曹婉寧，董曉英

(首都醫(yī)科大學(xué)，1. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；2. 中醫(yī)藥學(xué)院，北京　100069)

mTOR通路參與卵泡生長發(fā)育相關(guān)機制的研究進展

曹婉寧1，董曉英2*

(首都醫(yī)科大學(xué)，1. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；2. 中醫(yī)藥學(xué)院，北京100069)

【摘要】哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路負(fù)責(zé)調(diào)控細胞生長發(fā)育，對卵泡的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。mTOR通路上下游的相關(guān)基因和蛋白具有不同的作用，各種因素激活相關(guān)通路后，對卵泡的發(fā)育生長起到反饋或級聯(lián)放大的作用，最終都可能引起卵泡的過度增殖或抑制，從而導(dǎo)致卵巢早衰。在中西醫(yī)治療卵巢早衰和調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育過程中，其治病機制與mTOR通路關(guān)系密切。本文探討mTOR通路參與卵泡生長發(fā)育的作用機制，并從調(diào)節(jié)信號通路的視角，對未來卵巢早衰的治療進行展望。

【關(guān)鍵詞】mTOR通路；卵泡發(fā)育；卵巢早衰

(J Reprod Med 2016，25(5)：469-472)

卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前閉經(jīng)的現(xiàn)象，其特點是原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴隨促性腺激素水平升高和雌激素水平降低[1]。近年來，女性POF發(fā)病率逐年增高，并且年齡呈現(xiàn)降低趨勢，嚴(yán)重影響女性的身心健康，因此對POF的相關(guān)研究成為生殖領(lǐng)域的重點。有研究表明，導(dǎo)致POF發(fā)生的因素包括遺傳因素、先天酶缺乏、自身免疫因素、醫(yī)源性化療及手術(shù)損傷、感染、環(huán)境因素以及心理因素等[2-4]，其直接因素是激素水平紊亂導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻或過度耗竭。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與卵泡生長發(fā)育的過程。有研究報道，原癌基因Ras作為分子開關(guān)，調(diào)控黃體生成素等相關(guān)激素的信號傳遞，激活后將信號傳遞給絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，后者自身級聯(lián)放大后，活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，通過mTOR調(diào)控其下游真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)、核糖體40S小亞基S6k蛋白激酶(p70s6k)等調(diào)控因子，完成卵泡的增殖發(fā)育過程[5]。抑制生殖細胞凋亡的抗凋亡因子(BCL-2)也受到mTOR的調(diào)控[6]。因此，POF中卵泡發(fā)育異常是否與mTOR通路調(diào)控紊亂相關(guān)，是近年來被廣泛關(guān)注的問題。本文對mTOR通路參與卵泡發(fā)育的作用機制進行綜述，以期從調(diào)節(jié)信號通路的新視角，對未來POF的治療進行展望。

一、mTOR通路的分子基礎(chǔ)

mTOR作為信號通路中的關(guān)鍵樞紐，在感受營養(yǎng)信號、調(diào)節(jié)卵泡生長發(fā)育及協(xié)調(diào)氨基酸代謝等方面起著關(guān)鍵性作用，并受其上下通路的調(diào)控[7]。在PI3K/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)/mTOR信號通路中，mTOR受到上游信號的調(diào)控，其中激活mTOR信號的通路主要包括人類第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因Pten所調(diào)控的蛋白PTEN、PI3K、Akt構(gòu)成的通路，Akt與抑癌基因TSC1-TSC2、小GTP酶(Rheb)構(gòu)成的通路；抑制mTOR信號的通路主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)與MAPK構(gòu)成的通路，大鼠肉瘤蛋白(Ras)、纖維肉瘤蛋白(Raf)、分裂原活化抑制劑(Mek)、ERK構(gòu)成的通路。同時，mTOR通過調(diào)控下游通路，將信號分子傳遞給下游，其中最為關(guān)鍵的通路為mTOR/4E-BP1、mTOR/p70S6k/S6K，分別負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)真核細胞的mRNA轉(zhuǎn)錄及翻譯。

(一)上游分子對mTOR的影響

1. 促進mTOR激活的通路：mTOR通路通過上游Akt的直接或間接調(diào)控促進卵泡增殖發(fā)育。Akt可通過調(diào)節(jié)mTOR對其下游具有調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育作用的分子S6K1以及4E-BP1進行調(diào)控；而Akt又受上游PI3K的調(diào)控，PI3K主要由催化亞基P110和調(diào)節(jié)亞基P85組成[8]。當(dāng)外界環(huán)境刺激PI3K時，可通過刺激下游分子磷酸肌醇依賴的激酶-1，2(PDK1/2)從而激活A(yù)kt[8]。結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物1，2(TSC1/2)作為抑癌基因，可控制上游靶蛋白Rheb從而抑制mTOR的活化[9]，如TSC2通過滅活Rheb抑制mTOR活性。Akt被磷酸化激活后，通過抑制TSC1/2的活性減弱其對Rheb的抑制，誘導(dǎo)后者與GTP結(jié)合，從而激活mTOR通路。故Akt可以通過TSC2/Rheb途徑誘導(dǎo)mTOR活化。此外，PI3K/Akt組合通路同樣作用于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)，刺激雌激素的分泌，促進卵泡發(fā)育[10]。

2. 抑制mTOR激活的通路：抑癌基因Pten可對mTOR通路的信號傳遞起抑制作用。Pten位于10q23.3，具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙磷酸酶活性[10]。作為上游基因，Pten可拮抗PI3K從而抑制mTOR的活化[11]。Reddy等[12]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Pten缺失時，mTOR下游核糖體蛋白S6(rpS6)活化水平升高，進而促進下游mRNA的轉(zhuǎn)錄翻譯。并有實驗表明，人為敲除小鼠Pten基因后，小鼠原始卵泡出現(xiàn)過度生長[13]。

上游通路的Ras/MAPK/ERK也對mTOR起抑制作用，并參與卵泡的生長發(fā)育過程。MAPK可直接作用于mTOR，對其通路產(chǎn)生抑制作用。MAPK在PI3K與生長因子受體結(jié)合蛋白2(GRB2)結(jié)合后，接受上游MAPK激酶(MAPKK)和MAPK激酶激酶(MAPKKK)的活化信號逐級磷酸化而被激活，在ERK的調(diào)節(jié)下調(diào)控mTOR并參與卵泡增殖分化的調(diào)節(jié)[13]。Siddappa等[14]研究報道，抑制ERKERK的活性，mTOR激酶活性降低，mTOR表達受到抑制可引起ERK反饋性升高，從而維持卵泡發(fā)育的正常水平。該通路受到Ras的調(diào)節(jié)，當(dāng)生長因子等刺激激活Ras后，Ras通過激活下游MEK，形成Ras/Raf/Mek/ERK信號通路[15]，傳遞至ERK1/2可激活MAPK，抑制mTOR的活性。

(二)下游分子對mTOR的影響

1. 激活轉(zhuǎn)錄通道：mTOR的下游分子P70S6K是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，可激活S6k，從而使核糖體40S小亞基易于結(jié)合翻譯復(fù)合物，促進卵泡發(fā)育。mTOR激活后，P70S6K的活性大幅上升?；罨腜70S6K可激活下游S6K，后者通過調(diào)控5’TOP mRNA翻譯蛋白的功能進而促進卵泡增殖[16]。此外，mTOR與其底物P70S6K的表達量相關(guān)，當(dāng)mTOR活性增高時，促進P70S6K信號傳導(dǎo)，出現(xiàn)細胞的異常增殖，甚至產(chǎn)生組織病變效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，P70S6K在正常宮頸及宮頸癌中均有表達，但在宮頸癌中陽性表達細胞數(shù)明顯多于正常宮頸[17]。

2. 抑制轉(zhuǎn)錄通道：4E-BP1是mTOR的第一個下游底物，作為翻譯抑制因子，可以抑制真核細胞翻譯起始因子4E(eIF4E)的啟動及后續(xù)翻譯的進行[18]。eIF4E作為原癌基因，其翻譯的多肽可啟動mRNA的翻譯[19]。當(dāng)mTOR被激活后，磷酸化下游的4E-BP1使其失活，4E-BP1失活后與elF4E解離，后者與eIF4G等結(jié)合后形成翻譯起始復(fù)合物，促進翻譯進行，從而促進蛋白質(zhì)的合成。當(dāng)eIF4E過度表達時，翻譯蛋白質(zhì)異常增殖，易致卵泡過度耗竭引發(fā)POF。mTOR/4E-BP1信號通路與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在已發(fā)現(xiàn)的腎癌、乳腺癌[20]和白血病[21]等多種疾病中存在mTOR信號過度激活的現(xiàn)象，eIF4E表達水平在一些腫瘤組織中也顯著升高，可能與4E-BP1的抑制作用被削弱引起疾病發(fā)生有關(guān)。

二、mTOR通路紊亂所致疾病的研究

當(dāng)外界環(huán)境發(fā)生變化時，mTOR可激活下游效應(yīng)蛋白S6激酶1參與調(diào)節(jié)細胞生長增殖以及蛋白質(zhì)合成過程。一旦mTOR通路過度活化，信號紊亂，就會引發(fā)一系列疾病。Liu等[22]研究認(rèn)為，與年輕小鼠相比，衰老小鼠的造血干細胞出現(xiàn)衰老，誘導(dǎo)凋亡增加。其造血干細胞中mTOR的活性顯著升高，提示mTOR可能參與調(diào)控造血干細胞衰老凋亡的過程[23]。此外，腎臟纖維化病例中可見mTOR信號通路在腎臟肌成纖維細胞中持續(xù)活化[24]；在肝癌組織中，mTOR等在肝細胞肝癌(HCC)組織中的表達水平顯著升高[25]；Eskander等[26]在子宮內(nèi)膜癌患者中常發(fā)現(xiàn)PI3K相關(guān)基因(如p110a)的陽性表達，并且多數(shù)伴有抑制蛋白PTEN功能損失。而在卵母細胞中，PTEN的特異性缺失可致始基卵泡池過早激活，卵泡過早耗竭導(dǎo)致POF[27]。

三、mTOR通路對POF卵泡發(fā)育的影響及其臨床應(yīng)用

1. mTOR對POF卵泡發(fā)育的影響：正常機體中，黃體生成素作用于卵泡膜細胞，增強卵泡對FSH的敏感性，促進排卵[28]。FSH水平升高可以激活ras基因，繼而激活MAPK3/1，抑制mTOR通路。當(dāng)突變或受到異常刺激后，細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)紊亂，MAPK/ERK信號增強，mTOR活化水平下降，致使卵泡發(fā)育周期阻滯，卵泡生長遲緩。Fan等[29]認(rèn)為，可能存在一種信號，長期刺激FSH作用于顆粒細胞，使RAS激活紊亂，從而影響卵泡細胞功能，導(dǎo)致卵泡發(fā)育周期阻滯。在相關(guān)機制研究中發(fā)現(xiàn)，POF發(fā)生后雌二醇(E2)水平的下降使PI3k/Akt/mTOR信號通路水平下調(diào)，導(dǎo)致卵巢變小，子宮萎縮。

2. 臨床應(yīng)用：在相關(guān)患者中發(fā)現(xiàn)，某些調(diào)節(jié)雌激素分泌的基因同時參與一些疾病的發(fā)生，如肺癌、膀胱癌、骨質(zhì)疏松癥、性器官發(fā)育不良等[30]，一些POF的患者同時伴有上述相關(guān)疾病，提示可以通過對相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)來治療。實驗表明，使用mTOR活化劑與AKT活化劑治療POF，有助于卵泡生長[31]。亦有研究證實，Bcl-2作為抑制凋亡蛋白，可通過分子技術(shù)導(dǎo)入體內(nèi)，促進卵泡生長發(fā)育，抑制凋亡[32]。此外，使用攜帶Bcl-2基因的載體治療大鼠化療性POF，也可提高卵泡發(fā)育水平[33]。Choi等[34]研究表明，給大鼠注射促性腺激素之后，顆粒細胞中磷酸化的Akt和S6K蛋白含量增加，反之亦然。因此，臨床上常用的激素療法改善卵巢功能，可能與調(diào)節(jié)mTOR等通路促進卵泡發(fā)育有關(guān)[35]。隨著中西醫(yī)結(jié)合的廣泛應(yīng)用，很多中藥治療被證實有助于信號通路的改善。如蔡競[36]研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血中藥復(fù)方新加歸腎丸可能通過上調(diào)p-Akt的表達，增強PI3K/AKT信號通路的活性，促使mTOR、p70S6K活化，促進細胞周期進程和顆粒細胞增殖，進而促使卵泡正常生長、發(fā)育和成熟。李楠[37]研究發(fā)現(xiàn)，育泡飲可通過提高顆粒細胞中P38MAPK的表達，促進雌激素的分泌。張毅敏等[38]研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療后POF大鼠成熟卵泡數(shù)增加，E2水平升高，其作用機制可能與上調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)基因和蛋白表達有關(guān)。

雷帕霉素可以通過抑制mTOR通路抑制原始卵泡的活化。Luo等[39]研究報道，雷帕霉素可以抑制成年動物體內(nèi)mTOR信號的傳遞，從而有效抑制原始卵泡的活化，延長其生殖壽命。因此，可考慮對POF患者施予雷帕霉素等免疫抑制劑進行治療，它作為一個臨床治療新思路，尚處于探索階段。

四、小結(jié)與展望

POF的病因至今尚不明確，但在其相關(guān)信號通路的機制研究中，mTOR通路及其上下游分子對POF發(fā)生的作用機制相對清晰。臨床上，西醫(yī)治療POF的方法通常是通過激素治療改善POF的癥狀并期望調(diào)整卵泡發(fā)育至正常狀態(tài)，但激素的長期應(yīng)用往往產(chǎn)生諸多副作用(如對乳腺及子宮內(nèi)膜的影響)；中醫(yī)則主要通過從“腎”論治，進行辨證分型，調(diào)動內(nèi)源性激素的正常分泌，最終改善卵巢功能，促進卵泡發(fā)育。已有研究證實，諸多中藥治療手段對mTOR及相關(guān)信號通路具有調(diào)節(jié)和改善作用[36-38]。隨著雷帕霉素在動物實驗中的研究進展，找到某種特異性基因或蛋白，并進行干預(yù)或靶點治療，可能為臨床上POF的防治提供新思路和新手段，其具體機制和應(yīng)用有待于進一步研究探討。

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[編輯：肖曉輝]

Research progress of mechanism of mTOR pathway involves follicular development

CAO Wan-ning1，DONG Xiao-ying2*

1.Institute of Basic Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069

2.Department of Traditional Chinese Medicine，Institute of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069

【Abstract】As is known，mTOR pathway plays a key role in control of cell growth and regulation of ovarian follicles development. The upstream/downstream of genes and proteins related mTOR pathway play different roles. mTOR and related channels play key roles in the function of feedback or cascade amplification in the follicular growth and development. Activating related channels due to various reasons will ultimately cause follicular excessive proliferation or inhibition，resulting in premature ovarian failure. Therefore，the treatment of premature ovarian failure and regulation follicular development with Western medicine or Chinese medicine would involve mTOR pathway. This paper summarizes the research of mTOR pathways involved follicular development to provide clues for future treatment of premature ovarian failure.

【Key Words】mTOR pathway；Follicular development；Premature ovarian failure

【收稿日期】2015-08-15；【修回日期】2015-12-05

【基金項目】北京中醫(yī)藥薪火傳承“3+3”工程項目(2012-SZ-C-41)；首都中醫(yī)藥科技專項(JJ2013-01)；首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥專項課題(No.15ZY05)；本科生科研創(chuàng)新項目(XSKY2015)；北京市自然科學(xué)基金面上項目(7162026)

【作者簡介】曹婉寧，女，北京人，本科，臨床醫(yī)學(xué)專業(yè).(* 通訊作者，Email：softsongs@126.com)