細(xì)菌的DNA和質(zhì)粒中，從而使細(xì)菌產(chǎn)生廣泛的耐藥性。NDM-1不僅存在于細(xì)菌染色體中，還存在于細(xì)菌質(zhì)粒中。質(zhì)粒通過轉(zhuǎn)化、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)具有在不同細(xì)菌細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的能力，使得這個(gè)質(zhì)粒在一種細(xì)菌上的作用(例如，抗生素耐藥性；重金屬耐藥性及致病力)轉(zhuǎn)移至其他細(xì)菌。因此，這種基因可能散布于多種細(xì)菌中。歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì)預(yù)計(jì)，至少10年內(nèi)沒有抗生素可以“消滅”含NDM-1基因的細(xì)菌，甚至有學(xué)者稱其為“末日細(xì)菌”[1]。

2 “超級細(xì)菌”出現(xiàn)的原因

1928年，亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素；1936年，磺胺類藥應(yīng)用于臨床；1944年，鏈霉素誕生，有效遏制結(jié)核感染。從此，抗生素開始在臨床上廣泛應(yīng)用，成為治療細(xì)菌感染的強(qiáng)力武器。隨著抗生素的日益發(fā)展，人類建立了龐大的抗生素制藥工業(yè)，在1971～1975年達(dá)到巔峰，這5年間共有52種抗生素問世。但是，隨后的形勢發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。自1980年開始，每年新上市的抗生素種類逐年遞減，原因之一是新抗生素的開發(fā)難度越來越大；另一方面，細(xì)菌接觸到抗菌藥，會(huì)自發(fā)地改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物。于是，耐藥菌逐漸被篩選出來成為優(yōu)勢生長的致病菌，或造成原來敏感的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。耐藥性與抗生素如影隨形，只要使用抗生素就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，使用抗生素越多，耐藥性形成就越快，而且逐步從單一耐藥到多重耐藥，甚至廣泛耐藥。具有耐藥能力的細(xì)菌還通過不斷的進(jìn)化與變異，獲得針對不同抗菌藥物耐藥的能力，最終成為耐藥超級細(xì)菌?？傊?，超級細(xì)菌產(chǎn)生的根本原因是基因突變，以及抗生素的濫用對微生物進(jìn)行的定向選擇。

3 細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制

耐藥細(xì)菌的生化機(jī)制主要有三種途徑：①產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性；②改變抗菌藥物作用靶位，抗菌藥與核糖體的結(jié)合有特定部位，一經(jīng)改變會(huì)導(dǎo)致藥物不能與其作用靶位結(jié)合，從而干擾抗菌藥抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)的能力；③改變細(xì)菌外膜通透性，例如，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白決定，細(xì)菌基因突變，孔蛋白丟失或降低表達(dá)，進(jìn)而影響藥物由胞外向胞內(nèi)的運(yùn)輸。

4 防治手段

抗生素的產(chǎn)生給人類帶來福音，但若對其誤用和濫用，將導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生，給人類健康帶來巨大威脅。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心的報(bào)告，僅在美國范圍內(nèi)，每年有將近200萬人受到耐藥菌感染，其中約1%的感染者因無藥可治而死亡。因此，預(yù)防“超級細(xì)菌”的產(chǎn)生成為人們的共識(shí)。防治“超級細(xì)菌”的手段主要有：①合理使用抗生素：規(guī)范用藥，盡量縮短用藥時(shí)間，合理用藥，堅(jiān)決避免濫用或誤用抗生素；②嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度：防止出現(xiàn)耐藥菌交叉感染，一旦出現(xiàn)應(yīng)隔離患者，定期監(jiān)測，以免發(fā)生耐藥菌的擴(kuò)散、傳播；③加強(qiáng)抗生素的管理：面向全社會(huì)普及抗生素使用相關(guān)知識(shí)，加強(qiáng)醫(yī)療行業(yè)對抗生素的管理；④研制新的抗菌治療法：開發(fā)具有高效、耐酶、易透入菌體性質(zhì)的新型抗菌藥物；開展破壞細(xì)菌耐藥基因、增強(qiáng)細(xì)菌對抗生素的敏感度、細(xì)菌耐藥性抑制的研究；⑤對中草藥的應(yīng)用展開深入研究；⑥研發(fā)更多特異性強(qiáng)的細(xì)菌疫苗[2]。

5 預(yù)防治療新進(jìn)展

目前對于治療微生物感染的方案都旨在消除這些微生物，最近《Science》雜志上的一篇文章中指出，研究人員發(fā)現(xiàn)一類大腸桿菌能夠明顯延緩小鼠對肺部以及腸道感染的耐受性，有望用來治療由抗生素耐受性細(xì)菌引發(fā)的感染類疾病。一般情況下，小鼠在受到感染時(shí)肌肉組織會(huì)出現(xiàn)消解，而這類大腸桿菌在感染期間能夠從腸道遷移到脂肪組織，從而介導(dǎo)肌肉組織的保護(hù)效應(yīng)，有效阻止肌肉組織消解情況的發(fā)生。因此，這類大腸桿菌被喻為“超級英雄細(xì)菌”[3]。而“超級英雄細(xì)菌”的發(fā)現(xiàn)，為對抗“超級細(xì)菌”拓寬了思路，即可把微生物自身作為藥物來進(jìn)行研究。

我國正在不懈努力地應(yīng)對“超級細(xì)菌”。例如，中國科學(xué)院生物物理研究所黃億華研究組對細(xì)菌脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)組裝膜蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)解析后取得重要成果。脂多糖是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外層的重要組成成分，其對幾乎所有的革蘭氏陰性細(xì)菌的生存是必需的。而膜蛋白復(fù)合體負(fù)責(zé)脂多糖分子的組裝和輸送。因此，膜蛋白復(fù)合體是一個(gè)重要的藥物靶標(biāo)。研究組意欲根據(jù)膜蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)信息來設(shè)計(jì)藥物，阻斷脂多糖分子的輸送達(dá)到殺死細(xì)菌的目的[4]。