梁怡婳，張清學(xué)

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心，廣州 510120)

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·綜述·

自噬與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展

梁怡婳，張清學(xué)*

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心，廣州 510120)

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女的常見良性疾病，但其具有種植、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為特征，其發(fā)病機(jī)制至今仍未明確。內(nèi)膜異位癥難治愈、復(fù)發(fā)率高一直是婦科的棘手難題。自噬是細(xì)胞的一種自我維穩(wěn)機(jī)制，廣泛參與多種生理、病理過程。最近研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜異位癥患者的在位及異位內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平皆異于正常內(nèi)膜，故自噬可能與內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系，自噬也許能成為內(nèi)膜異位癥治療的一個新切入點(diǎn)。

自噬； 子宮內(nèi)膜異位癥

(JReprodMed2016，25(11)：1031-1034)

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))在子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復(fù)出血，可形成結(jié)節(jié)及包塊。內(nèi)膜異位癥可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)、不孕等，育齡期婦女內(nèi)膜異位癥發(fā)病率約為15%，約20%～50%不孕癥婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥，且近年來內(nèi)膜異位癥的發(fā)病年齡有年輕化的趨勢[1]。內(nèi)膜異位癥的病因至今仍未明確，多年來廣大學(xué)者都致力于探究內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制，從經(jīng)典的“子宮內(nèi)膜種植學(xué)說”到“在位內(nèi)膜決定論”、“子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說”[2]，目的皆在于希望能得到更有效的內(nèi)膜異位癥治療方法。隨著對自噬研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)自噬與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，自噬也許能成為內(nèi)膜異位癥治療的一個新切入點(diǎn)。

一、自噬的概念與特征

自噬(autophagy)，意如其名“自己吃自己(self-eating)”，是真核細(xì)胞生物進(jìn)化過程中一個高度保守的過程。自噬發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，指一些需降解的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等胞漿成分被包裹，并最終運(yùn)送至溶酶體降解的過程，降解產(chǎn)生的氨基酸和其他小分子物質(zhì)可被再利用或產(chǎn)生能量。自噬作為細(xì)胞自身的“資源回收站”，可被視為細(xì)胞的一種生存防御機(jī)制，當(dāng)細(xì)胞處于營養(yǎng)缺乏或氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，通過移除錯誤折疊及無用的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器及某些細(xì)胞內(nèi)病原體，為細(xì)胞提供能量及維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)合成代謝，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

自噬可分為三種：巨自噬(macro-autophagy)、微自噬(micro-autophagy)及分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。其中巨自噬即現(xiàn)今眾多研究中的“自噬”，研究最為廣泛，以自噬體的形成為特征，指細(xì)胞內(nèi)過多或異常的細(xì)胞器及其周圍的蛋白質(zhì)和部分細(xì)胞質(zhì)被雙層膜所包裹形成自噬體(autophagosome)，隨后自噬體與溶酶體融合并降解其所包裹的內(nèi)容物[3]。自噬有5大關(guān)鍵過程：(1)自噬泡(phagophore)的形成；(2)Atg5-Atg12-Atg16L復(fù)合物形成并與自噬泡融合；(3)微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein light chain 3，LC3)由可溶形式(LC3-I)轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄问?LC3-II)，與結(jié)合自噬泡形成自噬體；(4)自噬體捕獲需降解或清除的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等物質(zhì)；(5)自噬體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體(Autolysosomes)，在自噬溶酶體內(nèi)自噬體內(nèi)層膜，內(nèi)容物在溶酶體內(nèi)被降解[4]。

適度的自噬可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，異常的自噬則與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生都與細(xì)胞內(nèi)異常物質(zhì)累積過多相關(guān)，如亨廷頓舞蹈病的突變亨廷頓蛋白(Huntingtin，Htt)、帕金森病中由α-synuclien蛋白組成的Lawy小體，由于自噬機(jī)制的缺陷，使這些異常蛋白質(zhì)不能被及時(shí)清除，逐漸在神經(jīng)元中積聚，最終神經(jīng)元功能受損，引起疾病[5]。自噬在腫瘤疾病中的作用仍有爭議，一方面認(rèn)為自噬作為細(xì)胞的一種自我維穩(wěn)機(jī)制可及時(shí)將細(xì)胞內(nèi)的致癌、有害物質(zhì)清除，具有防癌、抑癌作用；另一方面認(rèn)為自噬可保護(hù)癌細(xì)胞，使其可在缺氧、缺血、營養(yǎng)缺乏等惡劣環(huán)境中生存或抵抗細(xì)胞毒性藥物，進(jìn)而癌細(xì)胞種植、浸潤及化療耐受，具有促癌作用[6]。因此關(guān)于腫瘤疾病自噬的研究近年來頗受關(guān)注。

二、自噬的調(diào)控機(jī)制

現(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)自噬受到眾多機(jī)制的調(diào)控，是一個龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。自噬調(diào)控機(jī)制根據(jù)雷帕霉素敏感蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)的作用可大致分為依賴與非依賴mTOR的自噬調(diào)控機(jī)制。

mTOR為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、運(yùn)動、存活等上游通路的匯合點(diǎn)。根據(jù)對雷帕霉素(rapamycin)敏感性不同可分為兩種不同的mTOR復(fù)合物：mTORC1、mTORC2。mTORC1是目前研究最廣泛、深入的自噬調(diào)節(jié)中心。mTORC1為自噬的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，當(dāng)mTORC1的上游因子結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(tuberous sclerosis，TSC)被激活后或使用雷帕霉素，活性TCS1/2能直接抑制mTORC1活性，促進(jìn)自噬發(fā)生[7]。mTORC1能從多個方面抑制自噬：(1)磷酸化自噬激活激酶(autophagy-initiating UNC-5 like autophagy activating kinas，ULK)中的Ser758位點(diǎn)，抑制ULK激活[8]；(2)抑制AMBRA1(autophagy/beclin 1regulator 1)活性而降低ULK1復(fù)合物穩(wěn)定性，阻止自噬發(fā)生[9]；(3)抑制VPS34復(fù)合物(class Ⅲ PI3K，VPS34 complex)活性，VPS34復(fù)合物是自噬體形成的關(guān)鍵[10]；(4)可影響轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)的活性和表達(dá)分布抑制自噬相關(guān)基因的表達(dá)[11]。

磷酸肌醇通路是在哺乳動物細(xì)胞中首個被發(fā)現(xiàn)的非mTOR自噬調(diào)節(jié)通路。G蛋白偶聯(lián)受體激活磷脂酶C(PLC)可使二磷酸磷酸酯肌醇(PIP2)水解為三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DAG)，IP3具有抑制自噬作用[5]。因鋰離子制劑具有神經(jīng)元保護(hù)作用而被廣泛運(yùn)用至精神及神經(jīng)疾病的治療中，尤其是神經(jīng)退行性疾病。在研究鋰離子作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)鋰離子可促進(jìn)細(xì)胞自噬，有助于清除細(xì)胞內(nèi)異常物質(zhì)[12]。鋰離子可通過減少肌醇單磷酸酶(inositol monophosphatase，IMPase)致使細(xì)胞內(nèi)游離磷脂肌醇(inositol)含量降低，隨之IP3減少，自噬增加，而添加雷帕霉素后IP3的水平并無明顯變化，提示鋰離子的誘導(dǎo)自噬作用并不依賴mTOR[12]。另外，還發(fā)現(xiàn)p38MAPK[13]、Ca2+通路[14]等非mTOR依賴性自噬調(diào)節(jié)通路。

三、自噬與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展

內(nèi)膜異位癥盡管為良性疾病，卻有惡性腫瘤疾病的特征：種植、侵襲、轉(zhuǎn)移，其特點(diǎn)表現(xiàn)為[15]：(1)癥狀和體征與疾病嚴(yán)重程度不成比例；(2)病變廣泛，形態(tài)多樣；(3)具浸潤性，可形成廣泛而嚴(yán)重的粘連；(4)具激素依賴性，易復(fù)發(fā)。隨著自噬與腫瘤疾病關(guān)系研究的深入，科研工作者們由此得到啟發(fā)，希望通過對內(nèi)膜異位癥自噬的研究進(jìn)一步了解內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制，為內(nèi)膜異位癥治療帶來新的突破。

自噬可發(fā)生于子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞胞漿中，通過比較不同時(shí)期的子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)早、中、晚分泌期子宮內(nèi)膜自噬標(biāo)記蛋白LC3-II表達(dá)水平分別是早增殖期內(nèi)膜的2.85、4.22、5.88倍，晚增殖期內(nèi)膜LC3-II蛋白表達(dá)量亦高于早增殖期內(nèi)膜，表示內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平隨著子宮內(nèi)膜周期性改變而變化，且內(nèi)膜細(xì)胞自噬變化趨勢與內(nèi)膜細(xì)胞凋亡相一致[16]。子宮內(nèi)膜的周期性改變是由于體內(nèi)雌、孕激素水平改變直接引起的，故內(nèi)膜細(xì)胞自噬隨著月經(jīng)周期而變化這一現(xiàn)象提示雌、孕激素參與調(diào)控子宮內(nèi)膜細(xì)胞自噬，這一猜想通過體外實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)：Choi等[17]在內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)體系中添加雌、孕激素模擬月經(jīng)周期激素變化，發(fā)現(xiàn)雌、孕激素共培養(yǎng)組(分泌期)及雌、孕激素撤退組(月經(jīng)期)的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞胞漿中自噬小體數(shù)量明顯多于單純雌激素培養(yǎng)組(增殖期)。

正常上皮細(xì)胞的存活依賴于細(xì)胞間和細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)的信號傳遞，上皮細(xì)胞自原位脫落后便會發(fā)生細(xì)胞凋亡，此現(xiàn)象稱為“失巢凋亡(anoikis)”[18]。內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)膜細(xì)胞從子宮內(nèi)膜脫落后能繼續(xù)存活并在“異地”成功種植可能與其自噬機(jī)制異常有關(guān)：將月經(jīng)周期中各階段正常內(nèi)膜與異位內(nèi)膜相比較，正常內(nèi)膜細(xì)胞的自噬水平可因雌孕激素周期性改變而變化，而異位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬水平在增殖期和分泌期皆未見明顯改變，即異位內(nèi)膜組織失去了對雌孕激素的正常反應(yīng)性，說明異位內(nèi)膜細(xì)胞的自噬機(jī)制可能異于正常內(nèi)膜[17]；Beclin-1由BECN1基因編碼，是酵母Atg6基因的同源，參與哺乳動物自噬體的形成過程，可視為一種自噬標(biāo)記物，有研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜組織的Beclin-1 mRNA、蛋白表達(dá)量皆顯著低于正常內(nèi)膜組織[19]；Ruiz等構(gòu)建內(nèi)膜異位癥小鼠模型后比較模型鼠異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜組織的差異，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜的LC3-II蛋白及Atg4b(Autophagy related gene 4b)、Atg5、Beclin-1等多種與自噬過程相關(guān)的基因表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其在位內(nèi)膜[20]；Mei等[21]通過遷移電鏡觀察細(xì)胞質(zhì)中自噬體數(shù)量評估自噬水平，發(fā)現(xiàn)源于異位內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞自噬體數(shù)量明顯少于正常內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞。上述研究結(jié)果表明相較于正常內(nèi)膜組織，異位內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平是下降的，低水平的細(xì)胞自噬可能有助于減少細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的追捕，從而內(nèi)膜細(xì)胞在“異位”得以生存。另一方面，Allavena等[22]發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥組織LC3-II蛋白及多種自噬相關(guān)基因mRNA(如Atg7、Atg14、Belcin-1)表達(dá)皆明顯高于正常內(nèi)膜，他們認(rèn)為自噬水平增加可為在“異位”的內(nèi)膜細(xì)胞提供物質(zhì)和能量，有助于內(nèi)膜細(xì)胞適應(yīng)子宮以外的環(huán)境，維持細(xì)胞存活，進(jìn)而發(fā)生種植、浸潤。

郎景和教授根據(jù)內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜與正常人在位子宮內(nèi)膜基因表達(dá)等方面存在的差異，提出“在位內(nèi)膜決定論”，認(rèn)為不同個體(患者與非患者)經(jīng)血逆流或經(jīng)血中的內(nèi)膜碎片能否在“異地”黏附、侵襲、生長，在位內(nèi)膜是關(guān)鍵，在位內(nèi)膜的差異是根本差異，是發(fā)生內(nèi)膜異位癥的決定因素，經(jīng)血逆流只是實(shí)現(xiàn)這一由潛能到發(fā)病的橋梁[2]。近年關(guān)于內(nèi)膜異位癥自噬的研究從側(cè)面體現(xiàn)了這一理論：已有多個研究結(jié)果皆提示內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜細(xì)胞自噬水平明顯低于正常內(nèi)膜細(xì)胞[17，19，21]，且在位內(nèi)膜組織的Beclin-1 蛋白表達(dá)量與患者的血清CA125值呈負(fù)相關(guān)，即CA125越高，在位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬水平越低[19]。

子宮內(nèi)膜異位癥為激素性依賴疾病，雌激素可促使異位內(nèi)膜組織細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡，而內(nèi)膜異位組織失去對孕激素正常反應(yīng)性，這一現(xiàn)象稱為“孕激素抵抗”，孕激素抵抗是部分內(nèi)膜異位癥患者孕激素治療效果欠佳的原因之一。正常內(nèi)膜組織受到孕激素作用后，內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞旁分泌細(xì)胞因子作用于上皮細(xì)胞，使其表達(dá)17β羥固醇脫氫酶，促進(jìn)E2轉(zhuǎn)化成雌酮(estrone，E1)。內(nèi)膜異位組織由于孕激素受體表達(dá)異常，在孕激素刺激下細(xì)胞因子分泌減少，17β羥固醇脫氫酶表達(dá)降低，雌二醇難以轉(zhuǎn)化為雌酮導(dǎo)致大量雌二醇局部累積，促進(jìn)內(nèi)膜異位癥疾病發(fā)展[23]。在腫瘤疾病中，CXCR4與其特異性配體CXCL12(stromal-derived factor 1，SDF-1)可通過旁分泌形式作用促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜細(xì)胞CXCR4基因及蛋白表達(dá)水平明顯高于在位內(nèi)膜及正常內(nèi)膜，而且雌激素可誘使內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌CXCL12(stromal-derived factor 1，SDF-1)分泌增加，CXCL12與其受體CXCR4結(jié)合后，激活NF-κB通路，mTOR活性增加，細(xì)胞自噬受到抑制，細(xì)胞凋亡率下降[21]。局部雌激素累積、孕激素抵抗及自噬機(jī)制異常可能是異位癥疾病浸潤發(fā)展、治療效果欠佳的原因。

近年來已有學(xué)者嘗試針對自噬過程干擾內(nèi)膜異位癥疾病發(fā)展。新型孕激素類藥物的開發(fā)為內(nèi)膜異位癥治療帶來了新希望，其中地諾孕素(dienogest)對內(nèi)膜異位癥治療效果尤為受到關(guān)注。地諾孕素同時(shí)具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物雙重效應(yīng)，有抗雌激素和低的抗雄激素活性，無雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素和抗鹽皮質(zhì)激素活性。在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，地諾孕素可同時(shí)下調(diào)PI3K通路和ERK1/2通路，抑制mTOR活性，促使異位內(nèi)膜組織細(xì)胞自噬增強(qiáng)后，細(xì)胞凋亡率亦明顯增加，而傳統(tǒng)孕激素藥物孕酮則無此效果[24]。最新的研究發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物羥氯喹除了有免疫調(diào)節(jié)作用，還可作為一種自噬調(diào)節(jié)劑對內(nèi)異癥產(chǎn)生治療作用。在內(nèi)異癥小鼠模型中，對比安慰劑組，羥氯喹可增加異位內(nèi)膜細(xì)胞的LC3-II蛋白表達(dá)量，減少腹腔內(nèi)異灶數(shù)量及擾亂異位內(nèi)膜細(xì)胞的排列形態(tài)[20]。

綜上，子宮內(nèi)膜異位癥是一種具有惡性腫瘤疾病特征的慢性良性疾病，其發(fā)病機(jī)制至今仍無明確定論。內(nèi)膜異位癥的治愈率低、復(fù)發(fā)率高仍是我們面臨的難題。自噬作為細(xì)胞的一種生理性維穩(wěn)機(jī)制，廣泛參與了機(jī)體多種生理及病理過程。隨著對自噬研究的深入，我們對內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展有了更新的認(rèn)識，但自噬在此過程中的確切作用仍需更多深入的研究來明確，也許干預(yù)自噬過程能成為內(nèi)膜異位癥治療的新靶點(diǎn)。

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[編輯：王慧萍]

Autophagy and the development of endometriosis

LIANG Yi-Hua，HANG Qing-Xue*

ReproductiveMedicalCenter，SunYat-senMemorialHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510120

Endometriosis is a common benign disease among women of reproductive age，while it possesses tumor-like behaviors such as implantation，invasion and metastasis.And its pathogenesis is unclear up to now.It is intractable to handle because of difficult to cure and high recurrence rate.Autophagy is a catabolic process that maintains the cellular homeostasis and participates in a variety of physiological as well as pathological process.Recently，many studies have revealed that autophagy in both eutopic and ectopic endometria of patients with endometriosis was different from normal endometria.Therefore autophagy may play a crucial role in the development of endometriosis，so that intervention of autophagy of endometriosis could be a novel target of endometriosis therapy.

Autophagy； Endometriosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.017

2016-01-11；

2016-02-04

梁怡婳，女，廣東廣州人，婦產(chǎn)科醫(yī)師，生殖內(nèi)分泌方向.(*